劉海偉,路玫,曹大明,于冬冬,滕迎春(.湖北中醫(yī)藥大學(xué),武漢 430065;.河南中醫(yī)學(xué)院,鄭州 450046)

針灸對(duì)環(huán)磷酰胺化療小鼠血清中IL-7和IL-18含量的影響

劉海偉1,路玫2,曹大明2,于冬冬1,滕迎春1
(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué),武漢 430065;2.河南中醫(yī)學(xué)院,鄭州 450046)

目的通過(guò)觀察針灸治療前后環(huán)磷酰胺(CTX)化療模型小鼠血清中白介素-7(IL-7)和白介素-18(IL-18)含量的變化,探討針灸改善化療后所導(dǎo)致免疫抑制的分子生物學(xué)機(jī)制。方法選用清潔級(jí)昆明種雄性小鼠80只,按體重隨機(jī)分為空白組、模型組、針刺組、艾灸組,每組20只。除空白組外,其余各組均腹腔注射CTX制備小鼠骨髓抑制模型。針刺組和艾灸組選取大椎、膈俞、腎俞、足三里進(jìn)行針刺和艾灸治療,空白組、模型組每日陪同抓取和固定,不做任何治療。依次經(jīng)過(guò)治療后3 d和5 d,在每組中分兩次分別處死10只小鼠,摘眼球取血,采用ELISA法檢測(cè)血清中IL-7和IL-18的含量。結(jié)果治療3 d至5 d,針刺組和艾灸組白細(xì)胞均開(kāi)始回升,且針刺組療效優(yōu)于艾灸組;在3 d組和5 d組中,針刺組和艾灸組血清中IL-7含量均高于模型組(P＜0.05),且針刺組療效優(yōu)于艾灸組(P＜0.05);在3 d組和5 d組中,針刺組和艾灸組血清中IL-18含量均高于模型組(P＜0.05),且在5 d組中,針刺組療效優(yōu)于艾灸組(P＜0.05)。結(jié)論針刺和艾灸可以明顯上調(diào)CTX化療小鼠血清中IL-7、IL-18的含量,減輕CTX引起的免疫抑制,提高機(jī)體的免疫功能。

針灸療法;白細(xì)胞介素7;白細(xì)胞介素18;環(huán)磷酰胺;免疫;小鼠

[Abstract]ObjectiveTodiscuss the molecular biological mechanismof acupuncture and moxibustion inimproving immunosuppression due to chemotherapy,by observing the effect of acupuncture and moxibustion on the serum contents of interleukin(IL)-7 and IL-18 in m ice undergone chemotherapy with Cyclophosphamide(CTX).M ethodEighty SPF male Kunm ing ricewere random ized into ablank controlgroup,amodel group,an acupuncturegroup,and amoxibustion group according to the weight,20 m ice in each group.A ll of the groups except the blank control received intraperitoneal injection with CTX to prepare themousemodel ofmyelosuppression.The acupuncture group and moxibustion group respectively received acupuncture andmoxibustion intervention at Dazhui(GV14),Geshu(BL17),Shenshu(BL23)and Zusanli(ST36),while the blank control group and model group were only treated with grasping and fixing.Respectively after 3-day and 5-day interventions,10mice from each group were sacrificed each time to collect blood via removing eyeballs,and the enzyme linked immunosorbentassay(ELISA)was used to exam ine the serum contents of IL-7 and IL-18.ResultAfter 3-day and 5-day interventions,the white blood cells increased in both acupunctureandmoxibustion groups,and the efficacy of theacupuncture groupwasmore significant than that of the moxibustion group;despite 3-day intervention or 5-day intervention,the serum contents of IL-7 in both acupuncture andmoxibustion groupswere significantly higher than that in themodel group(P＜0.05),and the efficacy of the acupuncture group wasmore significant than that of themoxibustion group(P＜0.05);after 3-day and 5-day interventions,the serum contents of IL-18 in both acupunctureandmoxibustion groupswere significantly higher than that in themodel group(P＜0.05),and theefficacy of the acupuncture group wasmore significant than thatof themoxibustion group after 5-day intervention(P＜0.05).Conclusion Acupuncture and moxibustion can significantly up-regulate the serum contents of IL-7 and IL-18 in m ice undergone CTX chemotherapy,m itigate immunosuppression caused by CTX,and improve immune function of thebody.

[Key w ords]Acupuncture-moxibustion;IL-7;IL-18;CTX;Immune;Mice

烷化劑環(huán)磷酰胺(Cyc lophosphamide,CTX)為廣譜抗腫瘤藥物之一,在臨床中常用于惡性腫瘤的藥物治療,由于其特異性選擇不高,在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時(shí),也可對(duì)機(jī)體的正常細(xì)胞造成破壞,產(chǎn)生免疫抑制,造成機(jī)體免疫力低下,最終導(dǎo)致化療失敗。本實(shí)驗(yàn)研究通過(guò)腹腔注射CTX制備小鼠骨髓抑制模型,觀察CTX化療小鼠血清中IL-7、IL-18的含量為評(píng)價(jià)指標(biāo)。為針灸大椎、膈俞、腎俞、足三里緩解惡性腫瘤患者應(yīng)用CTX藥物治療所致的免疫抑制提供科學(xué)的理論依據(jù)和實(shí)驗(yàn)依據(jù),探討針灸增強(qiáng)CTX小鼠免疫功能的作用和機(jī)制。

1　材料與方法

1.1實(shí)驗(yàn)動(dòng)物

80只雄性清潔級(jí)昆明種(KM)小鼠,體重(20±2)g,按清潔級(jí)進(jìn)行飼養(yǎng),由鄭州大學(xué)醫(yī)學(xué)院提供,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物使用許可證號(hào)為SCXK(豫)2010-0002。

1.2主要實(shí)驗(yàn)儀器

超凈工作臺(tái)、薄片離心機(jī)SHANDON、電子天平、小鼠固定板(自制)、鼠夾、華佗牌針灸針(蘇州醫(yī)療用品廠有限公司生產(chǎn))、特制美容艾條(河南南陽(yáng)臥龍艾絨廠生產(chǎn))等。

1.3實(shí)驗(yàn)試劑

環(huán)磷酰胺注射液(山西普德藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批號(hào)為04120501);生理鹽水注射液(山東魯抗辰欣藥業(yè)有限公司,批號(hào)為120412107);小鼠IL-7檢測(cè)試劑盒(河南華豫教學(xué)實(shí)驗(yàn)儀器用品營(yíng)銷部提供,批號(hào)為CK-E20125M);小鼠IL-18檢測(cè)試劑盒(河南華豫教學(xué)實(shí)驗(yàn)儀器用品營(yíng)銷部提供,批號(hào)為CK-E11385M);過(guò)氧化物酶(HRP);四甲基聯(lián)苯胺(TMB);冰乙酸溶液;蒸餾水。

1.4動(dòng)物分組

取80只雄性KM小鼠,按體重編號(hào)后用隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)分出空白組20只,其余統(tǒng)一造模后,再用上述方法分為模型組、針刺組、艾灸組,每組20只。

1.5造模

參照《新藥(西藥)臨床前研究指導(dǎo)原則匯編》(中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局編)的造模方法[1],腹腔注射CTX 100 mg/kg/d(即依據(jù)小鼠體重0.02 mL/g用藥量,腹腔注射濃度為5 mg/mLCTX溶液),分別在首次注射藥物的24 h、48 h再次注射CTX溶液,連續(xù)3 d,停藥后4 h造模成功(依據(jù)CTX藥代動(dòng)力學(xué)過(guò)程,4 h后即失去活性)[2]?？瞻捉M小鼠腹腔注射同等劑量的0.9%生理鹽水,連續(xù)3 d。

1.6選穴及治療方法

選取大椎、膈俞、腎俞、足三里。小鼠穴位定位參考《中國(guó)獸醫(yī)針灸學(xué)》,并模擬大鼠穴位定位法,大椎位于背部正中,第7頸椎與第1胸椎之間;膈俞位于第7胸椎下兩旁,肋間,左右各分布一穴;腎俞在第2腰椎下兩旁,左右各分布一穴;足三里位于小鼠后肢膝關(guān)節(jié)后外側(cè),腓骨小頭下約5 mm處,左右各分布一穴。

針刺組:按照各組造模時(shí)間的先后順序,在造模完成(第3次小鼠腹腔注射CTX)4 h后針刺治療,各組小鼠配對(duì)同時(shí)進(jìn)行操作。用華佗牌美容毫針,采用管式進(jìn)針?lè)ㄖ贝?進(jìn)針深度為3 mm,留針6 min。每日1次。

艾灸組:按照各組造模時(shí)間的先后順序,在造模完成4 h后開(kāi)始艾灸治療,各組小鼠配對(duì)同時(shí)進(jìn)行。用美容細(xì)艾條點(diǎn)燃后,在距離穴位皮膚2 cm處固定懸灸3 min。每日1次。

空白組和模型組:每日陪同針刺組、艾灸組抓取和固定,不做任何治療。

各組連續(xù)治療5 d。

1.7觀察指標(biāo)及方法

1.7.1取材方法

從首次CTX造模第1天起,每天在相同時(shí)間固定專人對(duì)各組小鼠進(jìn)行割尾靜脈采血,每只取10mL,分別滴入事先預(yù)備好的390mL3%冰乙酸稀釋液試管中,將試管中的血樣本搖勻后,用玻璃棒蘸取少量血樣本從蓋玻片邊緣滴入細(xì)胞計(jì)數(shù)板上,人工鏡檢外周血白細(xì)胞總數(shù)。在造模成功后,每天相同時(shí)間進(jìn)行針刺或艾灸治療,治療3 d后,次日以頸椎脫臼法隨機(jī)處死每組10只小鼠,摘其眼球,取血液于凍存管中,置于3500 r/min的離心機(jī)中離心10 min,用移液器取上清液于EP管中,放置于﹣80冰箱中保存。治療5 d后,次日以頸椎脫臼法處死每組剩余10只小鼠,操作方法同上。

1.7.2ELISA法檢測(cè)CTX小鼠血清中IL-7和IL-18含量的表達(dá)

采用比色法測(cè)定血清中IL-7和IL-18的含量,具體操作嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。試劑盒均購(gòu)自南京建成生物工程研究所。

1.8統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

數(shù)據(jù)分析采用SPSS16.0統(tǒng)計(jì)分析軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,統(tǒng)計(jì)采用單因素方差分析,按a=0.05標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行檢驗(yàn),用Levene法進(jìn)行方差齊性檢驗(yàn),若方差齊,兩兩比較采用LSD法;若方差不齊,兩兩比較采用Tamhane法。

2　結(jié)果

2.1針灸對(duì)CTX化療小鼠外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)動(dòng)態(tài)變化的影響

表1結(jié)果顯示,小鼠腹腔注射CTX后第2天、第3天外周血白細(xì)胞逐漸下降,與空白組比較,模型組、針刺組、艾灸組白細(xì)胞均降低,有顯著性差異(P＜0.01);與模型組比較,針刺組、艾灸組白細(xì)胞計(jì)數(shù)無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。表明化療藥物CTX具有明顯的抑制骨髓功能,損傷造血細(xì)胞的毒副反應(yīng)。針刺、艾灸進(jìn)行干預(yù)之后,與模型組比較,針刺組和艾灸組可使CTX化療小鼠白細(xì)胞提前1天回升(在第3天)并提前1天超過(guò)基礎(chǔ)水平(在第5天)。在第3天,針刺組與艾灸組均開(kāi)始回升,針刺組療效優(yōu)于艾灸組,且針刺組與模型組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05);尤其在第4～5天針刺組、艾灸組白細(xì)胞均明顯升高,表明針灸確有減輕CTX化療小鼠骨髓抑制,提升白細(xì)胞的作用。針刺與艾灸兩種方法比較無(wú)顯著性差異,但針刺療效優(yōu)于艾灸。表明針灸改善化療后骨髓抑制,升高白細(xì)胞的療效是確切的,其療效隨著治療次數(shù)的增加而增加,具有積極的治療意義。

表1　針灸對(duì)CTX化療小鼠外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)動(dòng)態(tài)變化的影響(治療3 d以前n=20;治療3 d以后n=10)　(±s,109/L)

表1　針灸對(duì)CTX化療小鼠外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)動(dòng)態(tài)變化的影響(治療3 d以前n=20;治療3 d以后n=10)　(±s,109/L)

注:與空白組比較1)P＜0.05;與模型組比較2)P＜0.05

組別　　造模1 d　　造模2 d　　造模3 d　　治療1 d　　治療2 d　　治療3 d　　治療4 d　　治療5 d空白組　8.56±2.36　10.05±1.79　6.28±2.03　7.32±2.11　7.84±2.11　8.29±0.95　9.85±1.80　10.92±0.94模型組　6.48±1.97　5.14±2.361)　2.85±1.111)　1.41±0.561)　1.49±0.551)　0.76±0.291)　4.35±0.821)　7.70±1.57針刺組　6.86±3.57　4.35±1.601)　2.16±0.721)　1.28±0.311)　1.01±0.251)　2.48±2.271)2)　6.95±2.83　12.56±7.16艾灸組　7.01±1.60　4.51±0.731)　2.30±0.331)　1.14±0.261)　1.26±0.271)　2.01±0.361)　6.10±0.911)2)　11.50±3.30

由圖1動(dòng)態(tài)變化折線圖分析可知,在治療第3天,針刺組和艾灸組白細(xì)胞計(jì)數(shù)均開(kāi)始回升,在治療第5 天,針刺組和艾灸組白細(xì)胞計(jì)數(shù)回升高于空白組白細(xì)胞計(jì)數(shù),達(dá)到峰值。

圖1　針灸對(duì)CTX化療小鼠外周血白細(xì)胞計(jì)數(shù)動(dòng)態(tài)變化折線圖(±s,109/L)

2.2針灸對(duì)CTX化療小鼠血清中IL-7含量的影響

表2結(jié)果顯示在實(shí)驗(yàn)中治療3 d與治療5 d,空白組含量高于模型組,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),說(shuō)明了烷化劑CTX具有免疫損傷和免疫抑制的毒副反應(yīng);針刺組在分別治療3 d和5 d后,IL-7含量均高于模型組,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),說(shuō)明針刺治療可以提高CTX化療小鼠血清中IL-7的含量;艾灸組與模型組對(duì)比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),說(shuō)明艾灸可以提高CTX化療小鼠血清中IL-7的含量;針刺組和艾灸組IL-7含量均高于模型組,且有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),說(shuō)明對(duì)CTX小鼠進(jìn)行針刺和艾灸治療后IL-7的含量均高于模型組;針刺組IL-7的含量高于艾灸組,經(jīng)過(guò)3 d 和5 d治療兩組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05),并且通過(guò)本實(shí)驗(yàn)證實(shí),在提高IL-7含量的療效趨勢(shì)中,針刺的療效要優(yōu)于艾灸的療效。

表2　針刺與艾灸對(duì)CTX化療小鼠血清中IL-7含量的影響(±s,pg/mL)

注:與空白組比較1)P＜0.05;與模型組比較2)P＜0.05;與針刺組比較3)P ＜0.05

組別　n　3 d組　5 d組空白組　10　104.27±7.74　109.39±8.15模型組　10　70.81±11.631)　70.44±5.101)針刺組　10　94.03±6.901)2)　86.65±4.061)2)艾灸組　10　80.56±4.231)　80.62±3.671)3)

2.3針刺與艾灸對(duì)CTX化療小鼠血清中IL-18含量的影響

表3　針刺與艾灸對(duì)CTX化療小鼠血清中IL-18含量的影響(±s,pg/mL)

表3　針刺與艾灸對(duì)CTX化療小鼠血清中IL-18含量的影響(±s,pg/mL)

注:與空白組比較1)P＜0.05;與模型組比較2)P＜0.05;與針刺組比較3)P ＜0.05

組別　n　3 d組　5 d組空白組　10　82.55±13.78　96.58±8.75模型組　10　46.57±8.351)　41.69±12.021)針刺組　10　74.05±13.772)　91.29±9.102)艾灸組　10　69.01±9.411)3)　76.24±6.201)2)3)

3　討論

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)惡性腫瘤治療方法中,化療為主要的手段和方法之一?；熕幬镌诎邢驓[瘤細(xì)胞、抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和擴(kuò)散的同時(shí),在不同程度對(duì)正常細(xì)胞進(jìn)行殺傷,繼而出現(xiàn)白細(xì)胞減少和骨髓抑制等毒副反應(yīng)。烷化劑CTX作為主要的化療藥物之一,具有抑制機(jī)體骨髓功能、減少白細(xì)胞數(shù)量的毒副反應(yīng)。中醫(yī)學(xué)中將“骨髓抑制”“白細(xì)胞減少”等歸入“虛勞”范疇。多由機(jī)體正氣不足,復(fù)感化療外來(lái)“毒邪”,傷及正氣,導(dǎo)致氣血化源不足,肝腎精血虧虛,“毒邪”與氣血搏擊,臟腑氣血失調(diào),而發(fā)為本病。

本實(shí)驗(yàn)穴組根據(jù)“虛則補(bǔ)之”“勞則溫之”的原則,選取大椎、膈俞、腎俞、足三里,通過(guò)針刺與艾灸,以達(dá)調(diào)補(bǔ)氣血、健脾益腎、填精益髓之功效。大椎位于督脈,為諸陽(yáng)之會(huì),可振奮機(jī)體陽(yáng)氣;膈俞為背部腧穴,為血之會(huì),具有理氣養(yǎng)血、活血化瘀之功效;腎俞為背俞穴,具有補(bǔ)益腎氣、滋陰養(yǎng)腎、填精益髓之功效;足三里為胃之下合穴,具有調(diào)理脾胃、補(bǔ)益氣血之功效[3]。四穴合用,不僅補(bǔ)益先天之本,還可補(bǔ)益后天之本,具有補(bǔ)血活血、溫通陽(yáng)氣、通而不滯的作用[4]。

白細(xì)胞介素-7(IL-7)是由骨髓基質(zhì)細(xì)胞、胸腺基質(zhì)細(xì)胞和脾細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子,其主要功能為刺激免疫細(xì)胞T細(xì)胞、B細(xì)胞前體細(xì)胞生長(zhǎng),能促進(jìn)骨髓組織的生成[5],具有廣泛的免疫效應(yīng)[6]。IL-7具有抗腫瘤免疫反應(yīng)調(diào)節(jié)作用[7]。潘德順等[8]研究發(fā)現(xiàn),IL-7基因轉(zhuǎn)染人舌鱗癌細(xì)胞株,具有明顯的抑瘤作用,機(jī)制可能為IL-7降低腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生的抑制免疫因子,增強(qiáng)NK細(xì)胞的活性,并促進(jìn)淋巴細(xì)胞增殖。鐘惠珍等[9]研究證實(shí),IL-7在腹水中的含量要高于血清,并且IL-7具有抗腫瘤作用。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證實(shí),CTX化療小鼠血清中IL-7的含量在3 d組和5 d組中,空白組IL-7含量均高于模型組,說(shuō)明烷化劑CTX對(duì)小鼠的免疫細(xì)胞T細(xì)胞、B細(xì)胞有抑制作用,從而抑制其免疫功能。針刺組和艾灸組IL-7的含量在3 d組和5 d組中均高于模型組,表明經(jīng)過(guò)針刺和艾灸治療后,可以不同程度地解除CTX對(duì)小鼠的免疫細(xì)胞T細(xì)胞、B細(xì)胞的抑制作用和對(duì)免疫效應(yīng)及功能的影響。同時(shí),3 d組和5 d組研究結(jié)果證實(shí),針刺組療效優(yōu)于艾灸組。說(shuō)明經(jīng)過(guò)針刺和艾灸治療后,均可以提高血清IL-7的含量及促進(jìn)抗腫瘤免疫功能,但是針刺的療效要明顯優(yōu)于艾灸的療效。

白細(xì)胞介素-18(IL-18)為巨噬細(xì)胞、DC、角質(zhì)細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子,其主要功能為促進(jìn)Th1分化、刺激T細(xì)胞產(chǎn)生干擾素、增強(qiáng)NK細(xì)胞活性[10]。近年來(lái)研究結(jié)果顯示,IL-18具有抑制腫瘤血管生成和腫瘤的發(fā)生作用[11],還具有抗腫瘤免疫方面的重要價(jià)值[12]。徐玢等[13]研究發(fā)現(xiàn)IL-18有顯著抗白血病作用,其基因可修飾瘤苗。IL-18促進(jìn)Th1細(xì)胞發(fā)育,產(chǎn)生抗腫瘤效應(yīng)[14]。IL-18在小鼠實(shí)體瘤均具有顯著抗腫瘤免疫效應(yīng)[15]。徐英萍等[16]研究證實(shí),IL-18基因修飾的腫瘤細(xì)胞,可增強(qiáng)機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。本實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果證實(shí),CTX化療小鼠血清中IL-18的含量在3 d組和5 d組中,空白組IL-18含量均高于模型組,說(shuō)明烷化劑CTX對(duì)小鼠有抑制免疫細(xì)胞活性的作用,從而抑制其免疫功能。針刺組和艾灸組IL-18的含量在3 d組和5 d組中均高于模型組,表明經(jīng)過(guò)針刺和艾灸治療后,可以不同程度地解除CTX對(duì)小鼠的免疫細(xì)胞活性的抑制作用和對(duì)免疫效應(yīng)及功能的影響。同時(shí),經(jīng)過(guò)針刺和艾灸治療后,還可以提高抗腫瘤的免疫效應(yīng)。研究結(jié)果證實(shí),在5 d組CTX化療小鼠血清中IL-18的含量比較,針刺組療效優(yōu)于艾灸組。說(shuō)明經(jīng)過(guò)針刺和艾灸治療后,均可以促進(jìn)免疫功能的恢復(fù)。且隨著治療時(shí)間的累積,針刺的療效明顯優(yōu)于艾灸。

綜上所述,通過(guò)對(duì)CTX化療小鼠進(jìn)行針刺和艾灸干預(yù)后,均可以提高CTX化療小鼠血清中IL-7和IL-18的含量,進(jìn)而可以緩解被CTX所致的免疫抑制,同時(shí),還可以促進(jìn)免疫細(xì)胞的生長(zhǎng),促使其免疫活性的發(fā)揮,促進(jìn)免疫功能和免疫效應(yīng)的發(fā)揮,在一定程度可以提高抗腫瘤的免疫效應(yīng)。因此,針刺和艾灸治療可以提高烷化劑CTX化療所致的毒副反應(yīng),提高化療的成功率和腫瘤患者的生存質(zhì)量。

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Effect of Acupuncture and Moxibustion on Serum IL-7 and IL-18 Contents in Mice Undergone Chemotherapy with

LIU Hai-wei1,LU Mei2,CAO Da-ming2,YU Dong-dong1,TENG Ying-chun1.1.HubeiUniversity ofChinese Medicine,Wuhan 430065,China;2.Henan University ofTraditionalChineseMedicine,Zhengzhou 450046,China

R2-03

A

10.13460/j.issn.1005-0957.2016.02.0223

1005-0957(2016)02-0223-04Cyclophospham ide

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(81072884)

劉海偉(1984-),男,2013級(jí)博士生

路玫(1958-),女,教授

2015-05-12