陳青青，潘新年，江蕙蕓

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院 廣西兒童醫(yī)院 廣西婦產醫(yī)院，廣西 南寧530003)

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乳鐵蛋白對34～36周早產兒貧血及反復呼吸道感染的影響

陳青青，潘新年，江蕙蕓

(廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院 廣西兒童醫(yī)院 廣西婦產醫(yī)院，廣西 南寧530003)

[摘要]目的探討乳鐵蛋白對34～36周早產兒貧血及反復呼吸道感染的影響。方法將80例廣西婦幼保健院兒童保健科門診隨訪跟蹤的34～36周的早產兒隨機分為2組，對照組于1月齡開始服用右旋糖酐鐵分散片治療，治療組同期使用乳鐵蛋白膠囊，至矯正年齡1歲時觀察兩組早產兒反復呼吸道感染的發(fā)生率，抗生素使用率及感染后住院率并監(jiān)測治療前后血紅蛋白(Hb)、紅細胞壓積(Rct)、鐵蛋白、血清鐵及T細胞亞群、免疫球蛋白的變化。結果治療后兩組間的Hb及Rct差異均無統(tǒng)計學意義(t值分別為1.78、0.75，均P>0.05)，但治療組的血清鐵蛋白(40.61±3.12ng/mL)及血清鐵(12.34±2.11μmol/L)均明顯高于對照組(t值分別為2.51、2.06，均P<0.05)；同時與對照組相比，治療組免疫學指標CD4、CD8、T殺傷細胞(NK)細胞、總T淋巴細胞亞群及血清IgA均較治療前明顯升高(t值分別為4.73、4.22、7.04、2.92、3.95，均P<0.05)，且反復呼吸道感染發(fā)生率(20%)，抗生素使用率(17.5%)及感染后住院率(12.5%)均低于對照組(χ2值分別為4.71、4.01、4.58，均P<0.05)。結論 乳鐵蛋白能有效預防晚期早產兒貧血，且能降低晚期早產兒反復呼吸道感染發(fā)生率及感染后住院率，減少抗生素使用，提高免疫功能。

[關鍵詞]早產兒；貧血；反復呼吸道感染；乳鐵蛋白

世界衛(wèi)生組織于2012年5月發(fā)布早產兒全球行動的報告，每年出生早產兒達1 500萬，早產、窒息和感染性疾病始終是全球新生兒死亡的三大主要原因，而有效的健康干預措施可避免2/3死亡的發(fā)生。早產兒貧血是新生兒學科一個非常重要和棘手的臨床問題，大多數(shù)早產兒在出生后1～2年內均會出現(xiàn)不同程度的貧血。處于追趕生長中的早產兒，其貧血涉及到呼吸、消化、循環(huán)、神經系統(tǒng)及體格發(fā)育等各個方面的管理[1]。若未得到合理糾正，可在生后不同時期影響其生存和生活質量。乳鐵蛋白(Lactoferrin)是存在于哺乳動物外分泌液中的一種鐵結合性糖蛋白[2]，是一種具有多效免疫調節(jié)活性的鐵結合糖蛋白，不僅對鐵的吸收和轉運有促進作用，還能與黏膜細胞的乳鐵蛋白受體結合發(fā)揮免疫調節(jié)作用，同時影響免疫細胞的增值和分化，對于增強機體免疫抗病能力和防治缺鐵性貧血有較好的療效。本研究旨在觀察乳鐵蛋白防治早產兒貧血的臨床療效及對反復呼吸道感染的影響，以期提供用藥信息。

1資料與方法

1.1研究對象

研究對象為在廣西壯族自治區(qū)婦幼保健院婦產醫(yī)院分娩并在本院兒童保健科隨訪的早產兒。該研究已被本院醫(yī)學倫理委員會批準實施。

入組標準為：①胎齡34～36+6w；②人工喂養(yǎng)，且腸道喂養(yǎng)穩(wěn)定，大便排出正常，無明顯嘔吐、腹瀉、便血、腹脹等消化道癥狀；③肝腎功能正常；④家長需簽署鐵劑隨機對照治療知情同意書。

排除標準為：①出生時貧血、ABO或Rh血型不合、紅細胞增多癥、出血性疾病、有失血史或輸血史、重癥感染(敗血癥、彌漫性血管內凝血、壞死性小腸結腸炎)、葡萄糖-磷酸脫氫酶(G-6-PD)缺乏癥；②開始鐵劑治療時原發(fā)疾病仍未得到有效控制；③造血系統(tǒng)疾病；④肝腎功能異常；⑤過敏體質或對試驗藥物過敏者；⑥先天畸形。

1.2治療方法

將符合入組標準的早產兒按照其隨訪病例編號隨機分為兩組：①對照組：40例，生后1月齡即開始補充元素鐵2～4mg·kg-1·d-1，直至校正年齡1歲。該補充量包括配方奶粉、食物和鐵制劑中的鐵元素含量[3]；②治療組：40例，同期給予乳清乳鐵蛋白膠囊(含乳鐵蛋白25mg/粒，生產批號：國食健G20060117)，去殼，口服，每次1粒，每日1～2次，直至校正年齡1歲。

1.3監(jiān)測指標

1.3.1生長發(fā)育

監(jiān)測1年內早產兒的身長、體重、頭圍增長情況，分別于矯正胎齡2月、3月、4月、5月、6月、8月、10月及12月齡時各監(jiān)測一次。

1.3.2反復呼吸道感染發(fā)生率、抗生素使用率及感染后住院率

由家長記錄統(tǒng)計年內早產兒呼吸道感染的次數(shù)，是否使用抗生素及使用頻率，是否需要住院治療及其次數(shù)。反復呼吸道感染的診斷需符合1987年全國小兒呼吸道疾病學術會議制定的診斷標準。

1.3.3血常規(guī)、血清鐵及鐵蛋白

于治療前、矯正胎齡12個月時取靜脈血測定血紅蛋白(Hb)、紅細胞壓積(Hct)、血清鐵及血清鐵蛋白。

1.3.4 T淋巴細胞亞群、血清免疫球蛋白測定

于治療前、矯正胎齡12個月時取靜脈血測定CD4、CD8、T殺傷細胞(NK)細胞、總T淋巴細胞亞群、B淋巴細胞亞群、免疫球蛋白G(IgG)、免疫球蛋白A(IgA)及免疫球蛋白M(IgM)。

1.3.5不良反應

觀察早產兒出現(xiàn)不良反應的癥狀(主要集中在胃腸道及肝腎功能方面)，進行嚴重程度分級，治療前后監(jiān)測患兒的血清丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、總膽紅素(TBIL)、肌酐(Cr)和尿素氮(BUN)，并確定與研究用藥是否有關。不良反應判定標準：①嚴重，早產兒不能耐受，需終止用藥；②中等，早產兒能耐受；③輕，早產兒能耐受，繼續(xù)使用不良反應癥狀可消失。

1.4統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計軟件進行分析。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗，P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2結果

2.1體格發(fā)育情況

兩組在矯正年齡2月齡、3月齡、4月齡、5月齡、6月齡、8月齡、10月齡及12月齡時各項體格指標生長情況以2005年我國九市城區(qū)7歲以下正常兒童體格生長指標衡量表作為年齡別體重、年齡別身長和年齡別頭圍的比較標準。兩組患兒在治療過程中所監(jiān)測到的生長發(fā)育指標增長速率相對平穩(wěn)，差異無統(tǒng)計學意義，見表1。

2.2血紅蛋白、紅細胞壓積、鐵蛋白、血清鐵變化情況

①治療后兩組的Hb、Hct、血清鐵蛋白及血清鐵均有不同程度增加；②與對照組相比，治療組的Hb、血清鐵蛋白及血清鐵在治療后明顯增加(P<0.05)；但Hct則無明顯變化(P>0.05)，見表2。

表1　　兩組各年齡階段身高、體重、頭圍的比較±S)

注：以上年齡均為糾正年齡，治療組與對照組比較，均P>0.05(其中ta1=0.44，ta2=1.59，ta3=0.40，ta4=0.83，ta5=0.56，ta6=0.31，ta7=1.19，ta8=0.57，ta9=0.83，ta10=0.79，ta11=0.91，ta12=0.79，t13=0.73，ta14=1.07，ta15=0.67，ta16=0.67，ta17=1.78，ta18=1.43，ta19=1.49，ta20=1.49，ta21=1.42，ta22=1.07，ta23=1.43，ta24=1.78)。

表2　兩組治療前后Hb、Hct、鐵蛋白、血清鐵的比較±S)

注：a與對照組比較，均P>0.05(其中ta1=1.02，ta2=1.78，ta3=0.89，ta5=0.13，ta6=0.39)；b與對照組比較，均P<0.05(其中tb1=2.51，tb2=2.06)；c與治療前比較，均P<0.05(其中tc1=2.43，tc2=2.21)；d與治療前比較，均P<0.01(其中td1=5.76，td2=4.39，td3=57.66，td4=44.7，td5=14.69，td6=12.1)。

2.3反復呼吸道感染相關情況

至糾正年齡12月齡時，治療組反復呼吸道感染發(fā)生率，抗生素使用率及感染后住院率均比對照組低，且結果均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表3。

2.4血清免疫球蛋白變化情況

至糾正年齡12月時，兩組間IgG、IgM無明顯變化，其差異無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)；而治療組的IgA水平不僅高于對照組，而且比治療前高，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表4。

2.5 T細胞亞群變化情況

至糾正年齡12月時，治療組的CD4、CD8、NK細胞、總T淋巴細胞亞群均高于對照組，且差異均具有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)；而兩組間的B淋巴細胞亞群則無明顯變化(P>0.05)。

表3兩組治療前后反復呼吸道感染發(fā)生率、抗生素使用率、住院率的比較[n(%)]

Table 3Comparison of incidence rate of recurrent respiratory tract infection, usage of antibiotics and post-infectious hospitalization rate between two groups before and after treatment[n(%)]

組別例數(shù)(n)反復呼吸道感染發(fā)生率抗生素使用率感染后住院率治療組408(20)7(17.5)5(12.5)對照組4017(42.5)15(37.5)13(32.5)χ24.71274.01254.5878P<0.05<0.05<0.05

表4　　兩組血清 IgG、IgA、IgM 水平比較

注：a與對照組比較，均P>0.05(其中ta1=1.31，ta2=1.15，ta3=1.49，ta4=0.89，ta5=1.37)；★與對照組比較，均P<0.01(其中t★=3.95)；b與治療前比較，均P>0.05(其中tb1=1.98，tb2=1.73，tb3=1.26，tb4=1.47，tb5=0.81)，▼與治療前比較，均P<0.01(其中t▼=6.51)。

表5　　兩組T細胞亞群變化比較±S)

注：a與對照組比較，均P>0.05(其中ta1=0.34，ta2=0.08，ta3=0.3，ta4=0.44，ta5=0.35，ta6=0.19)；b與對照組比較，均P<0.01(其中tb1=4.73，tb2=4.22，tb3=7.04，tb4=2.92)；c與治療前比較，均P>0.05(其中tc1=1.42，tc2=1.52，tc3=1.98，tc4=1.99，tc5=1.98，tc6=1.99)；d與治療前比較，均P<0.01(其中td1=5.85，td2=7.04，td3=11.02，td4=5.53)。

2.6治療的安全性

2.6.1肝腎功能的變化

兩組中僅對照組有1例在治療結束時谷丙轉氨酶(ALT)升高至50IU/L。治療前兩組血清ALT、Cr及BUN均在正常范圍內，早產兒的血清TBIL值在正常范圍內；治療后ALT顯著高于治療前，TBIL、Cr及BUN治療后數(shù)值均較治療前顯著降低(均P<0.05)，見表6。

表6　　兩組治療前后ALT、TBIL、Cr、BUN的比較

注：a與同組治療前比較，均P<0.05(其中ta1=2.60，ta2=4.25)；b與同組治療前比較，均P<0.01(其中tb1=14.71，tb2=4.64，tb3=8.33，tb4=3.92，tb5=12.8，tb6=2.96)。

2.6.2胃腸道副作用

治療組和對照組在治療過程中不良反應主要發(fā)生在胃腸道，主要表現(xiàn)為嘔吐及腹瀉，發(fā)生服藥后嘔吐例數(shù)分別為5例和13例，兩組在嘔吐發(fā)生率方面差異有統(tǒng)計學意義(χ2=4.5878，P<0.05)。因服藥后即出現(xiàn)嘔吐，且表現(xiàn)不嚴重，非持續(xù)性，考慮可能與服用鐵劑副作用有關，且兩組在治療中均無1例發(fā)生明顯腹瀉，也均無1例出現(xiàn)因嘔吐及腹瀉而停藥的病例。

3討論

3.1乳鐵蛋白對34～36周早產兒貧血治療的意義

鐵是人體必需的化學元素之一，嬰兒體內80%的鐵儲存發(fā)生在孕晚期，但由于早產兒過早出生而錯過了這個快速增長的時期，加之紅細胞壽命縮短，以及出生后的各種危險因素，如造血機能低下、鐵劑貯備不足、醫(yī)源性失血等使早產兒體內鐵保持較低的水平。因此補充鐵劑治療尤為關鍵，但傳統(tǒng)鐵制劑因為鐵離子對黏膜的刺激，胃腸道副作用較大，嬰兒依從性較差，難以達到理想的效果；另一方面嬰兒過度的補鐵，可能會增加感染的危險，還會干擾其他營養(yǎng)的吸收和代謝，對機體造成損害。而乳鐵蛋白是一種非血紅素鐵結合糖蛋白，具有調節(jié)體內鐵平衡，促進骨髓細胞生成[4]，結合鐵離子的能力。乳鐵蛋白通過與鐵離子形成螯合體，從而提高鐵離子的溶解性；當細胞缺鐵時，細胞就會在其表面合成特異的鐵受體，增加乳鐵蛋白與其受體的結合機會，當乳鐵蛋白與鐵離子螯合后，通過腸黏膜上皮細胞內部，使得鐵離子的吸收率提高。本研究結果提示，雖然兩組早產兒在喂養(yǎng)基礎相同的條件下體格發(fā)育無明顯差別，但在血液學方面，對照組僅能使血紅蛋白和紅細胞壓積在一定程度上維持相對穩(wěn)定的水平，而對血清鐵和鐵蛋白則無明顯升高作用，而治療組的鐵蛋白(40.61±3.12ng/mL)及血清鐵(12.34±2.11μmol/L)均明顯高于對照組(均P<0.05)。

3.2乳鐵蛋白對34～36周早產兒反復呼吸道感染治療的意義

反復呼吸道感染形成的因素較為復雜，主要與早產兒免疫功能低下、尤其與細胞免疫功能低下和免疫球蛋白不足密切相關。一方面T淋巴細胞亞群比例失調、免疫調節(jié)異常，導致T殺傷細胞(NK)不能發(fā)揮其細胞介導的細胞毒作用，B淋巴細胞抗體產生不足導致免疫球蛋白的轉化不良，致使機體免疫內環(huán)境紊亂而發(fā)生反復呼吸道感染。另一方面T細胞及其亞群的缺陷還可能使外周血IgA水平降低，進一步致分泌型IgA(SIgA)減少，黏膜局部抗感染功能進一步降低，加重反復呼吸道感染的發(fā)生。而反復呼吸道感染的病原大多為病毒，多次大量病毒抗原的刺激可使部分患兒免疫疲憊，因而出現(xiàn)免疫系統(tǒng)對感染源刺激的反應低下，與反復呼吸道感染形成感染-免疫疲憊(免疫紊亂)，即感染的惡性循環(huán)。因此免疫凋節(jié)劑對預防反復呼吸道感染至關重要。研究表明，乳鐵蛋白具有天然的免疫調控作用，是一種多功能蛋白質，通過阻止病毒對靶細胞的吸附、干擾病毒和靶細胞的結合，具有廣譜抗菌、抗病毒感染作用[5]。一方面乳鐵蛋白通過抑制前炎癥細胞因子的產生起到抗炎效果，并上調抗炎細胞因子發(fā)揮抗菌作用。另一方面，乳鐵蛋白通過調節(jié)T細胞和B細胞的增殖、分化和激活，提高NK細胞比例，直接或間接增強免疫反應。本研究中，治療組在糾正年齡12月時CD4、CD8、NK細胞、總T淋巴細胞亞群及血清IgA均較治療前明顯升高(均P<0.05)，且反復呼吸道感染發(fā)生率(20%)，抗生素使用率(17.5%)及感染后住院率均(12.5%)均比對照組低(均P<0.05)，可以進一步證實乳鐵蛋白在調整不同類型淋巴細胞比例、改變對機體免疫反應的應答、提高機體免疫功能等方面都起到了積極的促進作用。

3.3乳鐵蛋白對早產兒的不良反應

早產兒由于各器官功能尤其是胃腸功能發(fā)育不成熟，在選擇鐵劑時更關注藥物的不良反應。Pulina等[6]研究顯示，給缺鐵性貧血癥模型的大鼠腹腔注射乳鐵蛋白，可一定程度上促進大鼠體內鐵代謝，能較好改善貧血癥大鼠的相關癥狀且避免了鐵蓄積引起不良反應。本研究顯示兩組中僅對照組1例病例在治療結束時ALT升高至50IU/L，但已明確分析與服用藥物無關。治療前兩組TBIL值超過正常上限與早產兒本身的膽紅素代謝特點有關。乳清乳鐵蛋白及右旋糖苷鐵對肝腎功能的影響無差異。此外，兩組不良反應主要發(fā)生在胃腸道，對照組患兒胃腸道不良反應發(fā)生率明顯高于治療組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，但兩組在治療中均未出現(xiàn)因嘔吐及腹瀉而停藥的病例，治療中發(fā)生的嘔吐癥狀較輕，無因嘔吐而停藥情況。

綜上所述，乳鐵蛋白和傳統(tǒng)鐵劑相比，不但具有較好的療效，而且對鐵代謝和血液學指標的改善更有優(yōu)勢；同時還具有提高機體免疫功能，降低反復呼吸道感染發(fā)生率及感染后住院率，減少抗生素使用率的作用。且胃腸道反應輕，提高患兒服藥的依從性，易于被患兒和家長接受，值得臨床推廣與使用。

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[專業(yè)責任編輯：史曉薇]

[收稿日期]2016-02-24

[作者簡介]陳青青(1980-)，女，主治醫(yī)師，主要從事早產兒營養(yǎng)的研究。

[通訊作者]江蕙蕓，主任醫(yī)師。

doi:10.3969/j.issn.1673-5293.2016.04.004

[中圖分類號]R725.1

[文獻標識碼]A

[文章編號]1673-5293(2016)04-0424-04

Effect of lactoferrin on anemia and recurrent respiratory tract infection in preterm infants born between 34 to 36 weeks

CHEN Qing-qing, PAN Xin-nian, JIANG Hui-yun

(Maternal and Child Health Hospital, Children’s Hospital, Obstetrics and Gynecology Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region,Guangxi Nanning 530003, China)

[Abstract]Objective To explore effect of the lactoferrin on anemia and recurrent respiratory tract infection in preterm infants born between 34 to 36 weeks. Methods A total of 80 cases of preterm infants born between 34 to 36 weeks, whose outcomes were followed up, were randomly divided into two groups. All those preterm infants received treatment at child health clinic of Maternal and Child Health Hospital of Guangxi Zhuang Autonomous Region. Infants in control group started to take iron dextran dispersible tablets when they were one month old. At the same time, infants in treatment group received lactoferrin capsules. When all the infants were at 1 year corrected age, incidence rate of recurrent respiratory tract infection, the usage of antibiotics, and post-infectious hospitalization rate in infants of both groups were calculated. In addition, changes in hemoglobin (Hb), hematocrit (Hct), ferritin, serum iron, T cell subest and immunoglobulin were monitored before and after treatment. Results There was no statistically significant difference in Hb and Hct between two groups after treatment (t value was 1.78 and 0.75, respectively, both P>0.05). However, the levels of ferritin (40.61±3.12 ng/mL) and serum iron (12.34±2.11μmol/L) were significantly higher in the treatment group than in the control group (t value was 2.51 and 2.06, respectively, both P<0.05). Compared with the control group, the treatment group witnessed more significant increase in CD4, CD8, NK cells, T lymphocyte subsets and serum IgA (t value was 4.73, 4.22, 7.04, 2.92 and 3.95, respectively, all P<0.05). Moreover, the incidence rate of recurrent respiratory tract infection (20%), usage of antibiotics (17.5%) and post-infectious hospitalization rate (12.5%) were lower in the treatment group than in the control group (χ2 value was 4.71, 4.01 and 4.58, respectively, all P<0.05).Conclusion Lactoferrin can effectively prevent late preterm infants from anemia and reduce the incidence rate of recurrent respiratory tract infection and post-infectious hospitalization rate. In addition, lactoferrin can help to reduce the usage of antibiotics and strengthen immunologic functions.

[Key words]preterm infant; anemia; recurrent respiratory tract infection; lactoferrin