姬曉曇Benny ZeeJack Lee林晶王迪龍范玉華

腦小血管病與眼底血管網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的相關(guān)性研究

姬曉曇*Benny Zee△Jack Lee△林晶*王迪龍*范玉華*

目的利用計算機(jī)輔助的全自動眼底照相分析技術(shù)，研究腦小血管病與眼底血管網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的相關(guān)性。方法連續(xù)性納入能坐位行眼底照相的腦小血管病患者80例，大動脈粥樣硬化性腦梗死患者41例，比較兩組患者的一般臨床資料和眼底血管網(wǎng)絡(luò)參數(shù)。同時行l(wèi)ogistic回歸分析腦小血管病患者的危險因素。結(jié)果腦小血管病組在男性比例、吸煙史發(fā)生率、血尿酸水平方面均低于大動脈粥樣硬化性腦梗死組［（55%vs.75.6%）；（20%vs.39%）；（308.33±85.30 vs.367.79±113.60）］，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。腦小血管病組小靜脈分支系數(shù)和不對稱性指數(shù)均小于大動脈粥樣硬化性腦梗死組，［（1.37±0.04 vs.1.39±0.05）；（0.80±0.02 vs.0.81±0.02）］，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。Logistic回歸分析顯示，調(diào)整血管危險因素后，減小的小靜脈不對稱性指數(shù)與腦小血管病相關(guān)，是其危險因素（OR值=1.16，95%CI：1.05-1.38，P＜0.05）。結(jié)論減小的小靜脈不對稱性指數(shù)與腦小血管病相關(guān)，是其危險因素，可作為其早期診斷指標(biāo)。

腦小血管病眼底照相眼底血管

【Abstract】ObjectiveTo investigate the correlation of cerebral small vessel disease with retinal vascular network parameters using fully automatic retinal image analysis of fundus photographs.Methods A total of 121 patients undertaking fundus photography in a sitting position were included.They were divided into either a cerebral small vessel disease group（n=80）or an artery atherosclerotic cerebral infarction group（n=41）according to their cerebral MRI findings.The clinical data and retinal vascular network parameters were compared between the two groups.We used logistic regression to analyse risk factors of the small vessel disease.Results The percentage of males，the incidence of smoking and serum uric acid level in the small vessel disease group were lower than those in the artery atherosclerotic cerebral infarction group（P＜0.05）.The bifurcation coefficient and asymmetry index of venule in the small vessel disease group were lower than those in the artery atherosclerotic cerebral infarction group（P＜0.05）.Logistic regression analysis showed that after adjusting vascular risk factors，decreased asymmetry index of venule was associated with cerebral small vessel disease （OR=1.16，95%CI：1.05-1.38，P＜0.05）.Conclusions The decreased asymmetry index of venule is associated with small vessel disease which can be used as an early diagnotic indicator.

【Key words】Cerebral small vessel disease Fundus photography Retinal vessel

腦小血管?。╟erebral small vessel disease，CSVD）泛指供應(yīng)腦的小穿支動脈和小動脈（直徑40～200 μm）、毛細(xì)血管和小靜脈的各種病變所導(dǎo)致的臨床、認(rèn)知、影像學(xué)及病理學(xué)表現(xiàn)的綜合征［1］。越來越多的證據(jù)表明，CSVD是全身小血管病變在腦部的表現(xiàn)［2］。眼底血管即視網(wǎng)膜血管，它是視網(wǎng)膜中央動脈和中央靜脈的終末血管，而視網(wǎng)膜中央動脈與大腦中動脈和脈絡(luò)叢動脈共同起源于頸內(nèi)動脈，因此，視網(wǎng)膜動脈和腦小動脈有相似的胚胎學(xué)起源、大小（直徑40～200 μm）和解剖結(jié)構(gòu)特征（沒有吻合的終末動脈）；同時，血-腦屏障在結(jié)構(gòu)和功能上都類似于血-視網(wǎng)膜屏障［3］?；谝陨瞎残裕鄣籽艿牟∽兛梢苑从衬X部小血管的病變，其可以作為研究腦小血管病的一個替代指標(biāo)。

因此，本研究以眼底血管為窗口，利用計算機(jī)輔助的全自動眼底照相分析技術(shù)，研究腦小血管病與眼底血管網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的相關(guān)性，以期做到對其早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療，改善患者預(yù)后。

1　對象與方法

1.1研究對象連續(xù)入組2015年3月至2015年9月于中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科住院治療的CSVD患者80例，男性44例，女性36例；平均年齡（64.66±10.10）歲。CSVD患者的入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18-80歲。②首次發(fā)?、廴朐汉缶醒鄣渍障嗪惋B腦MR檢查。④符合CSVD的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］，具體如下：①腦白質(zhì)病變：在MRI上表現(xiàn)為T1加權(quán)成像等或偏低信號、液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（FLAIR）和T2加權(quán)成像高信號的病灶。②腔隙及腔隙性腦梗死：腔隙呈腦脊液樣信號特征（全部序列均為水信號），多位于皮質(zhì)-皮質(zhì)下、基底節(jié)區(qū)、丘腦、腦干和小腦，要注意與擴(kuò)大的血管周圍間隙相鑒別［4］。腔隙性腦梗死好發(fā)部位與腔隙基本一致，在MRI上表現(xiàn)為T1加權(quán)成像低信號、T2加權(quán)成像和彌散加權(quán)成像（DWI）高信號的病灶，后期部分演變?yōu)榍幌对睿部勺優(yōu)槟X白質(zhì)病變或消失［1］。③腦微出血：MRI的T2梯度回波序列或磁敏感加權(quán)成像序列上呈黑色信號病灶，圓形或卵圓形，無周圍水腫現(xiàn)象。應(yīng)除外軟腦膜血管、鐵或鈣沉積、外傷性彌漫軸索損傷或其他類似信號結(jié)構(gòu)［1］。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法配合坐位完成眼底照相檢查者；②懷疑存在影響眼底血管的腦部疾?。ㄈ顼B內(nèi)腫瘤，動靜脈畸形，腦積水，靜脈竇血栓、多發(fā)性硬化等）或全身疾病者；③既往有眼部手術(shù)史或近期存在影響眼底血管的眼部疾病者；④某些遺傳性腦小血管病（如CADASIL，F(xiàn)abry病等）；⑤代謝中毒性、免疫性、感染性等其他非血管性因素導(dǎo)致的腦白質(zhì)病變者。

對照組為同期入組的TOAST分型為大動脈粥樣硬化性腦梗死（large artery atherosclerotic infarction，LAA）患者，共41例，男31例，女10例，平均年齡（63.71±9.93）歲。對照組入組標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～80歲；②首次發(fā)??；③入院后均行眼底照相和顱腦MR檢查；④符合大動脈粥樣硬化性腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①無法配合坐位完成眼底照相檢查者；②懷疑存在影響眼底血管的腦部疾病（如顱內(nèi)腫瘤，動靜脈畸形，腦積水，靜脈竇血栓、多發(fā)性硬化等）或全身疾病者；③既往有眼部手術(shù)史或近期存在影響眼底血管的眼部疾病者。

我們選擇大動脈粥樣硬化性腦梗死患者作為對照組，是因為他們和腦小血管病患者有相似的危險因素和藥物治療，從而可以控制潛在的混雜因素，便于我們找出腦小血管病特異性的評估參數(shù)。

1.2研究方法

1.2.1一般臨床資料收集包括性別、年齡、冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥、吸煙、飲酒史、入院時的收縮壓和舒張壓?；颊呷朐汉蟮诙涨宄靠崭钩槿§o脈血，檢測膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白、脂蛋白-a、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血尿酸和同型半胱氨酸。高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)2010年版中國高血壓防治指南［6］執(zhí)行，在標(biāo)準(zhǔn)條件下（測量部位位于肘上10公分，連續(xù)3 d的同一時間）測量收縮壓＞140 mmHg和（或）舒張壓＞90 mmHg，或目前正在服用抗高血壓藥物治療；糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)按照中國2型糖尿病防治指南（2013年版）［7］，典型糖尿病癥狀（多飲、多尿、多食、體重下降）加上隨機(jī)血糖（靜脈血漿葡萄糖水平）檢測≥11.1 mmol/L或加上空腹血糖檢測≥7.0 mmol/L或加上葡萄糖負(fù)荷后2 h血糖檢測≥11.1 mmol/L；既往有確切糖尿病病史，正在使用降糖藥物或胰島素治療；按WHO標(biāo)準(zhǔn)，把每日吸煙＞1支、時間＞1年者，或雖已戒煙，但不足2年者定義為吸煙者；飲酒精量＞100 g/d連續(xù)5年以上者，或雖已戒酒但不足2年者定義為飲酒者。

1.2.2眼底血管網(wǎng)絡(luò)參數(shù)所有入組患者均接受雙眼無散瞳眼底照相檢查，獲得圍繞視盤45°的眼底圖像，分別計算如下參數(shù)：①小動靜脈直徑：根據(jù)Knudtson［8］提出的方法計算視網(wǎng)膜中央動脈直徑等效值（central retinal artery equivalent，CRAE）和視網(wǎng)膜中央靜脈直徑等效值（central retinal vein equivalent，CRVE），這兩個參數(shù)分別用來表示眼底圖像上平均小動脈直徑和小靜脈直徑。②分支系數(shù)：分支系數(shù)（bifurcation coefficient，BC）是指一個血管分支點所在橫斷面內(nèi)所有的分支血管與它們共同起源的主干血管的直徑比值。在本研究中，我們集中于匯總較大分支點的信息，因此，我們選擇距離視盤最近的3組小動脈分支和3組小靜脈分支分別計算小動脈（bifurcation coefficient of artery，BCA）和小靜脈（bifurcation coefficient of venous，BCV）的平均BC值。③不對稱性指數(shù)：不對稱性指數(shù)（asymmetry index，AI）是兩個同源分支血管的直徑比值［9］，是以較小分支血管的直徑比上較大分支血管的直徑。與分支系數(shù)的計算方法相同，也是選擇同樣的3組分支來分別計算小動脈（artery asymmetry index，Aasym）和小靜脈（venous asymmetry index，Vasym）的AI值。④分支角度：分支角度（bifurcation angles，BA）是兩個同源分支血管之間的角度。與BC值和AI值的計算方法相同，分別選擇同樣的3組分支來分別計算小動脈（artery bifurcation angles，Aangle）和小靜脈（venous bifurcation angles，Vangle）的BC值。

參照文獻(xiàn)方法［10］，依靠R and Matlab計算機(jī)軟件對上述參數(shù)進(jìn)行全自動眼底照相分析。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。眼底血管網(wǎng)絡(luò)參數(shù)與腦小血管病的相關(guān)性分析采用二項Logistic回歸分析。檢驗水準(zhǔn)α=0.05，雙側(cè)檢驗。

2　結(jié)果

2.1一般臨床資料CSVD組男性比例、吸煙史、血尿酸水平均低于LAA組（P＜0.05）；兩組間年齡、冠心病、高血壓、糖尿病、高脂血癥、飲酒史及入院時的收縮壓和舒張壓、膽固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、脂蛋白-a、空腹血糖、糖化血紅蛋白、C-反應(yīng)蛋白和同型半胱氨酸水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表1）。

表1兩組一般臨床資料的比較

2.2眼底血管網(wǎng)絡(luò)參數(shù)CSVD組BCV和Vasym均小于LAA組（P＜0.05），兩組間CRAE、CRVE、BCA、Aasym、Aangle、Vangle比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）（見表2）。

表2兩組眼底血管網(wǎng)絡(luò)參數(shù)的比較

2.3眼底血管網(wǎng)絡(luò)參數(shù)與腦小血管病的Logistic回歸分析 以有無腦小血管病為因變量，調(diào)整年齡、性別、高血壓、糖尿病、高脂血癥、冠心病、吸煙、飲酒史后，減小的Vasym與腦小血管病相關(guān)（OR=1.16，95%CI：1.05～1.38，P＜0.05）。其余眼底血管網(wǎng)絡(luò)參數(shù)對于是否發(fā)生腦小血管病無顯著影響。

表3眼底血管網(wǎng)絡(luò)參數(shù)與腦小血管病的Logistic回歸分析

3　討論

吸煙是公認(rèn)的腦血管病危險因素，同時男性較女性吸煙比例高。我們的研究結(jié)果表明，CSVD組男性比例、吸煙史較LAA組低，可能表明吸煙更多地?fù)p傷大動脈，促進(jìn)其粥樣硬化的形成。我們對照組病例數(shù)較少，也可能對性別構(gòu)成產(chǎn)生影響。盡管目前對尿酸的神經(jīng)保護(hù)作用存在爭議，但其已被看做保護(hù)神經(jīng)免受氧化應(yīng)激損傷的一種自由氧清除劑［10］。既往有研究表明［11］，在動脈粥樣硬化患者中，更高水平的血尿酸濃度與更高的血清抗氧化能力密切相關(guān)；提示高尿酸血癥或許是機(jī)體對抗由動脈粥樣硬化和年齡導(dǎo)致的氧化性損傷的一種代償機(jī)制。本研究顯示，CSVD組尿酸水平低于LAA組，可能提示LAA組動脈粥樣硬化導(dǎo)致的氧化性損傷相對較重，作為代償機(jī)制的血尿酸水平相應(yīng)升高。

目前腦小血管病的發(fā)病機(jī)制還不清楚。國內(nèi)研究者在大鼠高血壓性腦白質(zhì)病變模型中發(fā)現(xiàn)，腦小動脈內(nèi)皮細(xì)胞、基底膜功能喪失，血腦屏障結(jié)構(gòu)破壞是腦白質(zhì)病變重要的發(fā)病機(jī)制之一［12］。本研究發(fā)現(xiàn)，CSVD組BCV和Vasym均小于LAA組。此外，我們在對腦小血管病的危險因素進(jìn)行篩選時還發(fā)現(xiàn)，只有減小的Vasym是其危險因素，其他參數(shù)均無統(tǒng)計學(xué)差異。說明在腦小血管病患者中，可能存在眼底小靜脈擴(kuò)張。眼底小靜脈擴(kuò)張在一定程度上反映了顱內(nèi)小靜脈異常。Ikram等研究表明［13］，眼底小靜脈擴(kuò)張與腦小血管病的進(jìn)展密切相關(guān)。而眼底血管直徑大小與顱內(nèi)大動脈疾病沒有相關(guān)性［14］。這些結(jié)論均提示，在腦小血管病的發(fā)病機(jī)制中，可能還有小靜脈因素的參與。既往一項研究發(fā)現(xiàn)［15］，嚴(yán)重腦白質(zhì)病變患者的側(cè)腦室旁靜脈表現(xiàn)為血管壁增厚和阻塞，這些改變會導(dǎo)致靜脈壓升高、小靜脈擴(kuò)張和小靜脈血腦屏障的破壞。此外，這種靜脈功能不全會損害深部腦白質(zhì)中細(xì)胞代謝物的清除，最終引起腦白質(zhì)病變［16］。

眼底小靜脈直徑增大與更嚴(yán)重的動脈粥樣硬化、更高水平的血清總膽固醇、更低水平的高密度脂蛋白、更高水平的炎性標(biāo)志物（如紅細(xì)胞沉降率和白細(xì)胞數(shù)量）和吸煙相關(guān)［17］。因為上述這些危險因素同時與腦白質(zhì)病變和腔隙性腦梗死密切相關(guān)，或許可以作為眼底小靜脈擴(kuò)張與腦小血管病相關(guān)性的橋梁。已經(jīng)證實，眼底小靜脈擴(kuò)張是視網(wǎng)膜缺血缺氧的一種反應(yīng)［18］。KLIJN等［19］發(fā)現(xiàn)，小靜脈擴(kuò)張是糖尿病視網(wǎng)膜病變和靜脈淤血性視網(wǎng)膜病變最早期的改變之一，而這兩種疾病的最主要特征均是缺血缺氧。因此，可以推測，眼底小靜脈擴(kuò)張是彌漫性視網(wǎng)膜缺血缺氧的一種標(biāo)志，其可間接反映腦部的缺血缺氧狀態(tài)，該狀態(tài)增加了腦組織對腦白質(zhì)病變和腔隙性腦梗死的易感性［11］。

本研究的優(yōu)點在于采用先進(jìn)的全自動眼底照相分析技術(shù)，能夠?qū)ρ鄣孜⒀芫W(wǎng)絡(luò)的幾何學(xué)特征進(jìn)行更加客觀的定量評估，得出不同參數(shù)。它們反映了眼底微血管更加早期和輕微的改變，同時減少了人工評估眼底病變導(dǎo)致的誤差。不足之處在于，本研究為單中心橫斷面研究，病例數(shù)相對不足。此外，疾病診斷的準(zhǔn)確性可能欠佳。今后要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，提高疾病診斷準(zhǔn)確性；同時開展縱向研究，對眼底血管網(wǎng)絡(luò)參數(shù)與腦小血管病進(jìn)展及預(yù)后等方面的關(guān)系進(jìn)行深入探討。

本研究發(fā)現(xiàn)減小的小靜脈不對稱性指數(shù)是腦小血管病的危險因素，可作為其早期診斷指標(biāo)。提示我們在腦小血管病發(fā)病機(jī)制的研究中，更加重視腦小靜脈因素的作用。眼底照相作為一種經(jīng)濟(jì)、方便、無創(chuàng)的檢查手段，可以為腦小血管病發(fā)病機(jī)制的研究提供重要幫助。

［1］WARDLAW JM，SMITH C，DICHGANS M.Mechanisms of sporadic cerebral small vessel disease：insights from neuroimaging ［J］.Lancet Neurol，2013，12（5）：483-497.

［2］THOMPSON CS，HAKIM AM.Living beyond our physiological means：small vessel disease of the brain is an expression of a systemic failure in arteriolar function：a unifying hypothesis［J］. Stroke，2009，40（5）：e322-e330.

［3腦小血管病診治專家共識組.腦小血管病的診治專家共識［J］.中華內(nèi)科雜志，2013，52（010）：893-896.

［4］ZHU YC，DUFOUIL C，TZOURIO C，et al.Silent brain infarcts：a review of MRI diagnostic criteria［J］.Stroke，2011，42：1140-1145.

［5］ADAMS HP JR1，BENDIXEN BH，KAPPELLE LJ，et al.Classification of subtype of acute ischemic stroke.Definitions for use in a multicenter clinical trial.TOAST.Trial of Org 10172 in Acute Stroke Treatment［J］.Stroke，1993，24（1）：35-41.

［6中國高血壓防治指南修訂委員會.中國高血壓防治指南2010［J］.中華高血壓雜志，2011，8：701-743.

［7中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會.中國2型糖尿病防治指南（2013年版）［J］.中國糖尿病雜志，2014，8：2-42.

［8］KNUDTSON MD，LEE KE，HUBBARD LD，et al.Revised formulas for summarizing retinal vessel diameters［J］.Curr Eye Res，2003，27（3）：143-149.

［9］ZAMIR，M.Shear forces and blood vessel radii in the cardiovascular system［J］.J Gen Physiol，1977，69（4）：449-461.

［10］BECKER BF.Towards the physiological function of uric acid［J］. Free Radic Biol Med，1993，14（6）：615-631.

［11］NIETO FJ，IRIBARREN C，GROSS MD，et al.Uric acid and serum antioxidant capacity：a reaction to atherosclerosis？［J］.Atherosclerosis，2000，148（1）：131-139.

［12楊嫻，藍(lán)琳芳，邢世會，等.血腦屏障緊密連接損壞引起大鼠高血壓性腦白質(zhì)病變［J］.中國神經(jīng)精神疾病雜志，2013，39（2）：82-87.

［13］IKRAM MK，DE JONG FJ，VAN DIJK EJ，et al.Retinal vessel diameters and cerebral small vessel disease：the Rotterdam Scan Study［J］.Brain，2006，129（Pt 1）：182-188.

［14］DE SILVA DA，MANZANO JJ，WOON FP，et al.Associations of retinal microvascular signs and intracranial large artery disease［J］.Stroke，2011，42（3）：812-814.

［15］MOODY DM，BROWN WR，CHALLA VR，et al.Cerebral microvascular alterations in aging，leukoaraiosis，and Alzheimer’s disease［J］.Ann N Y Acad Sci，1997，826：103-116.

［16］SAHLAS DJ，BILBAO JM，SWARTZ RH，et al.Clasmatodendrosis correlating with periventricular hyperintensity in mixed dementia［J］.Ann Neurol，2002，52：378-381.

［17］IKRAM MK，DE JONG FJ，VINGERLING JR，et al.Are retinal arteriolar or venular associated with markers for cardiovascular disorders？The Rotterdam Study.Invest Ophthalmol Vis Sci 2004，45：2129-2134.

［18］IKRAM MK，DE JONG FJ，VINGERLING JR，et al.Are retinal arteriolar or venular diameters associated with markers for cardiovascular disorders？The Rotterdam Study［J］.Invest Ophthalmol Vis Sci，2004，45：2129-2134.

［19］KLIJN CJ，KAPPELLE LJ，VAN SCHOONEVELD MJ，et al. Venous stasis retinopathy in symptomatic carotid artery occlusion：prevalence，cause，and outcome［J］.Stroke，2002，33：695-701.

（責(zé)任編輯：李立）

Correlation study of cerebral small vessel disease and retinal vascular network parameters.

JI Xiaotan，Ben-ny Zee，Jack Lee，LIN Jing，WANG Dilong，F(xiàn)AN Yuhua.Department of Neurology，the First Affiliated Hospital of Sun Yat-sen University，Guangzhou 510080，China.Tel：020-87755766-8286.

R743.3

A

10.3969/j.issn.1002-0152.2016.02.006
☆廣東省省級科技計劃項目（編號：2015A030302013）
*中山大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)科，教育部國家重點學(xué)科，衛(wèi)生部國家臨床重點專科，廣東省重大神經(jīng)疾病診治研究重點實驗室（廣州510080）
△香港中文大學(xué)賽馬會公共衛(wèi)生和初級醫(yī)療學(xué)院生物統(tǒng)計學(xué)系

（E-mail：fansusan@126.com）

2015-11-23）