孫振曉孫宇新于相芬

（1山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東臨沂276005；2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級(jí)，濟(jì)南250012）

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙的研究進(jìn)展

孫振曉1孫宇新2于相芬1

（1山東省臨沂市精神衛(wèi)生中心精神科，山東臨沂276005；2山東大學(xué)醫(yī)學(xué)院2013級(jí)，濟(jì)南250012）

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（Tardive dyskinesia，TD）是一組由多巴胺（DA）受體阻滯劑引起的遲發(fā)的醫(yī)源性運(yùn)動(dòng)障礙，部分病例在運(yùn)動(dòng)障礙的基礎(chǔ)上伴發(fā)感覺(jué)癥狀，如感覺(jué)異常、疼痛等。本文對(duì)TD的概念由來(lái)、病因?qū)W、發(fā)生率、危險(xiǎn)因素、病理生理機(jī)制、臨床表現(xiàn)、診斷、鑒別診斷、治療及預(yù)防等作一綜述。

多巴胺受體阻滯劑；遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；不良反應(yīng)

遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙（Tardive dyskinesia，TD）是一組由多巴胺（DA）受體阻滯劑引起的遲發(fā)的醫(yī)源性運(yùn)動(dòng)障礙，部分病例在運(yùn)動(dòng)障礙的基礎(chǔ)上伴發(fā)感覺(jué)癥狀，如感覺(jué)異常、疼痛等。近年來(lái)，許多學(xué)者對(duì)TD從多方面進(jìn)行了探討，本文對(duì)其研究進(jìn)展作一綜述。

1概念由來(lái)

1957年 Schonecker M 首次報(bào)道了應(yīng)用氯丙嗪治療的患者出現(xiàn)口面部刻板的不自主運(yùn)動(dòng)，被稱(chēng)為“陣發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙”（paroxysmal dyskinesia）［1］。TD的概念首先由Faurbye A等［2］于1964年提出，其突出特征為開(kāi)始應(yīng)用致病藥物與發(fā)生異常不自主運(yùn)動(dòng)之間有一定的時(shí)間延遲，因此命名為“遲發(fā)的”。目前這一概念被廣泛用于定義任何形式的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙，如刻板動(dòng)作、靜坐不能、肌張力障礙、震顫、抽動(dòng)、舞蹈樣運(yùn)動(dòng)及肌陣攣，也有些學(xué)者將這一概念專(zhuān)門(mén)用于口面部刻板性運(yùn)動(dòng)，因而容易造成概念混亂。由于許多患者可伴發(fā)不同的臨床現(xiàn)象，表現(xiàn)為各種各樣的運(yùn)動(dòng)異常以及感覺(jué)癥狀的組合，Waln O等［3］認(rèn)為應(yīng)用“遲發(fā)性綜合征”這一概念更為恰當(dāng)，并建議應(yīng)用“典型 TD”這一概念指以口面部刻板運(yùn)動(dòng)作為唯一或主要表現(xiàn)的遲發(fā)性綜合征。

2病因?qū)W

TD可由長(zhǎng)期暴露于DA受體阻滯劑引起，如某些抗精神病藥物（包括典型及非典型抗精神病藥物）、三環(huán)類(lèi)抗抑郁劑（如阿莫沙平）、止吐藥及其他用于胃腸道疾病的藥物（如胃復(fù)安）。典型抗精神病藥物 DA D2受體阻滯作用較強(qiáng)，其導(dǎo)致TD的危險(xiǎn)性高于非典型抗精神病藥物（如氯氮平、喹硫平等），但目前認(rèn)為非典型抗精神病藥物也可引起TD。也有報(bào)道抗抑郁劑如選擇性5-羥色胺（5-HT）再攝取抑制劑（SSRIs）或選擇性5-HT去甲腎上腺素（NE）再攝取抑制劑（SNRIs）也可引起 TD，其機(jī)制未明，有學(xué)者認(rèn)為增加5-HT水平可抑制紋狀體神經(jīng)元，產(chǎn)生類(lèi)似于DA受體阻滯劑的抗DA效應(yīng)。鋰鹽及鈣通道阻滯劑（如桂利嗪、氟桂利嗪）也可引起TD［3］。

3發(fā)生率

抗精神病藥物導(dǎo)致TD的發(fā)生率因調(diào)查方法及人群不同結(jié)果各異?？咕癫∷幬锼耇D患病率估計(jì)為20%～ 50%，隨著年齡增長(zhǎng)，患病率增加［3］。Kane JM等［4］對(duì)56個(gè)研究共34 555例服用抗精神病藥物患者的綜合分析，發(fā)現(xiàn)TD平均患病率為20%。甲氧氯普胺所致TD的患病率為低于1%～10%?？咕癫∷幬锼耇D的患病率在年輕患者較低（每年3%～ 5%），在中年及老年患者較高，尤其是女性，累積暴露于抗精神病藥物1年后發(fā)生率高達(dá)30%。應(yīng)用非典型抗精神病藥物（利培酮、奧氮平、喹硫平、氨磺必利、齊拉西酮）TD發(fā)生率較低，50歲以下患者年發(fā)病率為0.8%，50歲以上患者為5.3%［3］。Jeste DV等［5］對(duì)應(yīng)用抗精神病藥物治療的患者每1～ 3個(gè)月隨訪一次，在 1，2，3年時(shí) TD的累積發(fā)病率分別為 26%，52%和60%。有文獻(xiàn)報(bào)道，典型及非典型抗精神病藥物所致TD的發(fā)生率分別為32.4%，13.1%［6］。

4危險(xiǎn)因素

TD的發(fā)生與多種危險(xiǎn)因素有關(guān)：年齡大、女性，尤其是絕經(jīng)后女性TD發(fā)生的危險(xiǎn)性高，可能與雌激素具有調(diào)節(jié)DA介導(dǎo)的行為，具有抗氧化效應(yīng)，從而減少TD的發(fā)生。非洲裔美國(guó)人種、診斷情感障礙、存在精神分裂癥陰性癥狀、人類(lèi)免疫缺陷病毒（HIV）陽(yáng)性、伴有酒精及藥物濫用、糖尿病、既往存在運(yùn)動(dòng)障礙、腦損傷、認(rèn)知功能受損、服用典型抗精神病藥物、抗精神病藥物劑量大，應(yīng)用時(shí)間長(zhǎng)，合用鋰鹽及抗帕金森藥物、用藥早期發(fā)生急性肌張力障礙等［3，6-7］。

5病理生理機(jī)制

TD的病理生理機(jī)制尚未完全闡明，可能涉及以下方面。

5.1 DA受體超敏

多數(shù)抗精神病藥物阻斷DA受體，引起D2受體功能上調(diào)，導(dǎo)致DA受體功能超敏［3］。由于D2受體是抑制性受體，表達(dá)于中型多棘神經(jīng)元，投射到間接途徑，其超敏可引起內(nèi)側(cè)蒼白球及丘腦底核的脫抑制，產(chǎn)生各種運(yùn)動(dòng)障礙［6］。對(duì)嚙齒動(dòng)物模型研究顯示暴露于DA受體阻滯劑后可產(chǎn)生廣泛的、可逆性 D2受體上調(diào)［8］。臨床觀察發(fā)現(xiàn)，增加DA受體阻滯劑的劑量可使TD癥狀暫時(shí)緩解，突然停用DA受體阻滯劑可引起或惡化TD。但DA受體超敏及受體功能上調(diào)理論不能解釋TD患者在停用致病藥物后常持續(xù)數(shù)年或數(shù)十年，因?yàn)閺睦碚撋现v，DA受體缺乏繼續(xù)阻滯將會(huì)由于下調(diào)出現(xiàn)數(shù)量減少［6］。

5.2 γ-氨基丁酸（GABA）能神經(jīng)元功能異常

紋狀體的GABA能快閃中間神經(jīng)元在通常情況下，負(fù)責(zé)維持直接與間接紋狀體蒼白球通路的平衡，暴露于抗精神病藥物后導(dǎo)致平衡破壞，引起運(yùn)動(dòng)障礙。動(dòng)物模型研究發(fā)現(xiàn)，蒼白球GABA水平升高與帕金森病動(dòng)物模型相關(guān)，蒼白球及黑質(zhì)GABA水平降低與運(yùn)動(dòng)過(guò)度性運(yùn)動(dòng)障礙相關(guān)［6］。臨床研究發(fā)現(xiàn)，TD患者腦脊液中GABA水平減少，且減少程度與無(wú)意義咀嚼動(dòng)作（VCMs）相關(guān)［8］。但也有不同的報(bào)道，且應(yīng)用GABA激動(dòng)劑治療的療效不肯定［8］。

5.3膽堿能功能缺陷

膽堿能功能缺陷與TD的發(fā)生有關(guān)。暴露于氟哌啶醇的大鼠模型VCMs增多。Grimm JW等［9］比較了暴露于氟哌啶醇（21 mg/kg）及芝麻油的大鼠紋狀體及伏隔核局部乙酰膽堿細(xì)胞數(shù)量，發(fā)現(xiàn)暴露于氟哌啶醇的大鼠VCMs增加1 400%，其紋狀體腹外側(cè)及伏隔核乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶陽(yáng)性細(xì)胞減少。暴露于氟哌啶醇后VCMs少的大鼠乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶減少26%，而在VCMs多的大鼠，乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶減少29%～ 39%。暴露于氟哌啶醇后VCMs少的大鼠乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶陽(yáng)性細(xì)胞密度減少26%，而在VCMs多的大鼠，乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶陽(yáng)性細(xì)胞密度減少37%。這兩個(gè)研究均發(fā)現(xiàn)紋狀體腹外側(cè)及伏隔核中的膽堿減少，而這兩個(gè)區(qū)域均與口面部運(yùn)動(dòng)有關(guān)［6］。

5.4神經(jīng)變性

抗精神病藥物可增加脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)及自由基生成，引起神經(jīng)元受損及不同神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)的變性。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及對(duì)TD患者的尸檢神經(jīng)病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，長(zhǎng)期應(yīng)用抗精神病藥物后導(dǎo)致腦結(jié)構(gòu)改變，出現(xiàn)神經(jīng)元脫失及基底節(jié)膠質(zhì)細(xì)胞增生。神經(jīng)變性假說(shuō)最終融入氧化應(yīng)激假說(shuō)，DA受體阻斷引起DA翻轉(zhuǎn)增加，通過(guò)單胺氧化酶及DA分子自動(dòng)氧化造成自由基生成增加，加上抗氧化系統(tǒng)受損引起氧化應(yīng)激增加。錳超氧化物歧化酶（MnSOD）是參與抗氧化防御機(jī)制的主要酶之一。臨床研究發(fā)現(xiàn)，TD患者血清MnSOD活性低于應(yīng)用抗精神病藥物的非TD患者或正常對(duì)照組。MnSOD的水平與TD的嚴(yán)重程度相關(guān)。MnSOD基因多態(tài)性也與TD發(fā)生有關(guān)［3］?？咕癫∷幬铮ǖ湫?＞非典型）通過(guò)抑制電子傳遞鏈復(fù)合體1生成自由基，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，暴露于氟哌啶醇的大鼠活性氧增加［8］。長(zhǎng)期暴露于抗精神病藥物導(dǎo)致VCMs多的高齡大鼠黑質(zhì)神經(jīng)元數(shù)量減少，TD大鼠模型應(yīng)用抗氧化劑如α-苯基-N-叔丁基硝酮治療有效［6］。

5.5突觸可塑性適應(yīng)不良

根據(jù)突觸可塑性適應(yīng)不良理論，D2受體超敏，氧化應(yīng)激增加，引起神經(jīng)元退行性改變，紋狀體中間神經(jīng)元谷氨酸能突觸可塑性產(chǎn)生繼發(fā)效應(yīng)，直接及間接引起基底神經(jīng)節(jié)通路的平衡失調(diào)，導(dǎo)致感覺(jué)運(yùn)動(dòng)皮層的輸出異常。皮層突觸可塑性適應(yīng)不良，加上基底神經(jīng)節(jié)的輸出異常，導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)程序的編碼異常，出現(xiàn)異常運(yùn)動(dòng)［3］。有證據(jù)提示N-甲基-D-天冬氨酸受體（NMDA-Rs）及細(xì)胞內(nèi)鈣參與神經(jīng)元可塑性，與TD發(fā)生有關(guān)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，暴露于氟哌啶醇的動(dòng)物，再暴露于NMDA-R拮抗劑美金剛后，VCMs減少［6］。

5.6自適應(yīng)神經(jīng)信號(hào)缺陷

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，一種在中樞DA通路表達(dá)的核受體家族轉(zhuǎn)錄因子Nur77基因缺失，和（或）維甲類(lèi)X受體（RXR）拮抗劑引起的神經(jīng)生化改變導(dǎo)致TD的易患性增加。Nur77及RXR在紋狀體的正常表達(dá)與運(yùn)動(dòng)功能有關(guān)。與野生型小鼠比較，在Nur77基因敲除小鼠暴露于氟哌啶醇引起的VCMs惡化。長(zhǎng)期暴露于氟哌啶醇未發(fā)生TD的猴子與發(fā)生TD的猴子比較，Nur77表達(dá)升高。可增加Nur77或其異質(zhì)二聚體RXR表達(dá)的制劑對(duì)TD有效。多不飽和脂肪酸二十二碳六烯酸，具有RXR激動(dòng)作用，可使暴露于氟哌啶醇的小鼠VCMs減少，而RXR拮抗劑可增加錐體外系癥狀［6］。

5.7遺傳易患性

臨床發(fā)現(xiàn)許多服用抗精神病藥物多年的患者不發(fā)生TD，而服用同種藥物劑量發(fā)生TD的患者其嚴(yán)重程度及臨床表現(xiàn)也各不相同，提示具有個(gè)體差異和遺傳易患性。一些候選基因可提示TD的易患傾向，如DA D3、D2、5-HT2A受體、MnSOD、兒茶酚胺氧位甲基轉(zhuǎn)移酶（COMT）及其他基因多態(tài)性與TD相關(guān)聯(lián)。另外，細(xì)胞色素P450（CYP2D6），可影響藥物代謝，也影響TD發(fā)生的危險(xiǎn)性［3］。

6臨床表現(xiàn)

TD癥狀常常發(fā)生于持續(xù)應(yīng)用抗精神病藥物后的1～ 2年，發(fā)生于3個(gè)月內(nèi)罕見(jiàn)。起病隱襲，通常在數(shù)日到數(shù)周癥狀發(fā)展完全，然后癥狀趨于穩(wěn)定，呈慢性狀態(tài)但微起伏的病程。其嚴(yán)重程度可從常被患者忽視的輕微不自主運(yùn)動(dòng)到致殘［3］。臨床表現(xiàn)以不自主的、有節(jié)律的刻板運(yùn)動(dòng)為主要特征。多數(shù)表現(xiàn)為“口-舌-頰三聯(lián)征”，即口、唇、舌面部不自主運(yùn)動(dòng)，如舌頭不自主在口中轉(zhuǎn)，不自主咀嚼動(dòng)作等?？杀憩F(xiàn)肢體不自主擺動(dòng)、無(wú)目的抽動(dòng)、舞蹈樣指劃動(dòng)作、手足徐動(dòng)、四肢軀干的扭轉(zhuǎn)性運(yùn)動(dòng)等。文獻(xiàn)報(bào)道，TD可表現(xiàn)為吞咽困難［10］、胃腸癥狀［11］、腹部有節(jié)奏的不自主搖擺運(yùn)動(dòng)［12］、耳朵運(yùn)動(dòng)［13］、呼吸性運(yùn)動(dòng)障礙［14］、言語(yǔ)異常［15］、口及生殖器疼痛［16］、幻肢出現(xiàn) TD［17］等。

7診斷

TD的診斷主要根據(jù)有應(yīng)用抗精神病藥物歷史，臨床表現(xiàn)、排除臨床現(xiàn)象學(xué)相似的其他疾?。?］。1982年Schooler NR等［18］提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)為：至少3個(gè)月間斷或不間斷服藥史；身體至少一個(gè)部位中度及以上的異常運(yùn)動(dòng)，或至少2個(gè)部位輕度及以上的異常運(yùn)動(dòng)；排除其他潛在病因；病程超過(guò)3個(gè)月。

8鑒別診斷

8.1神經(jīng)系統(tǒng)疾病

許多神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如 Huntington病、Wilson病等，可伴有運(yùn)動(dòng)障礙。但常有快速惡化的病程，相應(yīng)的癥狀及神經(jīng)系統(tǒng)陽(yáng)性體征，必要時(shí)可進(jìn)行神經(jīng)影像學(xué)檢查、血銅檢測(cè)等以明確診斷［3，7］。

8.2缺齒性運(yùn)動(dòng)障礙（edentulous orodyskinesia）

老年無(wú)牙患者可出現(xiàn)口面部運(yùn)動(dòng)障礙，但無(wú)神經(jīng)系統(tǒng)疾病，應(yīng)注意鑒別［3］。

8.3急性撤藥綜合征

急性撤藥綜合征由 Polizos P等［19］于1973年首次描述，為長(zhǎng)期應(yīng)用抗精神病藥物的兒童突然撤藥后出現(xiàn)的舞蹈樣運(yùn)動(dòng)，癥狀通常在停藥后的數(shù)日或數(shù)周出現(xiàn)。DSM-V認(rèn)為，急性撤藥綜合征的運(yùn)動(dòng)障礙在時(shí)間上是有限的，即持續(xù)時(shí)間少于4～ 8周，運(yùn)動(dòng)障礙持續(xù)存在超過(guò)此時(shí)間段則應(yīng)考慮為T(mén)D［20］。

9治療

TD的治療包括停用合用的抗膽堿能藥物，如有可能停用抗精神病藥物，但應(yīng)緩慢減量，因突然停藥可能會(huì)促發(fā)TD或急性撤藥綜合征。有大量證據(jù)表明，停用致病藥物越早，TD逐漸緩解的可能性越大。如果患者確需繼續(xù)應(yīng)用抗精神病藥物治療，可選用非典型抗精神病藥物如喹硫平、氯氮平。重新應(yīng)用或增加抗精神病藥物的劑量可減輕TD，但應(yīng)盡量避免使用，只有當(dāng)極嚴(yán)重病例需要馬上控制不自主運(yùn)動(dòng)時(shí)，才作為緊急解決方案。大劑量氯氮平及喹硫平可減輕TD癥狀，但這些藥物不能用于TD的長(zhǎng)期治療［3］。

Revuelta GJ等［21］提出了TD的治療規(guī)范。見(jiàn)圖1。

圖1　TD的治療規(guī)范

9.1四苯噻嗪

四苯噻嗪是一種多巴胺耗竭劑，抑制神經(jīng)末梢突觸前膜的囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（VMAT），使單胺暴露于單胺氧化酶，導(dǎo)致突觸間隙單胺耗竭。目前認(rèn)為是治療中重度TD的選擇，是頑固性TD最有效的一線藥物［3，8］。Kenney C等［22］研究顯示可使95%的TD患者異常不自主運(yùn)動(dòng)的強(qiáng)度和幅度顯著或中度改善。該藥耐受性良好，但控制TD癥狀常常需要大劑量，可引起抑郁、嗜睡、靜坐不能及帕金森病癥狀。嚴(yán)重的不良反應(yīng)如體溫過(guò)高、惡性綜合征、急性肌張力障礙及自殺罕見(jiàn)。Guay DR等［23］綜合評(píng)價(jià)了從 1950-2010年2月，10個(gè)四苯噻嗪治療TD的回顧性研究，共1 142例患者，71%的患者TD癥狀獲得顯著、極顯著改善或完全緩解。16個(gè)開(kāi)放性研究，包括88例TD患者，77例有效。

9.2金剛烷胺

金剛烷胺治療TD的機(jī)制可能與其N(xiāo)MDA受體阻斷作用有關(guān)［8］。兩個(gè)小樣本、盲法研究證實(shí)金剛烷胺可減輕TD患者異常不自主運(yùn)動(dòng)量表（AIMS）評(píng)分，改善TD的臨床癥狀［8］。Pappa S等［24］對(duì)22例門(mén)診伴有TD的精神分裂癥患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲、安慰劑交叉對(duì)照研究，應(yīng)用金剛烷胺（400 mg/d）或安慰劑治療2周，而后給予 4周清洗期，再進(jìn)行2周交叉實(shí)驗(yàn)，在每一治療期結(jié)束時(shí)，金剛烷胺組AIMS評(píng)分顯著降低，總的變化率為22%，10例患者改善 ＞20%，而安慰劑組無(wú)作用或作用甚微。

9.3左乙拉西坦與吡拉西坦

左乙拉西坦是一種抗癲癇藥，可改善TD癥狀。其治療TD機(jī)制可能與N型鈣通道阻滯作用或與突觸泡蛋白2A受體結(jié)合，從而穩(wěn)定突觸囊泡內(nèi)容物神經(jīng)遞質(zhì)如DA的作用有關(guān)。Woods SW等［25］在對(duì) 50例 TD患者隨機(jī)雙盲安慰劑對(duì)照研究中，應(yīng)用安慰劑或左乙拉西坦（劑量達(dá)3 000 mg/d），治療3月以上，結(jié)果發(fā)現(xiàn)左乙拉西坦組AIMS評(píng)分減少43.5%，而安慰劑組為18.7%。而且，在雙盲期過(guò)后，安慰劑組加用左乙拉西坦治療，其AIMS評(píng)分減少39%。其常見(jiàn)不良反應(yīng)為嗜睡、易激惹及攻擊行為，應(yīng)嚴(yán)密觀察，尤其是對(duì)于精神病患者，自殺危險(xiǎn)性增加是一個(gè)罕見(jiàn)但危險(xiǎn)的發(fā)現(xiàn)［6］。

吡拉西坦化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)似于左乙拉西坦，主要用于肌陣攣的治療，在30年前發(fā)現(xiàn)其可改善TD癥狀。Libov I等［26］進(jìn)行的隨機(jī)雙盲、安慰劑交叉對(duì)照研究證實(shí)其療效。40例伴T(mén)D的精神分裂癥或分裂情感性障礙患者在維持抗精神病藥物治療的同時(shí)，隨機(jī)分至安慰劑或吡拉西坦組（4 800 mg/d）治療4周，在進(jìn)入4周交叉期前有1周清洗期，應(yīng)用錐體外系癥狀評(píng)定量表（ESRS）進(jìn)行評(píng)定，吡拉西坦組TD分量表平均減分3分，而安慰劑組TD分量表評(píng)分增加0.2分（P=0.003）。

9.4氯硝西泮

氯硝西泮是一種GABA間接興奮劑，20世紀(jì)70年代開(kāi)始探索用于治療 TD［8］。Thaker GK等［27］在一個(gè)隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照研究中，對(duì)19例中重度TD患者應(yīng)用氯硝西泮治療12周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)氯硝西泮治療使運(yùn)動(dòng)障礙分值減少37.1%，減分有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜ 0.000 3）。劑量在2～ 3.5 mg/d時(shí)顯示抗運(yùn)動(dòng)障礙效應(yīng)。對(duì)5例患者進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪，5～8月后療效消失。在停用氯硝西泮1～2周后，重新應(yīng)用，再次顯示氯硝西泮對(duì)TD有效。

9.5普萘洛爾

在多年前發(fā)現(xiàn)普萘洛爾可治療TD，對(duì)涉及31例患者的開(kāi)放治療或單盲交叉研究文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，發(fā)現(xiàn)低劑量普萘洛爾治療TD常有快速戲劇性療效［8］。SchrodtGR等［28］進(jìn)行的雙盲安慰劑交叉對(duì)照研究，應(yīng)用開(kāi)放試驗(yàn)劑量的10倍（800 mg/d），應(yīng)用AIMS每周評(píng)定一次，評(píng)定 20周，發(fā)現(xiàn)在盲法期間其療效不穩(wěn)定，但在開(kāi)放隨訪期間有明顯的長(zhǎng)期改善。

9.6維生素B6

維生素B6是一種抗氧化劑，早期病例報(bào)道及小樣本盲法試驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)治療TD有效［8］。Lerner V等［29］對(duì) 50例患者進(jìn)行26周隨機(jī)、雙盲、安慰劑交叉對(duì)照研究，將50例患者隨機(jī)分為維生素B6組（1 200 mg/d）及安慰劑組，治療12周后，給予 2周清洗期，然后進(jìn)行12周交叉試驗(yàn)，維生素B6組ESRS臨床大體印象評(píng)分降低2.4分，而安慰劑組為0.2分（P＜0.000 1）。帕金森分量表減分分別為18.5分及1.4分（P＜0.000 1），運(yùn)動(dòng)障礙分量表減分分別為5.2分及 -0.8分（P＜0.000 1）。

9.7銀杏葉提取物（EGb-761）

銀杏葉提取物是一種抗氧化劑，可直接清除自由基或通過(guò)酶的調(diào)節(jié)作用間接抑制自由基，用于TD的治療［6］。Zhang WF等［30］對(duì)157例患者進(jìn)行隨機(jī)雙盲、安慰劑平行對(duì)照研究，EGb-761劑量240 mg/d。所有患者進(jìn)行1周單盲安慰劑試驗(yàn)，安慰劑效應(yīng) ＞25%者被排除在外。剩余患者進(jìn)行12周安慰劑或EGb-761治療，應(yīng)用AIMS評(píng)定療效，減分＞30%定義為有效。152例患者完成研究。接受EGb-761治療者AIMS分明顯減少：（2.13± 1.75）vs.（－0.10± 1.69）（P＜0.000 1），治療組51%有效，安慰劑組僅5%有效（P＜0.001）。沒(méi)有明顯的不良反應(yīng)，所有患者均無(wú)精神癥狀及認(rèn)知功能惡化。

9.8唑尼沙胺

唑尼沙胺是一種硫胺類(lèi)抗癲癇藥，可減少8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷的生成，8-羥基脫氧鳥(niǎo)苷是DNA氧化受損的標(biāo)志物，也可通過(guò)GABA的變構(gòu)作用增加GABA釋放［6］。Iwata Y等［31］驗(yàn)證了唑尼沙胺對(duì)TD的治療作用。對(duì)11例患者進(jìn)行4周開(kāi)放性研究，AIMS評(píng)分從24.1降至19.5，36.4%的患者AIMS評(píng)分減少20%以上。

9.9褪黑激素

褪黑激素對(duì)DA神經(jīng)元具有抗氧化作用，可阻止哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)及紋狀體DA釋放，從而改善TD［6］。Shamir E等［32］進(jìn)行的雙盲安慰劑交叉對(duì)照研究，對(duì)22例患者給予10 mg/d，治療6周，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，褪黑激素組AIMS減分2.45分，而安慰劑組為0.77分，7例患者在褪黑激素治療期間臨床癥狀顯著改善，9例患者改善超過(guò)30%。

9.10必需脂肪酸（omega-3）

必需脂肪酸在神經(jīng)遞質(zhì)受體及營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)因子改善神經(jīng)傳遞中起重要作用，具有神經(jīng)保護(hù)及抗抑郁特性。與不伴T(mén)D的精神病患者對(duì)照組比較，患有TD的個(gè)體必需脂肪酸水平低，而且omega-3脂肪酸可促進(jìn)神經(jīng)元生長(zhǎng)，對(duì)TD有治療作用［6］。在動(dòng)物模型研究中，對(duì)Nur77基因缺陷大鼠暴露于氟哌啶醇引起VCMs，同時(shí)暴露于二十二碳六烯酸，100 mg/（kg·d），8天，具有Nur77（+/+）野生型大鼠氟哌啶醇引起的VCMs減輕（P＜0.05）。二十二碳六烯酸對(duì)Nur77缺陷的大鼠VCMs無(wú)減輕。必需脂肪酸有明顯的治療TD的潛能［33］。

9.11支鏈氨基酸

在苯丙酮尿癥患者中發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)障礙，提示氨基酸可能與TD發(fā)病機(jī)制有關(guān)。蛋白質(zhì)進(jìn)餐試驗(yàn)證實(shí)高濃度支鏈氨基酸（亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸）導(dǎo)致芳香族氨基酸比率增加，抑制神經(jīng)遞質(zhì)包括DA、5-HT及NE的合成［6］。Richardson MA等［34］對(duì)36例男性TD患者，給予安慰劑或高劑量支鏈氨基酸（222 mg/kg），每日3次，治療3周，每周應(yīng)用Simpson簡(jiǎn)短運(yùn)動(dòng)障礙量表（SADS）評(píng)定一次。接受支鏈氨基酸治療者SADS評(píng)分減少36.5%，而安慰劑組為3.4%，治療組有某些改善。而且TD癥狀的減輕與芳香族氨基酸的減少明顯相關(guān)（r= 0.39）。Richardson MA等［35］應(yīng)用支鏈氨基酸治療6例兒童青少年TD患者，治療2周后，發(fā)現(xiàn)3例患者TD癥狀減輕50%以上，2例減輕40%。而且發(fā)現(xiàn)繼續(xù)應(yīng)用支鏈氨基酸治療，TD癥狀繼續(xù)改善。

9.12氟伏沙明

氟伏沙明是一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白 sigma1受體激動(dòng)劑，可調(diào)節(jié)邊緣系統(tǒng)DA神經(jīng)傳遞［36］。Albayrak Y等［37］報(bào)道應(yīng)用氟伏沙明100 mg/d治療TD 3例取得較好療效。

9.13肉毒毒素

應(yīng)用肉毒毒素治療TD的研究較少，病例報(bào)道對(duì)具有不自主伸舌動(dòng)作的患者在頦舌肌部位注射肉毒毒素有效［6］。一個(gè)單盲研究對(duì)8例口面部運(yùn)動(dòng)障礙患者應(yīng)用肉毒毒素治療33周，劑量逐漸增大，發(fā)現(xiàn)當(dāng)患者抗精神病藥物治療允許隨精神病性癥狀變化而變化時(shí)，應(yīng)用AIMS評(píng)定的口面部運(yùn)動(dòng)癥狀無(wú)顯著減輕，而當(dāng)抗精神病藥物劑量保持恒定時(shí)，AIMS評(píng)分顯著減少［38］。

9.14腦深部電刺激（DBS）

多個(gè)病例報(bào)道顯示蒼白球內(nèi)側(cè)DBS治療TD，尤其是遲發(fā)性肌張力障礙有效，極少病例報(bào)道丘腦及丘腦底部刺激有效。許多患者TD癥狀改善50%。療效可立即出現(xiàn)或延遲至6個(gè)月出現(xiàn)，持續(xù)數(shù)月或數(shù)年［8］。10例難治性TD在3個(gè)月內(nèi)側(cè)蒼白球（GPI）DBS后，AIMS及ESRS評(píng)分分別減少56%及61%，在6個(gè)月隨訪期間療效維持［39］。在一個(gè)DBS的綜合評(píng)價(jià)中，17個(gè)研究共44例抗精神病藥物所致TD患者 AIMS評(píng)分平均改善71.5%［40］。

9.15重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）

張華［41］對(duì)36例慢性精神分裂癥TD患者應(yīng)用rTMS治療 12周，應(yīng)用 AIMS評(píng)定療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，治療后AIMS評(píng)分顯著下降（P＜0.01），顯效率為56.5%。

9.16電休克治療（ECT）

文獻(xiàn)報(bào)道，ECT治療TD有效［42-43］。Yasui-Furukori N等［44］報(bào)道應(yīng)用ECT治療 18例 TD或遲發(fā)性肌張力障礙，采用雙側(cè)電極，前5周每周3次，6～ 15周每周2次，平均（10.5± 2.4）周，采用AIMS評(píng)定療效，以減分50%作為有效。治療后AIMS評(píng)分從（19.1± 4.7）降至（9.6± 4.2），其中7例患者有效，有效率39%。ECT治療TD的機(jī)制未明，可能涉及以下方面：ECT阻止突觸后DA受體超敏；增強(qiáng)DA傳遞，這種增強(qiáng)可發(fā)生于受體及受體后水平；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示ECT可使GABA能系統(tǒng)功能上調(diào)；ECT破壞血腦屏障，增加抗精神病藥物進(jìn)入大腦，從而緩解運(yùn)動(dòng)癥狀［44］。

10預(yù)防

TD是一種醫(yī)源性疾病，是難以完全避免的，最好的方法是預(yù)防。當(dāng)患者確實(shí)需要抗精神病藥物治療時(shí)，應(yīng)告知患者及家屬TD發(fā)生的危險(xiǎn)性，使用最安全的藥物及最低有效劑量，用藥期間應(yīng)嚴(yán)密觀察，出現(xiàn)TD的早期征象時(shí)應(yīng)減少抗精神病藥物劑量或換用TD危險(xiǎn)性低的藥物［7］。

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Progress in Study on Tardive Dyskinesia

Sun Zhenxiao1，Sun Yuxin2，Yu Xiangfen1
（1 Psychiatry Department of Linyi Municipal Mental Health Center of Shandong Province，Shandong Linyi 276005，China；2 2013 Grade of Medical College of Shandong University，Shandong Jinan 250012，China）

Tardive dyskinesia（TD）is a group of delayed-onset iatrogenic movement disorders of various phenomenology caused by dopamine receptor-blocking agents.In some cases，the movement disorder may be accompanied by sensory phenomenon such as paresthesias and pain.This paper reviews the origin of concept，etiology，incidence，risk factors，pathological and physiological mechanisms，clinical manifestations，diagnosis，differential diagnosis，prevention and treatment of TD.

Dopamine Receptor-blocking Agents；Tardive Dyskinesia；Adverse Reaction

10.3969/j.issn.1672-5433.2016.03.009

孫振曉，男，主任醫(yī)師。研究方向：臨床精神醫(yī)學(xué)。通訊作者E-mail：szx.ywk@163.com

2015-11-20）