杜忠舉　　張　華杭州市第三人民醫(yī)院麻醉科，浙江杭州　310000

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COX-2抑制劑在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果研究

杜忠舉張華▲
杭州市第三人民醫(yī)院麻醉科，浙江杭州310000

［摘要］目的探討COX-2抑制劑在全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后鎮(zhèn)痛的效果。方法選擇我骨科2014年1月～2015年1月行單膝TKA術(shù)的患者70例，按照就診順序分為觀察組和對(duì)照組，各35例。觀察組在自控鎮(zhèn)痛基礎(chǔ)上采用COX-2抑制劑帕瑞昔布鈉、賽來昔布序貫療法；對(duì)照組在自控鎮(zhèn)痛基礎(chǔ)上口服膠囊安慰劑。觀察兩組鎮(zhèn)痛效果、COX-2和PGE2水平、膝關(guān)節(jié)活動(dòng)度、不良反應(yīng)。 結(jié)果兩組靜息狀態(tài)下，觀察組各時(shí)間點(diǎn)的疼痛評(píng)分均低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；兩組運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，觀察組各時(shí)間點(diǎn)的疼痛評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；兩組間術(shù)后48 h血清COX-2水平比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；兩組間手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后48 h血清PGE2水平比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；兩組患者出院時(shí)，觀察組患側(cè)膝關(guān)節(jié)主動(dòng)活動(dòng)角度、被動(dòng)活動(dòng)角度數(shù)值均高于對(duì)照組，組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；觀察組4例患者出現(xiàn)胃腸道不適，但程度較輕，不影響繼續(xù)用藥，兩組均未出現(xiàn)切口感染、頭痛頭暈、消化道出血以及切口延遲愈合等不良反應(yīng)。結(jié)論TKA術(shù)后應(yīng)用COX-2抑制劑有助于減輕患者的疼痛，并促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)。

［關(guān)鍵詞］COX-2抑制劑；全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)；鎮(zhèn)痛；疼痛

全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)（total knee arthroplasty，TKA）后，手術(shù)本身帶來的機(jī)體創(chuàng)傷以及止血帶引起的缺血再灌注損傷等應(yīng)激會(huì)給身體帶來明顯的炎癥反應(yīng)，大量炎癥介質(zhì)被釋放后常引起術(shù)后疼痛[1]。TKA術(shù)與其他骨科手術(shù)不同，術(shù)后的疼痛反應(yīng)非常強(qiáng)烈，往往影響到患者的滿意度和術(shù)后關(guān)節(jié)功能的康復(fù)，導(dǎo)致住院時(shí)間延長(zhǎng)，亦可增加并發(fā)癥[2]。術(shù)后的功能鍛煉對(duì)TKA手術(shù)是否成功至關(guān)重要，而術(shù)后功能鍛煉的開展離不開充分的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛，尤其是對(duì)運(yùn)動(dòng)疼痛的鎮(zhèn)痛效果[3]。目前，針對(duì)TKA術(shù)后疼痛控制的方法主要包括自控鎮(zhèn)痛、股神經(jīng)封閉阻滯和多模式鎮(zhèn)痛，但是對(duì)鎮(zhèn)痛效果報(bào)道不一，尚未形成TKA術(shù)后疼痛控制的標(biāo)準(zhǔn)方法。因此，尋求一種提高TKA術(shù)后鎮(zhèn)痛效果、提高患者滿意度的有效鎮(zhèn)痛方法尤為重要。自20世紀(jì)90年代提出環(huán)氧合酶（COX-2）抑制劑的概念，國(guó)內(nèi)外許多學(xué)者現(xiàn)已相繼研制出選擇性COX-2抑制劑作為輔助藥以增加阿片類藥物（NSAIDs）的鎮(zhèn)痛作用，包括塞來昔布、羅非昔布、帕瑞昔布、伐地昔布等。本文對(duì)選擇性COX-2抑制劑在TKA術(shù)后疼痛控制的有效性和安全性進(jìn)行探討，觀察鎮(zhèn)痛效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

▲通訊作者

1　資料與方法

1.1一般資料

選擇我院骨科2014年1月～2015年1月行單膝TKA術(shù)的患者70例，按照就診順序分為觀察組和對(duì)照組，各35例。觀察組男14例，女21例，年齡55～77歲，平均（66.1±5.5）歲；平均體重（62.1±8.3）kg；美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)ASA分級(jí):Ⅰ～Ⅱ級(jí)。對(duì)照組男18例，女17例，年齡57～75歲，平均（65.9±5.1）歲；平均體重（60.3±7.6）kg；美國(guó)麻醉師協(xié)會(huì)ASA分級(jí):Ⅰ～Ⅱ級(jí)。兩組患者在年齡、性別、體重等方面比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn)

①ASA≥Ⅲ級(jí)；于非固醇抗炎藥（NASID）、磺胺類藥物、COX-2抑制劑過敏者；盂近期使用過嗎啡類藥物或NASID者；榆嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者；虞凝血功能異常者；愚老年癡呆癥及意識(shí)不清者；輿活動(dòng)性消化道潰瘍或胃腸道出血者；余膝關(guān)節(jié)翻修術(shù)或術(shù)前長(zhǎng)期使用鎮(zhèn)痛藥物者；俞腦卒中或較嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺陷疾病者。

1.3方法

兩組患者術(shù)后均給予自控靜脈鎮(zhèn)痛，藥物成分為芬太尼20μg/kg加格拉司瓊6 mg，以生理鹽水稀釋至100 mL，每自控輸注2 mL，鎖定時(shí)間為15 min。

1.3.1觀察組 在自控鎮(zhèn)痛基礎(chǔ)上采用COX-2抑制劑帕瑞昔布鈉（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格:40 mg/支，國(guó)藥準(zhǔn)字:J20080045）、塞來昔布（輝瑞制藥有限公司，規(guī)格:0.2 g×6，國(guó)藥準(zhǔn)字:J20120063）序貫療法。術(shù)后靜脈推注帕瑞昔布鈉40 mg，1次/12 h，連續(xù)5次，72 h后給予塞來昔布膠囊200 mg，口服，2次/d，連續(xù)5 d，若鎮(zhèn)痛不足追加嗎啡注射。

1.3.2對(duì)照組 在自控鎮(zhèn)痛基礎(chǔ)上口服膠囊安慰劑。

1.4評(píng)價(jià)指標(biāo)

①采用視覺模擬疼痛評(píng)分（VAS）[4]評(píng)價(jià)兩組術(shù)后6 h、12 h、1 d、2 d、3 d的靜息疼痛評(píng)分和運(yùn)動(dòng)疼痛評(píng)分。0分表示無痛，1～3分表示輕微疼痛（可耐受），4～6分表示中度疼痛（影響睡眠），7～10分表示重度疼痛（難以忍受）。于比較兩組術(shù)前、術(shù)后血清中COX-2水平和血清前列腺素E2（PGE2）水平。采用ELISA法測(cè)定血清COX-2、血清PGE2濃度。盂比較兩組不良反應(yīng)發(fā)生率及出院時(shí)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)角度。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩組間相同時(shí)點(diǎn)的比較行組間配對(duì)t檢驗(yàn)，同組內(nèi)不同時(shí)點(diǎn)比較用單因素方差分析，多時(shí)點(diǎn)間比較采用方差分析，計(jì)數(shù)資料用率表示，采用字2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1兩組術(shù)后6 h、12 h、1 d、2 d、3 d的靜息疼痛評(píng)分比較

兩組靜息狀態(tài)下，觀察組各時(shí)間點(diǎn)的疼痛評(píng)分均低于對(duì)照組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

2.2兩組術(shù)后6 h、12 h、1 d、2 d、3 d的運(yùn)動(dòng)疼痛評(píng)分比較

兩組運(yùn)動(dòng)狀態(tài)下，觀察組各時(shí)間點(diǎn)的疼痛評(píng)分均明顯低于對(duì)照組，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），見表2。

2.3兩組術(shù)前、術(shù)后血清COX-2水平變化

觀察組手術(shù)結(jié)束時(shí)血清COX-2水平下降，但與術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=0.384，P>0.05）；術(shù)后48 h血清COX-2水平下降明顯，與手術(shù)結(jié)束時(shí)比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.894，P＜0.01）；對(duì)照組手術(shù)后結(jié)束時(shí)血清COX-2水平略有升高，與術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.019，P>0.05）；術(shù)后48 h血清COX-2水平下降，與手術(shù)結(jié)束時(shí)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.161，P>0.05）；兩組間術(shù)后48 h血清COX-2水平比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=2.784，P＜0.01），見表3。

表1　兩組術(shù)后6 h、12 h、1 d、2 d、3 d的靜息疼痛評(píng)分比較（±s，分）

表1　兩組術(shù)后6 h、12 h、1 d、2 d、3 d的靜息疼痛評(píng)分比較（±s，分）

組別　n　　術(shù)后6 h　　術(shù)后12 h　　術(shù)后1 d　　術(shù)后2 d　　術(shù)后3 d　F值　P觀察組對(duì)照組t值P 35 35 4.85±0.56 5.12±0.77 -0.669 >0.05 4.53±0.61 4.85±0.71 -1.059 >0.05 3.97±0.62 4.26±0.78 -1.287 >0.05 3.39±0.56 3.78±0.55 -0.868 >0.05 2.98±0.65 3.01±0.66 -1.037 >0.05 3.07 4.65 >0.05>0.05

表2　兩組術(shù)后6 h、12 h、1 d、2 d、3 d的運(yùn)動(dòng)疼痛評(píng)分比較（±s，分）

表2　兩組術(shù)后6 h、12 h、1 d、2 d、3 d的運(yùn)動(dòng)疼痛評(píng)分比較（±s，分）

組別　n　　術(shù)后6 h　　術(shù)后12 h　　術(shù)后1 d　　術(shù)后2 d　　術(shù)后3 d　F值　P觀察組對(duì)照組t值P 35 35 5.58±0.81 6.78±0.85 -5.537 ＜0.01 5.23±0.80 6.25±0.77 -6.891 ＜0.01 4.95±0.61 5.83±0.78 -6.721 ＜0.01 4.37±0.66 5.02±0.69 -5.586 ＜0.01 3.82±0.63 4.69±0.65 -4.517＜0.01 5.16 6.28 ＜0.01 ＜0.01

表3　兩組術(shù)前、術(shù)后血清COX-2水平變化（±s，ng/mL）

表3　兩組術(shù)前、術(shù)后血清COX-2水平變化（±s，ng/mL）

注:與術(shù)前比較和手術(shù)結(jié)束時(shí)比較，aP±＜0.01，與對(duì)照組比較，bP＜0.01

術(shù)前　　手術(shù)結(jié)束時(shí)　術(shù)后48 h　F值　P組別　n觀察組對(duì)照組35 35 120.5±9.2 119.3±9.5 115.6±8.6 125.3±9.2 71.5±4.7ab106.8±7.3 8.92 11.82 ＜0.01 ＜0.01

2.4兩組術(shù)前、術(shù)后血清前列腺素E2（PGE2）水平變化

觀察組手術(shù)結(jié)束時(shí)血清PGE2水平下降，但與術(shù)前比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.366，P>0.05）；術(shù)后48 h血清PGE2水平下降明顯，與手術(shù)結(jié)束時(shí)比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.617，P＜0.01）；對(duì)照組術(shù)后結(jié)束時(shí)血清PGE2水平明顯升高，與術(shù)前比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=6.129，P＜0.01）；術(shù)后48 h血清PGE2水平下降明顯，與手術(shù)結(jié)束時(shí)比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=5.682，P＜0.01）；兩組間手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后48 h血清PGE2水平比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=3.769，P＜0.01），見表4。

表4　兩組術(shù)前、術(shù)后血清PGE2水平變化（±s，pg/mL）

表4　兩組術(shù)前、術(shù)后血清PGE2水平變化（±s，pg/mL）

注:與術(shù)前比較，aP＜0.01，bP＜0.01；與對(duì)照組比較，cP＜0.01；與同組手術(shù)結(jié)束時(shí)比較，dP＜0.01

組別　n　　術(shù)前　　手術(shù)結(jié)束時(shí)　　術(shù)后48 h觀察組對(duì)照組35 35 410.6±69.5 413.3±56.9 360.7±52.8c498.3±87.2a268.2±35.7bcd371.3±58.8ad

2.5兩組患者出院時(shí)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)角度比較

兩組患者出院時(shí)，觀察組患側(cè)膝關(guān)節(jié)主動(dòng)活動(dòng)角度、被動(dòng)活動(dòng)角度數(shù)值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表5。

表5　兩組患者出院時(shí)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)角度比較（±s，°）

表5　兩組患者出院時(shí)膝關(guān)節(jié)活動(dòng)角度比較（±s，°）

組別　n　　主動(dòng)活動(dòng)角度　被動(dòng)活動(dòng)角度觀察組對(duì)照組t值P 35 35 79.3±3.3 76.1±3.5 2.896 ＜0.05 98.2±5.8 95.6±5.2 2.559 ＜0.05

2.6兩組不良反應(yīng)比較

觀察組4例患者出現(xiàn)胃腸道不適，但程度較輕，不影響繼續(xù)用藥，兩組均未出現(xiàn)切口感染、頭痛頭暈、消化道出血以及切口延遲愈合等不良反應(yīng)。

3　討論

膝關(guān)節(jié)退行性變是常見的慢性進(jìn)展性疾病，老年人群的發(fā)病率較高，TKA手術(shù)的目的是為了緩解膝關(guān)節(jié)疼痛，矯正膝關(guān)節(jié)畸形，進(jìn)而改善膝關(guān)節(jié)功能狀態(tài)，提高生活質(zhì)量，有效鎮(zhèn)痛是患者早期康復(fù)訓(xùn)練的重要環(huán)節(jié)，是保證手術(shù)成功、促進(jìn)關(guān)節(jié)功能恢復(fù)的關(guān)鍵。隨著疼痛醫(yī)學(xué)的迅速發(fā)展和疼痛生理病理機(jī)制研究工作的不斷深入，疼痛控制受到臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注，疼痛已成為體溫、血壓、呼吸、脈搏之外的第五大生命體征[5-7]。TKA術(shù)后，手術(shù)創(chuàng)傷以及止血帶引起的缺血再灌注損傷等應(yīng)激導(dǎo)致炎性介質(zhì)釋放，引起中樞和外周痛覺超敏，患者疼痛閾值降低，＜60%的患者TKA術(shù)后伴有中度疼痛，而TKA術(shù)后重度疼痛高達(dá)30%，疼痛感嚴(yán)重影響患者的鍛煉意愿，導(dǎo)致關(guān)節(jié)粘連，功能受限[8]。

COX-2抑制劑的鎮(zhèn)痛機(jī)制主要包括外周和中樞兩方面[9-12]。一是在外周損傷組織周圍將導(dǎo)致疼痛的炎癥因子消除，以達(dá)到消炎鎮(zhèn)痛的目的。二是抑制脊髓后角和大腦的COX-2上調(diào)，抑制中樞痛覺超敏，從而降低患者對(duì)疼痛的感覺[13-14]。帕瑞昔布鈉是一種注射型選擇性COX-2抑制劑，也是首個(gè)可以靜脈滴注和肌肉注射的選擇性COX-2抑制劑，給藥后，可在較短的時(shí)間內(nèi)被肝臟羧酸酯酶水解成活性代謝物伐地昔布，而伐地昔布是高選擇性COX-2抑制劑，其對(duì)COX-2的抑制作用是COX-1的2.8萬倍[15]，鎮(zhèn)痛作用較強(qiáng)。目前在骨科、關(guān)節(jié)外科的應(yīng)用較為廣泛。

Hubbard等報(bào)道[16]，TKA術(shù)后使用帕瑞昔布鈉，嗎啡使用量減少了27.8%，而疼痛的緩解效果則明顯優(yōu)于嗎啡鎮(zhèn)痛組。研究顯示[17-18]，塞來昔布可進(jìn)入腦脊液，其濃度足以抑制COX-2的活性，提高患者的疼痛閾值，抑制痛覺過敏，具有較強(qiáng)的中樞性抗疼痛超敏作用。TKA術(shù)后疼痛的原因之一是前列腺素的合成，COX催化花生四烯代謝的最初過程中有PG類的生成，在疼痛的發(fā)生和發(fā)展過程中，由COX-2誘導(dǎo)的PGE2則在其中發(fā)揮重要的作用。由于COX-2在膠質(zhì)細(xì)胞和背角神經(jīng)元中有高表達(dá)，因此通過阻斷COX-2途徑，減少中樞敏感化，調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)濃度，阻斷初級(jí)疼痛介質(zhì)，進(jìn)而降低了第二級(jí)、第三級(jí)疼痛信號(hào)的放大。塞來昔布用于外固定支架骨節(jié)段轉(zhuǎn)移術(shù)患者超前鎮(zhèn)痛時(shí)，不僅具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，還可抑制組織炎癥反應(yīng)，降低術(shù)后血清PGE2的釋放[19]。手術(shù)結(jié)束時(shí)，塞來昔布仍可保持最高的血藥濃度，因而其抑制COX-2的活性作用較強(qiáng)，進(jìn)而抑制血清PGE2的作用最強(qiáng)。

本研究中兩組間手術(shù)結(jié)束時(shí)、術(shù)后48 h血清PGE2水平比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。研究結(jié)果顯示，兩組間術(shù)后48 h血清COX-2水平比較，差異有高度統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；但組間手術(shù)結(jié)束時(shí)血清COX-2水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。分析原因?yàn)槭中g(shù)結(jié)束時(shí)組織炎癥反應(yīng)減少，而塞來昔布主要是用于抑制COX-2的活性，而不是通過抑制組織炎癥反應(yīng)來減少COX-2表達(dá)，因此，血清COX-2水平變化不明顯[20]。

綜上，本研究結(jié)果表明，TKA術(shù)后使用COX-2抑制劑可有效降低患者術(shù)后6 h、12 h、1 d、2 d、3 d的患者膝關(guān)節(jié)靜息疼痛評(píng)分和運(yùn)動(dòng)疼痛評(píng)分，且兩組患者出院時(shí)，觀察組患側(cè)膝關(guān)節(jié)主動(dòng)活動(dòng)角度、被動(dòng)活動(dòng)角度數(shù)值均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說明TKA術(shù)后應(yīng)用COX-2抑制劑有助于減輕患者的疼痛，并促進(jìn)膝關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，但觀察組出現(xiàn)4例胃腸道不良反應(yīng)，有待大規(guī)模的臨床應(yīng)用進(jìn)一步研究。

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［中圖分類號(hào)］R687.42；R614

［文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼］B

［文章編號(hào)］1673-9701（2016）13-0133-04

［基金項(xiàng)目］浙江省杭州市科技計(jì)劃項(xiàng)目（20110833B16）

收稿日期:（2016-02-02）

Effect study of COX-2 inhibitors on postoperative analgesia of total knee arthroplasty

DU ZhongjuZHANG Hua
Department of Anesthesiology,Hangzhou Third People's Hospital,Hangzhou310000,China

［Abstract］Objective To investigate the effect of COX-2 inhibitors on the postoperative analgesia of total knee arthro-plasty(TKA).Methods Seventy patients who received single knee TKA in the orthopedic department of our hospital from January 2014 to January 2015 were selected and divided into the observation group and the control group accord-ing to the admission sequence,with 35 patients in each group.The observation group was given COX-2 inhibitors pare-coxib sodium and celecoxib sequential therapy on the basis of patient-controlled analgesia.The control group was given oral administration of capsule placebo on the basis of patient-controlled analgesia.The analgesic effects，levels of COX-2,PGE2,active activity angel,adverse reaction of the two groups were observed.Results Under rest state,the observation group was lower than the control group in the pain scores at all the time points,but between-group compar-ison showed no statistically significant differences(P>0.05).Under motion state,the observation group was significantly lower than the control group in the pain scores at all the time points and between-group comparison showed highly sta-tistically significant differences(P<0.01).The two groups were different in the serum COX-2 level 48 hours after surgery,with high statistical significance(P<0.01).The two groups were different in the serum PGE2 levels at the end of surgery and 48 hours after surgery,with high statistical significance(P<0.01).The observation group was higher than the control group in the values of active activity angel and passive activity angel of knee joint of the affected side at hospi-tal discharge,with statistically significant differences(P<0.05).Gastrointestinal tract discomfort occurred in 4 patients of the observation group,but the degree was slight and did not influence continued drug use.Neither group had incision infection,headache,dizziness,gastrointestinal bleeding or incision delayed healing.Conclusion Postoperative applica-tion of COX-2 after TKA is conducive to relieving patient pain and improving knee joint function recovery.

［Key words］COX-2 inhibitors;Total knee arthroplasty;Analgesia;Pain