薛　芃，黃　偉，宗煥濤，張　勇

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院泌尿外科，國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心神經(jīng)泌尿研究室，北京　100050)

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·臨床研究·

賽洛多辛治療輸尿管下段結(jié)石的有效性和安全性的Meta分析

薛芃，黃偉，宗煥濤，張勇

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院泌尿外科，國(guó)家神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心神經(jīng)泌尿研究室，北京100050)

摘要：目的 采用Meta分析的方法，評(píng)價(jià)賽洛多辛治療輸尿管下段結(jié)石的有效性和安全性。方法 檢索PubMed、Cochrane圖書館、Embase，將賽洛多辛與安慰劑、坦索羅辛治療輸尿管下段結(jié)石的隨機(jī)對(duì)照研究(RCT)納入分析。結(jié)果 納入9個(gè)RCT，包括1 048例患者，分別比較了賽洛多辛與安慰劑、賽洛多辛與坦索羅辛治療輸尿管下段結(jié)石的排石率、排石時(shí)間和主要不良反應(yīng)。結(jié)果顯示：與安慰劑相比，賽洛多辛對(duì)輸尿管下段的排石率(OR=2.82, 95%CI=1.70～4.67,P<0.000 1)顯著增加、排石時(shí)間(SMD=-4.71, 95%CI=-6.60～-2.83, P<0.000 01)顯著縮短。與坦索羅辛相比，賽洛多辛對(duì)輸尿管下段的排石率(OR=2.54, 95%CI=1.70～3.78, P<0.000 01)也明顯增加、排石時(shí)間(SMD=-2.64, 95%CI=-3.64～-1.64, P<0.000 01)明顯縮短、腎絞痛發(fā)作頻次(P<0.000 01)明顯下降。但與坦索羅辛相比，賽洛多辛射精異常的發(fā)生率顯著增加，而在其他并發(fā)癥方面，兩者無(wú)明顯差異(OR=1.00, 95%CI=0.58～1.74, P=1.00)。結(jié)論與安慰劑和坦索羅辛相比，賽洛多辛治療輸尿管下段結(jié)石、緩解腎絞痛更有效。賽洛多辛除了逆向射精發(fā)生率較高外，在安全性方面與坦索羅辛相當(dāng)。

關(guān)鍵詞：賽洛多辛；輸尿管結(jié)石；藥物排石治療；結(jié)石；隨機(jī)對(duì)照研究

輸尿管結(jié)石占上尿路結(jié)石的65%，全球發(fā)病率約為4%～15%，并呈不斷上升趨勢(shì)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，是目前泌尿外科醫(yī)生關(guān)注的重要問(wèn)題[1-4]。

藥物排石治療是一種治療輸尿管結(jié)石的有效方法，即應(yīng)用各種藥物通過(guò)不同機(jī)制作用于輸尿管，促進(jìn)結(jié)石排出。選擇性α受體阻滯劑既是一種治療前列腺增生癥的有效藥物，也可以作為藥物排石治療應(yīng)用于輸尿管下段結(jié)石[5-8]。賽洛多辛是一種新型高選擇性α受體阻滯劑，在治療良性前列腺增生癥方面已顯示出較好的療效和較少的副作用[9]，但是其治療輸尿管下段結(jié)石的有效性和安全性的研究較少。本文通過(guò)Meta分析的方法對(duì)賽洛多辛和安慰劑、坦索羅辛在治療輸尿管下段結(jié)石的療效進(jìn)行評(píng)估，報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1納入和排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)：包含賽洛多辛治療輸尿管結(jié)石的研究；包含可分析的有效性和安全性數(shù)據(jù)，包含受試者的總數(shù)和每項(xiàng)指標(biāo)的數(shù)值；可獲得全文。排除標(biāo)準(zhǔn)：非隨機(jī)對(duì)照研究；無(wú)對(duì)照組研究；無(wú)法獲取全文的研究；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；數(shù)據(jù)不全；無(wú)法行Meta分析的研究。研究中主要結(jié)果為排石率和并發(fā)癥，次要結(jié)果包括排石時(shí)間、腎絞痛發(fā)作和異常射精。

1.2研究選擇研究選擇限定為單發(fā)、單側(cè)、最大直徑10 mm的輸尿管下段結(jié)石患者；患者需查X線平片、B超，必要時(shí)查平掃CT；結(jié)石大小用X線平片或CT的電子標(biāo)尺衡量，結(jié)石的最大直徑認(rèn)定為結(jié)石大小。研究中排除腎功能不全、泌尿系感染、嚴(yán)重腎積水、既往結(jié)石治療病史、孤立腎、輸尿管手術(shù)史或既往輸尿管鏡腹腔鏡手術(shù)史、同時(shí)伴隨輸尿管狹窄、心血管疾病、信息不全的患者。

1.3檢索策略、質(zhì)量評(píng)估及資料收集文獻(xiàn)檢索數(shù)據(jù)庫(kù)包括Cochrane圖書館(2015年4月，第4期)，PubMed(1956年1月至2015年4月)和Embase(1974年1月至2015年4月)。檢索詞：silodosin、ureteral stones、medical expulsive therapy、stone、randomized controlled trials，出版狀態(tài)及語(yǔ)言沒(méi)有限制。納入研究的參考文獻(xiàn)手工核對(duì)以確定進(jìn)一步的研究。

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)，從隨機(jī)方法、分配隱蔽、盲法應(yīng)用、失訪、是否應(yīng)用意向處理分析等方面評(píng)價(jià)各項(xiàng)RCT的質(zhì)量，并將RCT的質(zhì)量分為A、B、C3個(gè)等級(jí)；A：隨機(jī)方法分配隱藏盲法等質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)均符合，發(fā)生偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較低；B：一個(gè)或多個(gè)質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)部分符合，發(fā)生偏倚的風(fēng)險(xiǎn)中等；C：一個(gè)或多個(gè)質(zhì)量評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)不符合，發(fā)生偏倚的風(fēng)險(xiǎn)較高。

所有數(shù)據(jù)由薛芃、黃偉、宗煥濤采用標(biāo)準(zhǔn)形式獨(dú)立提取，提取的數(shù)據(jù)包括研究特點(diǎn)(標(biāo)題、發(fā)表時(shí)間、患者數(shù)量)、患者特點(diǎn)(年齡、結(jié)石位置和大小)、干預(yù)控制方法(隨機(jī)、雙盲、后續(xù)損失)、結(jié)果(估計(jì)值、標(biāo)準(zhǔn)誤、P值)。通過(guò)討論解決分歧。如果必要的信息缺失咨詢?cè)芯康淖髡?。兩作者?dú)立評(píng)價(jià)方法質(zhì)量和證據(jù)質(zhì)量。納入研究的方法質(zhì)量用偏移評(píng)價(jià)工具[10]。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用國(guó)際Cochrane協(xié)作網(wǎng)推薦的統(tǒng)計(jì)軟件(Revman V.5.1.0)。潛在發(fā)表偏倚以“倒漏斗圖”作定性評(píng)估。當(dāng)各組研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性時(shí)采用固定效應(yīng)模型分析，如各組研究間存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。計(jì)算合并效應(yīng)尺度采用標(biāo)準(zhǔn)均數(shù)差(standard mean difference,SMD)[11]及其95%的可信區(qū)間(95%CI)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1檢索結(jié)果和基本特征本研究納入8篇文獻(xiàn)包含9個(gè)RCT[12-19](圖1)。其中，4個(gè)RCT[12-14，18]比較了賽洛多辛與安慰劑在藥物排石治療的有效性和安全性上的比較，5個(gè)RCT[14-17，19]比較了賽洛多辛與坦索羅辛在藥物排石治療輸尿管下段結(jié)石的有效性和安全性。Meta分析納入研究的基線特征見(jiàn)圖1。

圖1　文獻(xiàn)篩選流程圖

2.2納入研究的質(zhì)量9個(gè)RCT[12-19]均為雙盲、隨機(jī)研究。納入研究的質(zhì)量為A到B(表2)。漏斗圖提示這些研究無(wú)數(shù)據(jù)偏移。

2.3賽洛多辛與安慰劑比較

2.3.1輸尿管下段結(jié)石的排石率3個(gè)RCT[12，14，18]分析了279例輸尿管下段結(jié)石患者(賽洛多辛組136例，安慰劑組143例)的排石率。與安慰劑相比，賽洛多辛對(duì)輸尿管下段結(jié)石的排石率(OR：2.82，95%CI=1.70～4.67，P<0.00 01)顯著增加。賽洛多辛組輸尿管下段結(jié)石的排石率為69%～86%，比安慰劑組高24%～31%(圖2)。2.3.2輸尿管下段結(jié)石的排石時(shí)間2個(gè)RCT[12，14]分析了168例輸尿管下段結(jié)石患者(賽洛多辛組84例，安慰劑組84例)的排石時(shí)間。與安慰劑組相比，賽洛多辛組明顯縮短了輸尿管下段結(jié)石的排出時(shí)間(SMD=-4.71, 95%CI=-6.60～-2.83,P<0.000 01)。賽洛多辛組輸尿管下段結(jié)石的平均排出時(shí)間約為8.3 d(圖3)。

表1納入研究的Meta分析的基線特征

文獻(xiàn)試驗(yàn)組對(duì)照組國(guó)家例數(shù)試驗(yàn)組對(duì)照組治療周期(周)納入標(biāo)準(zhǔn)ITOH[12]2013 賽洛多辛8mg/d安慰劑 日本 56 56 4 伴有腎絞痛、直徑<10mm的單側(cè)輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的男性患者RATHI[14]2014賽洛多辛8mg/d安慰劑印度29284伴有腎絞痛、直徑<10mm的單側(cè)輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的男性患者RATHI[14]2014賽洛多辛8mg/d坦索羅辛0.4mg/d印度29304伴有腎絞痛、直徑<10mm的單側(cè)輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的男性患者KUMAR[15]2015賽洛多辛8mg/d坦索羅辛0.4mg/d印度90904年齡≥18歲、直徑5～10mm、結(jié)石位于髂血管下方的輸尿管結(jié)石患者IMPERATORE[16]2014賽洛多辛8mg/d坦索羅辛0.4mg/d意大利50504年齡≥18歲、單發(fā)、單側(cè)、伴腎絞痛、直徑≤10mm輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石的患者ITOH[13]2011賽洛多辛8mg/d安慰劑日本95928直徑<10mm的單側(cè)輸尿管結(jié)石的患者GUPTA[17]2013賽洛多辛8mg/d坦索羅辛0.4mg/d印度50504直徑≤10mm、單側(cè)無(wú)癥狀、輸尿管中段或遠(yuǎn)端結(jié)石的患者SUR[18]2014賽洛多辛8mg/d安慰劑美國(guó)1151174年齡≥18歲、直徑4～10mm單側(cè)輸尿管結(jié)石的患者DELLATTI[19]2014賽洛多辛8mg/d坦索羅辛0.4mg/d意大利66673單發(fā)、單側(cè)、伴腎絞痛、陽(yáng)性、直徑4～10mm輸尿管遠(yuǎn)端結(jié)石

圖2　排石率的模型分析

表2納入研究的文獻(xiàn)質(zhì)量

文獻(xiàn)分配序列生成分配隱藏盲法失訪樣本量計(jì)算統(tǒng)計(jì)方法意向治療分析質(zhì)量等級(jí)ITOH[12]2013ABB0是t檢驗(yàn)或U檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)是BRATHI[14]2014AAA0是t檢驗(yàn)或U檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)是AKUMAR[15]2015AAA6是秩和檢驗(yàn)和U檢驗(yàn)是AIMPERATORE[16]2014AAB0是t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)是BITOH[13]2011ABB0是t檢驗(yàn)或U檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)是BGUPTA[17]2013AAA0是t檢驗(yàn)和χ2檢驗(yàn)是ASUR[18]2014AAA6是Logistic回歸或秩和檢驗(yàn)和Kaplan-Meier分析是ADELLATTI[19]2014ABA0是秩和檢驗(yàn)或χ2檢驗(yàn)是B

圖3　排石時(shí)間的模型分析

2.4賽洛多辛與坦索羅辛比較

2.4.1輸尿管下段結(jié)石的排石率5個(gè)RCT[14-17，19]分析了572例輸尿管下段結(jié)石患者(賽洛多辛組285例，坦索羅辛組287例)的排石率。此組研究無(wú)異質(zhì)性，選擇固定效應(yīng)模型分析。與坦索羅辛相比，賽洛多辛對(duì)輸尿管下段結(jié)石的排石率(OR=2.54, 95%CI=1.70～3.78,P<0.000 01)明顯增加。賽洛多辛組排石率比坦索羅辛組升高17%(圖2)。

2.4.2輸尿管下段結(jié)石的排石時(shí)間通過(guò)3個(gè)RCT[14-15，17]共包括339例患者(賽洛多辛組169例，坦索羅辛組170例)分析輸尿管下段結(jié)石的排石時(shí)間。與坦索羅辛組相比，賽洛多辛組明顯縮短了輸尿管下段結(jié)石的排出時(shí)間(SMD=-2.64, 95%CI=-3.64～-1.64,P<0.000 01)。賽洛多辛組的平均排石時(shí)間比坦索羅辛組縮短3 d(圖3)。

2.4.3腎絞痛發(fā)作頻次通過(guò)3個(gè)RCT[14-15]共包括239例患者(賽洛多辛組119例，坦索羅辛組120例)分析腎絞痛發(fā)作次數(shù)。與坦索羅辛組相比，賽洛多辛組明顯減少了腎絞痛發(fā)作次數(shù)(MD：-0.55；95%CI,-0.77～-0.33,P<0.000 01,圖4)。

2.4.4安全性通過(guò)3個(gè)RCT[15-16，19]共包括309例患者(賽洛多辛組158例，坦索羅辛組151例)分析異常射精的發(fā)作次數(shù)。與坦索羅辛組相比，賽洛多辛射精異常的發(fā)生率顯著增加(2.47,95%CI,1.20～5.07,P=0.01，圖4)。

通過(guò)2個(gè)RCT[15-16]包括226例患者(賽洛多辛組114例，坦索羅辛組112例)分析賽洛多辛和坦索羅辛的其他藥物不良反應(yīng)(圖4)，主要包括：頭暈、體位性低血壓、頭痛、鼻塞、背痛、腹瀉。基于匯總估計(jì)比值比為1，95%CI為0.58～1.74(P=1.00)，顯示賽洛多辛和坦索羅辛的其他藥物不良反應(yīng)相當(dāng)。

圖4腎絞痛及異常射精的模型分析

A:腎絞痛發(fā)作次數(shù)；B：逆向射精和總并發(fā)癥。

3討論

泌尿系結(jié)石是最常見(jiàn)的泌尿外科疾病之一，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，是目前泌尿外科醫(yī)生關(guān)注的重要臨床問(wèn)題。藥物排石治療已成為輸尿管下段結(jié)石可選擇的重要治療措施[20]。1970年，學(xué)者們首次報(bào)道了人類輸尿管內(nèi)分布α腎上腺素受體，α受體激動(dòng)劑可興奮輸尿管平滑肌，而β受體激動(dòng)劑具有抑制作用。α受體阻滯劑通過(guò)降低輸尿管平滑肌張力，避免了當(dāng)腎絞痛發(fā)作時(shí)出現(xiàn)的肌肉不協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)，同時(shí)保持輸尿管蠕動(dòng)，促進(jìn)結(jié)石自然排出[20]。此后進(jìn)一步證明，α受體分為3個(gè)亞型α1A、α1B和α1D，在輸尿管的分布上α1D>α1A>α1B[21]。α1D亞型更多位于輸尿管下段1/3，協(xié)調(diào)逼尿肌和輸尿管下段平滑肌的收縮。越來(lái)越多的臨床證據(jù)表明：選擇性α受體阻滯劑用于藥物排石是一種經(jīng)濟(jì)有效的治療輸尿管下段結(jié)石的方法[22-23]，并已經(jīng)被美國(guó)泌尿外科學(xué)會(huì)和歐洲泌尿外科學(xué)會(huì)的相關(guān)指南收錄[23-24]。

坦索羅辛是一種選擇性α1A/α1D腎上腺素能受體阻滯劑，已經(jīng)廣泛應(yīng)用于小于10 mm輸尿管下段結(jié)石的藥物排石治療。目前已證實(shí)，坦索羅辛與安慰劑相比，增加排石率，減輕疼痛，縮短結(jié)石排出的平均時(shí)間，減少止痛劑使用[25-29]。新型高選擇性α1A腎上腺素受體阻滯劑賽洛多辛與坦索羅辛相比具有更加高度特異的α1A受體選擇性。

本研究表明，與安慰劑相比，賽洛多辛對(duì)輸尿管下段的排石率顯著增加、排石時(shí)間顯著縮短。賽洛多辛在輸尿管下段結(jié)石的排石率為74.3%，高于安慰劑約24%。學(xué)者報(bào)道在小于5 mm的結(jié)石排石率方面，賽洛多辛與安慰劑無(wú)顯著差異[13]，但是考慮到5 mm左右結(jié)石通過(guò)自然尿路腔道的可能性已很高，故藥物排石治療可能無(wú)法進(jìn)一步提高結(jié)石排出率[30]。本研究也證實(shí)，與坦索羅辛相比，賽洛多辛在輸尿管下段結(jié)石的排石率、排石時(shí)間、減少腎絞痛發(fā)作方面更有效。用賽洛多辛治療輸尿管下段結(jié)石，排石率為83.5%，平均排石時(shí)間為11 d，均優(yōu)于坦索羅辛(66.9%，14 d)。

α受體阻滯劑的不良反應(yīng)包括頭暈、頭痛、乏力、體位性低血壓、暈厥、鼻炎[31-32]。選擇性α受體阻滯劑的上述不良反應(yīng)相對(duì)較輕。與坦索羅辛相比，賽洛多辛射精異常的發(fā)生率顯著增加，其他藥物不良反應(yīng)方面，兩者無(wú)明顯差異。賽洛多辛引起的逆向射精為輕至中度，耐受性良好，隨訪發(fā)現(xiàn)：逆向射精沒(méi)有嚴(yán)重到迫使患者因此而停藥。賽洛多辛引起異常射精的發(fā)生率較高的原因可能是：前列腺、尿道和膀胱三角區(qū)廣泛分布著α1A腎上腺受體，阻滯α1A受體，前列腺、尿道和膀胱三角區(qū)平滑肌張力降低，收縮力下降；射精時(shí)，球海綿體肌強(qiáng)有力的收縮，后尿道的壓力高于膀胱頸，精液逆流進(jìn)入膀胱。賽洛多辛對(duì)于α1A受體阻滯作用強(qiáng)于坦索羅辛和安慰劑，導(dǎo)致其異常射精的發(fā)生率升高。但是，異常射精引起尿流中斷的發(fā)生率低，不像勃起功能障礙那樣令患者煩擾[33]。

賽洛多辛治療良性前列腺增生癥的常規(guī)劑量是8 mg/d，所以我們推薦以同樣劑量治療輸尿管下段結(jié)石。本Meta分析包括了所有隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)的研究。根據(jù)我們制定的質(zhì)量評(píng)估量表，在Meta分析中獨(dú)立研究的質(zhì)量是符合要求的，這個(gè)分析結(jié)果從醫(yī)學(xué)理論及臨床實(shí)踐上看，有一定的參考價(jià)值。然而本文納入的研究尚無(wú)法推斷賽洛多辛治療輸尿管下段結(jié)石的長(zhǎng)期安全性、有效性和持久性。且在輸尿管下段平滑肌上，α1D受體為主，而賽洛多辛作為一個(gè)高選擇性α1A受體阻滯劑，其排石效果好于α1A/α1D阻滯劑坦索羅辛，其原因仍需進(jìn)一步研究。另外，未發(fā)表的研究數(shù)據(jù)不在此分析中，這些因素可能導(dǎo)致偏差。我們期待更大樣本量更高質(zhì)量的試驗(yàn)來(lái)研究針對(duì)輸尿管結(jié)石有效、安全的治療方法。

賽洛多辛在促進(jìn)輸尿管下段結(jié)石排出和減少腎絞痛方面，比安慰劑和坦索羅辛更有效。雖然賽洛多辛更易出現(xiàn)逆向射精，但在安全性方面，賽洛多辛與坦索羅辛相當(dāng)。

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(編輯王瑋)

收稿日期：2015-11-15修回日期：2016-02-24

通訊作者：張勇，主任醫(yī)師.E-mail: doctorzhy@126.com

作者簡(jiǎn)介:薛芃(1980-)，男(漢族)，碩士，主治醫(yī)師.研究方向：泌尿系結(jié)石.E-mail:doctorxpp@126.com

中圖分類號(hào):R693.4

文獻(xiàn)標(biāo)志碼:A

DOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2016.05.010

The efficacy and safety of silodosinin in the treatment of distal ureteral calculi

XUE Peng, HUANG Wei, ZONG Huan-tao, ZHANG Yong

(Department of Urology,Beijing Tiantan Hospital, Capital Medical University,Neurourology Research Division, China National Clinical Research Center for Neurological Disease,Beijing 100050, China)

ABSTRACT:Objective To evaluate the efficacy and safety of silodosin in the treatment of distal ureteral stones. Methods Randomized controlled trials (RCT) on the efficacy and safety of silodosin in the treatment of distal ureteral stones compared with placebo or tamsulosin were retrieved from PubMed, Cochrane Library, and Embase. Results Together 9 RCTs involving a total of 1 048 participants were included for the meta-analysis. Compared with placebo, silodosin produced higher expulsion rate of distal ureteral stones (OR=2.82, 95%CI=1.70～4.67, P<0.000 1), and needed shorter expulsion time (days) (SMD=-4.71, 95%CI=-6.60～-2.83, P<0.000 01). Compared with tamsulosin, silodosin produced higher expulsion rate (OR=2.54, 95%CI=1.70～3.78, P<0.000 01), needed shorter expulsion time (days) (SMD=-2.64, 95%CI=-3.64 ～-1.64, P<0.000 01), caused less pain (P<0.000 01, but caused higher rate of abnormal ejaculation. There was no significant difference for complications (OR=1.00, 95%CI=0.58～1.74, P=1.00). ConclusionSilodosin is more effective than placebo and tamsulosin in the treatment of distal ureteral calculi with better control of pain, and it is as safe as tamsulosin though abnormal ejaculation is more common in silodosin use.

KEY WORDS:silodosin; ureteral stones; medical expulsion therapy; stone; randomized controlled trials