周樂(lè)卿，王　強(qiáng)，張勵(lì)鳴，寧本翔，張一凡，孫西釗

(1 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院泌尿外科，江蘇南京　210008； 2 南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，江蘇南京　210029)

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·臨床研究·

原發(fā)性高草酸尿Ⅲ型1例報(bào)告并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

周樂(lè)卿1，王強(qiáng)2，張勵(lì)鳴1，寧本翔1，張一凡1，孫西釗1

(1 南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬鼓樓醫(yī)院泌尿外科，江蘇南京210008； 2 南京中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床學(xué)院，江蘇南京210029)

摘要：目的總結(jié)1例兒童原發(fā)性高草酸尿Ⅲ型(PH Ⅲ)病例，提高對(duì)該病的認(rèn)識(shí)。方法采集該患兒病史，總結(jié)其臨床特點(diǎn)，了解其結(jié)石成分，對(duì)其進(jìn)行代謝評(píng)估并進(jìn)行基因分析；對(duì)患兒父母HOGA1基因直接測(cè)序并分析突變位點(diǎn)；對(duì)患兒進(jìn)行密切隨訪；對(duì)該疾病進(jìn)行文獻(xiàn)綜述。結(jié)果患兒HOGA1基因IVS2+1G>T、c.345G>T、c.345G>A雜合突變；其母攜帶IVS2+1G>T、c.345G>T雜合突變，其父攜帶c.345G>A雜合突變；患兒為HOGA1基因復(fù)合雜合突變，其3個(gè)突變位點(diǎn)尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)。囑患兒大量均勻飲水，低草酸飲食，正常鈣飲食，限制動(dòng)物蛋白的攝入。予枸櫞酸氫鉀鈉升高尿枸櫞酸，予以氫氯噻嗪降低尿鈣。隨訪半年，患兒尿草酸水平較前基本持平，尿鈣水平下降至正常范圍，尿枸櫞酸水平較前上升，腎功能在正常范圍內(nèi)。泌尿系B超提示結(jié)石無(wú)明顯增大。結(jié)論P(yáng)H III發(fā)病年齡早，結(jié)石成分常為以二水草酸鈣為主的混合性含鈣結(jié)石，一般不伴腎功能損害；基因分析為確診該病無(wú)創(chuàng)而有效的手段，患者父母基因分析對(duì)確診該病有幫助。早期診斷與干預(yù)對(duì)防止疾病的進(jìn)一步發(fā)展有重要作用。

關(guān)鍵詞:原發(fā)性高草酸尿；HOGA1基因；泌尿系結(jié)石；基因分析；結(jié)石成分

原發(fā)性高草酸尿(primaryhyperoxaluria,PH)是一種因乙醛酸代謝異常導(dǎo)致尿草酸排泄增加的罕見(jiàn)常染色體隱性遺傳病。國(guó)外流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，其患病率不到百萬(wàn)分之三[1]。PH共分為3型，Ⅰ型是由于AGT基因缺陷導(dǎo)致丙氨酸乙醛酸轉(zhuǎn)氨酶缺乏引起。Ⅱ型則主要是由于GRHPR基因缺陷引起乙醛酸還原酶活性降低所致。以往將非PHⅠ、PHⅡ的原發(fā)性高草酸尿者定義為PHⅢ，2010年BELOSTOTSKY等[2]首次提出HOGA1基因突變會(huì)導(dǎo)致高草酸尿，PHⅢ的定義亦隨之改變。PHⅢ的患病率約占PH的10%，僅次于PHⅠ。截止目前，國(guó)外僅百余例患者確診為PHⅢ，國(guó)內(nèi)尚未見(jiàn)PHⅢ報(bào)導(dǎo)，本文系國(guó)內(nèi)首例確診為PHⅢ的病例，現(xiàn)報(bào)道如下。

1病例報(bào)告

1.1病史患兒男，2歲8個(gè)月，10個(gè)月時(shí)確診為“雙腎結(jié)石”，爾后多次發(fā)生泌尿系感染。1歲時(shí)患兒CT檢查提示右腎結(jié)石8～9cm，左腎結(jié)石7～8cm(圖1)，于外院先后行“右側(cè)、左側(cè)經(jīng)皮腎鏡(percutaneousnephrolithotomy，PNCL)術(shù)”，術(shù)后有結(jié)石殘余(最大2mm)。術(shù)后結(jié)石成分分析：二水草酸鈣、一水草酸鈣。術(shù)后B超監(jiān)測(cè)發(fā)現(xiàn)雙腎結(jié)石有增多、增大趨勢(shì)?；純航?個(gè)月尿鏡檢出現(xiàn)結(jié)晶陽(yáng)性，故于2015年4月7日因“雙腎多發(fā)結(jié)石”入住我院。家族史：患兒父母非近親結(jié)婚，其母系及父系3代內(nèi)無(wú)相同病史，父親有“膽結(jié)石”病史。

圖1患兒術(shù)前CT所見(jiàn)(雙腎結(jié)石，右腎積水)

1.2查體及輔助檢查發(fā)育正常，營(yíng)養(yǎng)中等，智力正常，身高94cm，體重16kg。腹部無(wú)壓痛及反跳痛，雙腎區(qū)叩痛，兩側(cè)腎區(qū)皆可見(jiàn)長(zhǎng)約1cm手術(shù)疤痕，未發(fā)現(xiàn)其他陽(yáng)性體征。輔助檢查：B超示：右側(cè)腎集合系統(tǒng)管壁見(jiàn)1～2枚增強(qiáng)小光點(diǎn)，最大直徑約1～2mm；左側(cè)見(jiàn)2～3枚增強(qiáng)小光點(diǎn)，最大直徑2mm；膀胱充盈差，膀胱壁稍毛糙。血尿酸285μmol/L，血肌酐22μmol/L(正常兒童血肌酐30～100μmol/L，此患兒血肌酐低，考慮為患兒入院前已行水化療法，大量飲水導(dǎo)致血肌酐稀釋所致)，血尿素氮4.76mmol/L，皆在正常范圍內(nèi)。查隨機(jī)尿pH6.5，尿鈣0.9mmol/L，尿肌酐885.9μmol/L(尿鈣/尿肌酐=0.36)。患兒行5次24h尿檢測(cè)，結(jié)果見(jiàn)表1。以上檢查結(jié)果提示患兒存在：①高草酸尿：尿草酸平均為64.42mg/24h[即1.98mmol/(1.73m2·24h)，正常<0.5mmol/(1.73m2·24h)]。②持續(xù)性高鈣尿：尿鈣平均為3.2mmol/24h[即8mg/(kg·24h)，正常<4mg/(kg·24h)]。③尿酸正常：尿尿酸平均為2645.6μmol/24h(即444.5mg/24h，正常<750mg/24h)。④尿枸櫞酸正常：尿枸櫞酸平均為185.76mg/24h(正常>150mg/24h)。⑤患兒無(wú)L-甘油酸尿。進(jìn)一步詢問(wèn)病史，可排除腸源性、食源性高草酸尿可能。結(jié)合患兒病史、臨床表現(xiàn)、上述生化檢查結(jié)果及結(jié)石成分分析結(jié)果，提示PHⅢ可能性大(多以二水草酸鈣為主要成分),進(jìn)一步行基因分析。

表1患兒5次24h尿液評(píng)估結(jié)果

24h尿尿量(L)尿肌酐(μmol/24h)尿尿酸(μmol/24h)鉀(mmol/24h)鈉(mmol/24h)鈣(mmol/24h)磷(mmol/24h)枸櫞酸(mg/24h)草酸(mg/24h)第1次3.502678.61939.725.9157.83.515.6202.3662.25第2次3.391769.62356.410.9173.62.99.272.2564.73第3次5.542116.82822.629.8309.03.513.2102.9476.67第4次4.222146.22941.025.3176.13.212.3239.2254.36第5次4.422437.83168.315.0210.82.813.2312.0264.11平均值4.212229.82645.621.4205.53.212.7185.7664.42

注：其中尿草酸、尿枸櫞酸采用離子色譜法檢測(cè)(Metrohn-883型離子色譜儀，淋洗條件7.0mmol/LNa2CO3和10.0mmol/LNaOH，流速為0.7mL/min)。

1.3基因分析未發(fā)現(xiàn)有效的AGXT、GRHPR基因突變，可排除PHⅠ、PHⅡ?；純篐OGA1基因分析見(jiàn)表2、圖2?？梢钥闯?，患兒存在HOGA1基因IVS2+1G>T(剪切位點(diǎn))、c.345G>T(p.115A>A)、c.345G>A(p.115A>A)雜合突變。以上3個(gè)位點(diǎn)的基因突變?cè)赑HⅢ中尚未見(jiàn)報(bào)導(dǎo)?；純焊改敢嘈蠬OGA1基因非編碼區(qū)IVS2+1和編碼區(qū)345位點(diǎn)測(cè)序，結(jié)果見(jiàn)表3、表4。可以看出，患兒母親為HOGA1基因中IVS2+1G>T(剪切位點(diǎn))、c.345G>T(p.115A>A)突變攜帶者。患兒父親為HOGA1基因中c.345G>A(p.115A>A)突變攜帶者。因此，患兒為HOGA1基因復(fù)合雜合突變導(dǎo)致PHⅢ發(fā)生，符合常染色體隱性遺傳病特征。

表2患兒HOGA1基因分析結(jié)果

基因染色體位置核酸改變氨基酸改變雜合/純合與疾病相關(guān)性相關(guān)性說(shuō)明基因功能或關(guān)聯(lián)疾病表型HOGA1chr10:99361748IVS2+1G>T剪切位點(diǎn)雜合較高突變?cè)诮?jīng)典剪切位點(diǎn)上原發(fā)性高草酸尿3型chr10:99361747c.345G>Tp.115A>A雜合可能相關(guān)mRNA剪切可能會(huì)受影響chr10:99361747c.345G>Ap.115A>A雜合可能相關(guān)mRNA剪切可能會(huì)受影響

注：來(lái)源于北京德易東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心

NCBI參照序列

W代表A或T。

相關(guān)文獻(xiàn)或數(shù)據(jù)庫(kù)：未見(jiàn)報(bào)道。

圖2患兒HOGA1基因分析結(jié)果(北京德易東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心)

表3患兒父母HOGA1基因非編碼區(qū)IVS2+1位點(diǎn)測(cè)序

姓名基因突變類型核酸突變氨基酸突變突變影響患者之父HOGA1-IVS2+1正常--患者之母HOGA1雜合IVS2+1G>T剪切位點(diǎn)突變?cè)诮?jīng)典剪切位點(diǎn)上

注：來(lái)源于北京德易東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心

表4患兒父母HOGA1基因編碼區(qū)345位點(diǎn)測(cè)序

姓名基因突變類型核酸突變氨基酸突變突變影響患者之父HOGA1雜合c.345G>Ap.A115AmRNA剪切可能會(huì)受影響患者之母HOGA1雜合c.345G>Tp.A115AmRNA剪切可能會(huì)受影響

注：來(lái)源于北京德易東方轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心。

1.4診斷與治療診斷：原發(fā)性高草酸尿Ⅲ型(PHⅢ)。治療：囑患兒大量均勻飲水(>3L/d)(可選用患兒喜歡的果汁、湯汁等，建議定時(shí)飲用，以增強(qiáng)其依從性)，低草酸飲食，正常鈣飲食，限制動(dòng)物蛋白(尤其是動(dòng)物皮)的攝入。予以枸櫞酸氫鉀鈉(2.5g，tid)升高尿枸櫞酸水平，予以氫氯噻嗪(12.5mg，bid)降低尿鈣。

1.5隨訪隨訪計(jì)劃：①每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次血常規(guī)、尿常規(guī)、血電解質(zhì)，防止發(fā)生泌尿系感染及長(zhǎng)期服用利尿劑所引起的電解質(zhì)紊亂。②每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次尿草酸、尿鈣、尿枸櫞酸，觀察尿草酸是否下降，并根據(jù)尿鈣、尿枸櫞酸水平調(diào)整氫氯噻嗪、枸櫞酸氫鉀鈉用量。③每3個(gè)月監(jiān)測(cè)一次腎功能及泌尿系B超，以觀察腎內(nèi)殘余結(jié)石生長(zhǎng)情況及有無(wú)新發(fā)結(jié)石、腎鈣質(zhì)沉積癥等。④根據(jù)患兒情況及隨訪結(jié)果，調(diào)整隨訪間隔。

隨訪結(jié)果：共隨訪了半年(2次)，患兒血常規(guī)、尿常規(guī)、血電解質(zhì)、腎功能基本在正常范圍內(nèi)。患兒尿草酸水平較前基本持平，尿鈣水平下降至正常范圍，尿枸櫞酸水平較前上升。泌尿系B超提示右側(cè)腎集合系統(tǒng)管壁仍見(jiàn)1～2枚增強(qiáng)小光點(diǎn)，左側(cè)2～3枚增強(qiáng)小光點(diǎn)，大小較前無(wú)明顯增長(zhǎng)，雙側(cè)輸尿管未見(jiàn)擴(kuò)張及結(jié)石。

2討論

2010年，BELOSTOTSKY等[2]首次提出DHDPSL基因(后命名為HOGA1基因)突變是PHⅢ發(fā)生的起點(diǎn)。HOGA1基因位于10號(hào)染色體長(zhǎng)臂24區(qū)(10q24)，編碼肝臟及腎臟線粒體內(nèi)4-羥基-2酮戊二酸醛縮酶(HOGA1酶)[3]。研究發(fā)現(xiàn)，HOGA1基因片段中導(dǎo)致PHⅢ發(fā)生的最常見(jiàn)的突變位點(diǎn)為c.700+5G>T、c.944-966del.AGG[2]。

目前認(rèn)為HOGA1基因突變導(dǎo)致線粒體內(nèi)HOGA1酶活性失常，是PHⅢ出現(xiàn)高草酸尿的核心機(jī)制[4-6]。BELOSTOTSKY等[6]的假說(shuō)認(rèn)為：HOGA1酶為肝臟及腎臟線粒體內(nèi)催化4-羥基-2酮戊二酸轉(zhuǎn)換為乙醛酸的關(guān)鍵酶，HOGA1基因突變導(dǎo)致線粒體內(nèi)HOGA1酶活性降低，使得線粒體內(nèi)4-羥基-2酮戊二酸蓄積，蓄積的4-羥基-2酮戊二酸由線粒體轉(zhuǎn)移至胞質(zhì)，被胞質(zhì)內(nèi)一種類似于HOGA1的酶分解成乙醛酸；而在胞質(zhì)內(nèi)由于乳酸脫氫酶活性很強(qiáng)，使得乙醛酸迅速被氧化成草酸，從而使得尿草酸升高[6]。然而該假說(shuō)尚未被完全證實(shí)。

PHⅢ表現(xiàn)為持續(xù)性的高草酸尿(>1mmol/1.73m2/24h)，但通常尿草酸水平較PHⅠ、PHⅡ低[3,7-8]。PHⅢ患者尿鈣和尿尿酸水平較PHⅠ、PHⅡ患者高，常表現(xiàn)為持續(xù)性或間歇性的高鈣尿和(或)高尿酸尿[7]。本例患兒有高草酸尿、持續(xù)性高鈣尿，無(wú)高尿酸尿，符合以上描述。此外，約50%患者出現(xiàn)輕度的羥乙酸尿[2]。PHⅢ發(fā)病年齡常較PHⅠ、PHⅡ早，平均發(fā)病年齡為2歲[9]，50%在5歲前出現(xiàn)泌尿系結(jié)石，但隨著年齡增長(zhǎng)PHⅢ病程趨于緩和[9]，腎鈣質(zhì)沉積癥少見(jiàn)，終末期腎病(end-stagerenaldisease，ESRD)及多系統(tǒng)損害至今尚未見(jiàn)報(bào)道，為PH中癥狀最輕一型[10]。本例半年隨訪腎功能在正常范圍，B超示結(jié)石未繼續(xù)增長(zhǎng)，提示患兒預(yù)后相對(duì)良好。PHⅢ患者由于存在高鈣，故患者尿草酸鈣(CaOx)的飽和度(βCaOx>12)常較PHⅠ(βCaOx<12，正常狀態(tài)βCaOx<8，相對(duì)單位)的高，但PHⅢ卻未見(jiàn)ESRD病例[3]。BERND[3]認(rèn)為，PHⅢ或許存在其他未知的機(jī)制能保護(hù)腎臟，避免發(fā)展成ESRD。

兒童罹患腎結(jié)石或成人反復(fù)發(fā)作的腎結(jié)石，且排除繼發(fā)性原因(如腸源性或食源性原因等導(dǎo)致的高草酸尿)出現(xiàn)持續(xù)性的高草酸尿者，應(yīng)考慮到原發(fā)性高草酸尿的可能。若患者有間歇性(或持續(xù)性)高鈣尿、高尿酸尿，無(wú)L-甘油酸尿應(yīng)高度懷疑PHⅢ的可能。結(jié)石成分以二水草酸鈣為主的混合性結(jié)石則更指向這一診斷[11]。此外，PITT等[12]提出隨機(jī)尿4-羥基谷氨酸(4OHGlu)升高，可作為PHⅢ的參考診斷。PHⅢ患者尿4OHGlu/尿肌酐為6.5～98μmol/mmol，正常對(duì)照組則<4.2μmol/mmol。PHⅢ的確診則需基因檢測(cè)，排除AGXT、GRHPR基因突變，若發(fā)現(xiàn)純合HOGA1基因突變或HOGA1基因復(fù)合雜合突變，則可確診為PHⅢ?；颊呱飳W(xué)父母為HOGA1基因突變的攜帶者可以佐證這一診斷。若基因檢測(cè)仍不能確診者，可行肝活檢分析HOGA1酶活性，以及HOGA1基因mRNA和蛋白表達(dá)水平，若發(fā)現(xiàn)線粒體內(nèi)HOGA1酶活性降低，可確診[1,13]。

PHⅢ缺乏特異性的治療方法，一些常規(guī)的預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的方法對(duì)PHⅢ同樣適用。水化：每日飲水量需3～4L，可減少結(jié)晶體在集合系統(tǒng)內(nèi)的聚集。低草酸飲食：限制攝入富含草酸的食物，如菠菜、蕹菜、韭菜、木耳、濃茶和巧克力等。減少羥脯氨酸的攝入：由于羥脯氨酸為4-羥基-2酮戊二酸的前體物質(zhì)，在肝臟及腎臟線粒體內(nèi)羥脯氨酸能迅速轉(zhuǎn)變?yōu)?-羥基-2酮戊二酸，從而增加PHⅢ患者尿草酸水平。羥脯氨酸主要存在于動(dòng)物的皮內(nèi)，因此限制動(dòng)物的蛋白(尤其是動(dòng)物皮)攝入對(duì)防治PHⅢ有重要價(jià)值。有文獻(xiàn)提出可用中性磷酸鹽治療PHⅢ，可能與降低尿鈣有關(guān)，具體機(jī)制不明[2]。由于PHⅢ患者存在間歇性高鈣尿，因此可以使用噻嗪類利尿劑降低尿鈣。另外，常用的防石藥物如枸櫞酸鹽、鎂劑等，能抑制結(jié)晶聚集與生長(zhǎng)，對(duì)預(yù)防PHⅢ患者結(jié)石復(fù)發(fā)也有一定作用。由于PHⅢ有一定的自限性，預(yù)后較好，無(wú)ESRD報(bào)導(dǎo)，故無(wú)需透析、肝腎移植等治療。

PHⅢ雖為常染色體隱性遺傳病，但MONICO等[9]發(fā)現(xiàn)兩例HOGA1基因突變的雜合子，他們同樣有輕度的高草酸尿(0.46～0.8mmol/1.73m2/24h)。他們同時(shí)還發(fā)現(xiàn)3例HOGA1基因突變的雜合子雖然不伴有高草酸尿，卻發(fā)生泌尿系結(jié)石?；谝陨鲜聦?shí)，他認(rèn)為雜合子對(duì)HOGA1酶的合成可能存在一定的影響，也可能HOGA1基因突變導(dǎo)致泌尿系結(jié)石尚存在其他未知的途徑。目前關(guān)于PHⅢ發(fā)生的機(jī)制仍有許多問(wèn)題懸而未解，有待進(jìn)一步研究。

總之，PHⅢ為一種因HOGA1基因突變導(dǎo)致相應(yīng)酶的功能異常，使得尿草酸排泄增加的罕見(jiàn)常染色體隱性遺傳病，其具體的致病機(jī)制仍不十分明了。該病具有發(fā)病年齡早、常伴有高鈣尿、不損害腎功能、預(yù)后良好等臨床特點(diǎn)。結(jié)石成分為以二水草酸鈣為主的混合性結(jié)石，這是其另一重要特點(diǎn)。PHⅢ的確診則需基因分析，仍不能確診者則需肝臟穿刺活檢。PHⅢ無(wú)特異性治療方法，常規(guī)預(yù)防結(jié)石復(fù)發(fā)的方法對(duì)防治PHⅢ有一定的療效。

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(編輯何宏靈)

收稿日期：2015-09-08修回日期：2015-12-02

通訊作者：孫西釗，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師.

作者簡(jiǎn)介:周樂(lè)卿(1988-)，男(漢族)，碩士.研究方向：泌尿系結(jié)石. E-mail:zhouleqing168@sina.com

中圖分類號(hào):R696.5

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.04.010

Primary hyperoxaluria type Ⅲ in one patient and literature review

ZHOU Le-qing1, WANG Qiang2, ZHANG Li-ming1, NING Ben-xiang1, ZHANG Yi-fan1, SUN Xi-zhao1

(1.DepartmentofUrology,AffiliatedDrumTowerHospitalofMedicalCollegeofNanjingUniversity,Nanjing210008; 2.FirstClinicalMedicalCollege,NanjingUniversityofTraditionalChineseMedicine,Nanjing210029,China)

ABSTRACT:ObjectiveTo summarize the clinical data of a child with primary hyperoxaluria type Ⅲ (PH Ⅲ) so as to improve the understanding on this disease. MethodsThe medical records of this child were collected, his clinical characteristics were summarized, and the stone composition and metabolism were evaluated. The mutant site of HOGA1 gene of the child’s parents was sequenced. The child was closely followed up and relevant literatures were review. ResultsIVS2+1G>T, c.345G>T and c.345G>A heterozygous mutation in HOGA1 gene were detected in the child. HOGA1 gene analysis showed his mother had IVS2+1G>T and c.345G>T heterozygous mutation, and his father had c.345G>A heterozygous mutation. The child had compound heterozygous mutation of HOGA1 gene, while the three mutations had not been reported in the literatures. The child was instructed to drink large amounts of liquid, eat low-oxalate and normal calcium diet, and limit intake of animal protein. Potassium sodium hydrogen citrate was used to increase urinary citrate level, and hydrochlorothiazide was used to reduce urinary calcium level. After a follow-up of 6 months, urinary oxalate level essentially flatted compared with the previous level, urinary calcium level dropped to normal range, urinary citrate level increased than before, and renal function was within the normal range. Urinary B ultrasound indicated that stones had no significant increase. ConclusionsPH Ⅲ has an early onset. The stone composition is mixed calcium stones with calcium oxalate dehydrate, which is not associated with renal dysfunction generally. Genetic analysis is a non-invasive and effective means for the diagnosis. The genetic analysis of the patients’ parents is helpful for the diagnosis. Early diagnosis and intervention have an important role in preventing further development of the disease.

KEY WORDS:primary hyperoxaluria; HOGA1 gene; urinary calculus; gene analysis; stone composition

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