沈小莉，陳家潤，劉衛(wèi)海

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原料藥研發(fā)中關(guān)鍵工藝參數(shù)確定方法探討

沈小莉1，陳家潤2，劉衛(wèi)海1

（1.廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院，廣東 廣州510520；2.廣東省食品藥品監(jiān)督管理局審評認(rèn)證中心，廣東廣州510080）

摘要：目的為原料藥研發(fā)過程中關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）的確定提供思路，對完善原料藥生產(chǎn)工藝控制打下基礎(chǔ)。方法與結(jié)果舉例闡述如何確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA），并通過分析CQA與工藝步驟及其工藝參數(shù)之間的關(guān)系確定潛在CPP，設(shè)計(jì)單因素或多變量實(shí)驗(yàn)確定CPP。結(jié)論CPP的確定，有助于提高原料藥生產(chǎn)工藝控制水平與提升原料藥研發(fā)的質(zhì)量，提高原料藥注冊申報(bào)的批準(zhǔn)率。

關(guān)鍵詞：原料藥；關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）；工藝步驟；關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）

“安全、有效、質(zhì)量可控”是擬上市藥品的基本要求［1］，也是藥品研發(fā)中首要遵循的原則，原料藥的質(zhì)量直接影響著最終產(chǎn)品的安全、有效、質(zhì)量穩(wěn)定。藥品質(zhì)量源于設(shè)計(jì)（QbD）的理念是ICH（人用藥物注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)會議）發(fā)布的，也是FDA積極倡導(dǎo)和推動的，并且是CFDA《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》的重要組成部分，是一種科學(xué)的、系統(tǒng)的、基于風(fēng)險(xiǎn)評估的藥物開發(fā)方法。該方法注重強(qiáng)調(diào)對藥品質(zhì)量與工藝的理解，以及對藥品質(zhì)量的工藝控制策略。根據(jù)QbD理念，藥品從

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-05-27 9：42 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：//www.cnki.net/kcms/detail/44.1413.R.20160527.0942.001.html研發(fā)開始就要考慮最終產(chǎn)品的質(zhì)量，在處方設(shè)計(jì)、工藝路線選擇、工藝參數(shù)確定、關(guān)鍵物料屬性等各個方面都要進(jìn)行深入的研究，積累詳實(shí)的數(shù)據(jù)，在透徹理解的基礎(chǔ)上，確定最佳的生產(chǎn)工藝［2-4］。但是目前國內(nèi)較大部分原料藥研發(fā)企業(yè)缺乏QbD理念，并不懂得如何確定原料藥的關(guān)鍵工藝參數(shù)，進(jìn)而確定原料藥的最佳生產(chǎn)工藝。本文旨在對我國原料藥注冊中關(guān)鍵工藝參數(shù)方面存在的問題進(jìn)行分析，為原料藥研發(fā)過程中關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定提供參考思路，從而提高原料藥生產(chǎn)工藝控制水平，提升原料藥研發(fā)的質(zhì)量，進(jìn)而提高原料藥注冊申報(bào)的批準(zhǔn)率。

1 原料藥關(guān)鍵工藝參數(shù)的注冊法規(guī)及審評要求

2010年9月25日，原國家食品藥品監(jiān)督管理局下發(fā)《化學(xué)藥品CTD格式申報(bào)資料撰寫要求》“2.3.S.2.4”中：原料藥注冊申報(bào)時(shí)，要求列出所有關(guān)鍵步驟（包括終產(chǎn)品的精制、純化工藝步驟）及其工藝參數(shù)控制范圍［5］，并簡要說明關(guān)鍵步驟及工藝參數(shù)的確定依據(jù)，說明關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的確定有哪些研究數(shù)據(jù)支持。在目前的藥品技術(shù)審評中，關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定是一個重要關(guān)注點(diǎn)［6］。

2 目前原料藥注冊中關(guān)鍵工藝參數(shù)方面存在的問題

目前的原料藥注冊申報(bào)中，關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍的確定缺少研究數(shù)據(jù)的支持是主要存在問題之一［6］。不少申報(bào)資料只是將參數(shù)范圍匯總成表簡單的羅列出來，沒有說明依據(jù)或者僅籠統(tǒng)地說明“對終產(chǎn)品的質(zhì)量有影響”［7］。

3 關(guān)鍵工藝參數(shù)研究的基本思路

關(guān)鍵工藝參數(shù)是對原料藥合成反應(yīng)的進(jìn)程或原料藥產(chǎn)品質(zhì)量影響較大的工藝參數(shù)。關(guān)鍵工藝參數(shù)通常在工藝研究階段確定或來自于歷史數(shù)據(jù)，每個關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍應(yīng)當(dāng)予以明確，如果這些關(guān)鍵工藝參數(shù)沒有得到有效控制，如超出參數(shù)范圍，將會影響產(chǎn)品質(zhì)量。

通常情況下，關(guān)鍵工藝參數(shù)的研究應(yīng)當(dāng)包括以下3方面：

（1）定義產(chǎn)品與工藝相關(guān)的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）；

（2）確定對關(guān)鍵質(zhì)量屬性會產(chǎn)生潛在影響的工藝參數(shù)，即確定潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)；

（3）研究潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)范圍，結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備的控制能力確定關(guān)鍵工藝參數(shù)。

3.1 確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）

《藥品生產(chǎn)管理規(guī)范（2010年修訂）》對關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）的定義是指某種物理、化學(xué)、生物學(xué)或微生物學(xué)的性質(zhì)，應(yīng)當(dāng)有適當(dāng)限度、范圍或分布，以保證預(yù)期的產(chǎn)品質(zhì)量。關(guān)鍵質(zhì)量屬性發(fā)生偏差，將會影響藥品的有效性及質(zhì)量穩(wěn)定性，從而威脅到患者的生命安全。按照ICH-Q6要求［8］，原料藥在研發(fā)過程中先根據(jù)相關(guān)的研發(fā)資料、藥典標(biāo)準(zhǔn)、毒理數(shù)據(jù)、臨床研究數(shù)據(jù)、制劑質(zhì)量檢測數(shù)據(jù)以及加速和長期穩(wěn)定性的結(jié)果等建立其質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，再對原料藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)中的質(zhì)量屬性逐一進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評估，根據(jù)質(zhì)量屬性對藥效、安全性的影響程度來確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。

例如：用于生產(chǎn)口服固體制劑的A原料藥，對晶型和粒度有明確要求，在生產(chǎn)過程中不使用金屬催化劑。根據(jù)ICH-Q6要求，確定的A原料藥質(zhì)量屬性包括以下項(xiàng)目：性狀、鑒別、含量測定、雜質(zhì)（包括有機(jī)雜質(zhì)，無機(jī)雜質(zhì)和溶劑殘留）、粒度、晶型和重金屬。表1根據(jù)質(zhì)量屬性對藥效、安全性的影響程度列出A原料藥的關(guān)鍵質(zhì)量屬性（CQA）。

通過表1的分析可以看出，企業(yè)依據(jù)對藥效、安全性的影響程度評估確定了性狀、鑒別、含量測定、有機(jī)雜質(zhì)、溶劑殘留、粒度、晶型等為A原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性，無機(jī)雜質(zhì)、重金屬為非關(guān)鍵質(zhì)量屬性。

3.2 確定潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)

潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)是指可能對關(guān)鍵質(zhì)量屬性有影響的工藝參數(shù)。確定關(guān)鍵質(zhì)量屬性后，結(jié)合對工藝的理解，利用表2作出A原料藥關(guān)鍵質(zhì)量屬性與工藝步驟及其工藝參數(shù)之間的關(guān)系，從而判定潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)。

通過表2可以看出反應(yīng)、萃取、結(jié)晶、干燥和磨粉等工藝步驟對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的影響情況：①對于反應(yīng)步驟，反應(yīng)的時(shí)間與溫度會影響雜質(zhì)1的產(chǎn)生；投料比、加料次數(shù)及加料速度會影響雜質(zhì)2的產(chǎn)生。②對于結(jié)晶步驟，活性炭用量過少將造成產(chǎn)品顏色過深，活性炭用量過多將吸附產(chǎn)品，造成產(chǎn)品收率降低；結(jié)晶溶劑用量、結(jié)晶溫度和析晶時(shí)間對雜質(zhì)3的含量有影響；結(jié)晶溶劑用量影響溶殘限度；結(jié)晶溶液的濃度、析晶時(shí)間、攪拌速度對晶型有影響。③對于干燥和磨粉步驟、干燥時(shí)間和溫度、攪拌速度影響溶殘限度；磨粉轉(zhuǎn)速、篩網(wǎng)孔徑對粒度有影響；干燥時(shí)間、攪拌速度對晶型有影響。通過上述分析，工藝步驟中的工藝參數(shù)如反應(yīng)時(shí)間與溫度、投料比、加料次數(shù)、加料速度、活性炭用量、結(jié)晶溶劑用量、析晶攪拌速度與時(shí)間、干燥溫度與時(shí)間、干燥攪拌速度、磨粉轉(zhuǎn)速、篩網(wǎng)孔徑等對顏色、有機(jī)雜質(zhì)、溶劑殘留、粒度和晶型等關(guān)鍵質(zhì)量屬性有潛在的影響，故判定反應(yīng)、結(jié)晶、干燥和磨粉等步驟中的上述工藝參數(shù)為潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)。

表1 質(zhì)量屬性對藥效、安全性影響的嚴(yán)重性分析Table 1 Influence of quality attributes on pharmaceutical efficacy and safety

表2 關(guān)鍵質(zhì)量屬性與工藝步驟及其工藝參數(shù)之間的關(guān)系Table 2 Relationship between key quality attributes and process steps and process parameters

3.3 確定關(guān)鍵工藝參數(shù)（CPP）

以關(guān)鍵質(zhì)量屬性為紐帶確定出潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)，在研發(fā)過程中對潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)進(jìn)行深入的研究，通過設(shè)計(jì)單因素或多變量（DOE）等實(shí)驗(yàn)方案實(shí)施實(shí)驗(yàn)，并分析實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)得出潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)的范圍，再結(jié)合生產(chǎn)設(shè)備的特性及其生產(chǎn)中設(shè)備的控制能力最終確定關(guān)鍵工藝參數(shù)。

為闡述關(guān)鍵工藝參數(shù)的確定方法，下面以表2中確定潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)為基礎(chǔ)，隨機(jī)選取反應(yīng)溫度、投料比、加料次數(shù)、干燥時(shí)間等潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)為例介紹A原料藥的關(guān)鍵工藝參數(shù)確定過程。一般先分析每個參數(shù)范圍對關(guān)鍵質(zhì)量屬性的具體影響，再設(shè)計(jì)單因素實(shí)驗(yàn)、結(jié)合設(shè)備能力和控制水平來確認(rèn)參數(shù)范圍。表3列出了對反應(yīng)溫度、投料比、加料次數(shù)、干燥時(shí)間等潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)影響的分析。

表3 潛在關(guān)鍵工藝參數(shù)的影響分析Table 3 Influence of potential key process parameters

基于表3用單因素法設(shè)計(jì)了一系列的實(shí)驗(yàn)方案：①反應(yīng)溫度：設(shè)定值±10℃；②投料比：設(shè)定值± 5%；③加料次數(shù)：分次加；④干燥時(shí)間：最多60 h。按照實(shí)驗(yàn)方案實(shí)施實(shí)驗(yàn)，并匯總分析各個參數(shù)的范圍如下：①反應(yīng)溫度，在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)反應(yīng)的溫度上限最多為設(shè)定值+2℃、下限為設(shè)定值-5℃，超出這一范圍將會對產(chǎn)品的關(guān)鍵質(zhì)量屬性有機(jī)雜質(zhì)產(chǎn)生影響；根據(jù)反應(yīng)釜的溫控能力，溫度計(jì)的測量精度，結(jié)合該反應(yīng)釜在這一溫度范圍的歷史控制數(shù)據(jù)說明設(shè)定點(diǎn)±2℃的參數(shù)范圍在生產(chǎn)上不容易控制，故該參數(shù)為關(guān)鍵工藝參數(shù)；②投料比：設(shè)定值±5%，物料投料比在這一范圍內(nèi)對產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性有機(jī)雜質(zhì)產(chǎn)生影響，但是生產(chǎn)中用到的臺稱的精度足以滿足該稱量范圍，且歷史稱量數(shù)據(jù)也證明這一稱量范圍穩(wěn)定可控，故確定該參數(shù)為非關(guān)鍵工藝參數(shù)；③加料次數(shù)：實(shí)驗(yàn)證明加料次數(shù)為5次時(shí)，可避免加料過程累積放熱而引起產(chǎn)品關(guān)鍵質(zhì)量屬性有機(jī)雜質(zhì)發(fā)生變化，故加料次數(shù)確定為非關(guān)鍵工藝參數(shù)；④干燥時(shí)間：實(shí)驗(yàn)證明干燥60 h，對產(chǎn)品有機(jī)雜質(zhì)、晶型等沒有影響，且通過歷史數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，實(shí)驗(yàn)批次都能在24 h內(nèi)完成干燥，故干燥時(shí)間確定為非關(guān)鍵工藝參數(shù)。

4 結(jié)語

原料藥關(guān)鍵工藝參數(shù)全面深入的研究為原料藥生產(chǎn)提供可靠的操作范圍，進(jìn)而提高原料藥的生產(chǎn)控制水平，增強(qiáng)生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健性，同時(shí)也為原料藥注冊申報(bào)提供完整的研發(fā)數(shù)據(jù)，提高原料藥申報(bào)的獲批率。需要提醒的是，企業(yè)在確定關(guān)鍵工藝參數(shù)的同時(shí)，應(yīng)在生產(chǎn)過程中采取額外控制措施來保證生產(chǎn)工藝的穩(wěn)健性。本文基于我國原料藥關(guān)鍵工藝參數(shù)研究現(xiàn)狀提出了關(guān)鍵工藝參數(shù)確定的一些思路建議，希望后來的學(xué)者繼續(xù)跟進(jìn)研究，為原料藥及制劑的關(guān)鍵工藝參數(shù)確定提供更多、更好的方法。

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（責(zé)任編輯：王昌棟）

中圖分類號：TQ460.6

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號：1006-8783（2016）03-0348-04

DOI：10.16809/j.cnki.1006-8783.2016032802

收稿日期：2016-03-28

基金項(xiàng)目：廣東食品藥品職業(yè)學(xué)院院級課題一般項(xiàng)目（2015YR008）；廣東省衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會廣東省醫(yī)學(xué)科研基金項(xiàng)目（A2016167）

作者簡介：沈小莉（1984—），女，碩士，主管藥師，主要從事藥品研發(fā)、藥品注冊法規(guī)研究，電話：020-28854911，Email：shenxiaoli1222@163.com。

Analysis of the methods of defining critical process parameters during research and development of API

SHEN Xiaoli1，CHEN Jiarun2，LIU Weihai1
（1.Guangdong Food and Drug Vocational College，Guangzhou 510520，China；2.Center for Evaluation and Certification，Guangdong Food and Drug Administration，Guangzhou 510080，China）

AbstractObjective To provide a reference for determination of critical process parameters CPP during research and development of active pharmaceutical ingredient API which is a basis of process control during API production.Methods and Results Examples were used to explain how to identify the critical quality attributes CQA .The relationship between CQA and process steps and process parameters was analyzed to determine the potential CPP.Univariate or multivariate experiments were adopted to determine CPP.Conclusion The identification of CPP can help to increase the process control level of API production enhance the quality of research and development of API and further improve the rate of successful registration of API.

Key wordsactive pharmaceutical ingredient（API）；critical quality attribute（CQA）；process step；critical process parameters