魏紅輝，魏俊

(浙江省立同德醫(yī)院 老年三科，浙江 杭州 310012)

氨基酸受體拮抗劑對老年腦卒中后引發(fā)血管性癡呆患者學(xué)習(xí)記憶的影響

魏紅輝Δ，魏俊

(浙江省立同德醫(yī)院 老年三科，浙江 杭州 310012)

目的 探討氨基酸受體拮抗劑對老年腦卒中后引發(fā)血管性癡呆患者學(xué)習(xí)記憶的影響。方法 選取2014年8月～2015年12月浙江省立同德醫(yī)院老年科收治的腦卒中后引發(fā)血管性癡呆老年(≥65歲)患者68例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組，分別為34例，對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上給予復(fù)方海蛇膠囊治療，3粒/次，3次/天；研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用美金剛治療，前3周5～15 mg/d，第4周開始20 mg/d，2組均治療6個月。于治療前后測定腦脊液、血液學(xué)及臨床相應(yīng)指標(biāo)。結(jié)果 與治療前比較，2組治療后腦脊液神經(jīng)肽物質(zhì)生長抑素(somatostatin，SS)、精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)含量升高，簡易精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)、修訂的長谷川智能量表(Hasegawa Dementia Scale，HDS-R)評分升高，日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale，ADL)評分降低，潛伏期P300降低，波幅P300升高，腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain derived neurotrophic factor，BDNF)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)含量升高，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后腦脊液SS、AVP含量較高，MMSE、HDS-R評分較高，ADL評分較低，潛伏期P300較低，波幅P300較高，VEGF、BDNF含量較高，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 氨基酸受體拮抗劑能提高腦卒中后引發(fā)血管性癡呆老年患者的學(xué)習(xí)記憶能力，改善腦脊液和血液學(xué)指標(biāo)。

氨基酸受體拮抗劑；老年；腦卒中；血管性癡呆；學(xué)習(xí)記憶

血管性癡呆(vascular dementia)是缺血性卒中后常見的合并癥，由于腦卒中后神經(jīng)功能受損，引起學(xué)習(xí)記憶功能障礙，據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)分析缺血性腦卒中后血管性癡呆發(fā)生率達(dá)到18.2%～34.2%[1]，相當(dāng)一部分患者病情進(jìn)展為癡呆，給社會及家庭帶來極大的經(jīng)濟(jì)壓力[2]。采用有效措施降低并阻斷缺血性腦卒中后學(xué)習(xí)記憶障礙的進(jìn)展，成為臨床神經(jīng)科和康復(fù)醫(yī)師共同解決的問題。有學(xué)者稱谷氨酸分泌功能異常與學(xué)習(xí)記憶障礙具有一定的相關(guān)性，谷氨酸作為機(jī)體重要的興奮性遞質(zhì)，其過度分泌并釋放入血，導(dǎo)致谷氨酸受體激動，從而誘發(fā)學(xué)習(xí)記憶障礙[3]，由此理論產(chǎn)生的興奮性氨基酸受體拮抗劑成為臨床治療的首選，以美金剛為代表藥物。美金剛可以抑制谷氨酸濃度異常增多，加強(qiáng)對于神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用，從而起到改善記憶的作用[4]。本研究旨在探討美金剛對老年腦卒中后引發(fā)血管性癡呆患者學(xué)習(xí)記憶的影響，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取浙江省立同德醫(yī)院老年科2014年8月～2015年12月收治的腦卒中后引發(fā)血管性癡呆老年(≥65歲)患者68例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和研究組，各34例。對照組男性19例，女性15例，年齡65～75歲，平均(71.03±3.27)歲，癡呆程度：輕度14例，中度20例；研究組男性20例，女性14例，年齡66～76歲，平均(71.12±3.30)歲，癡呆程度：輕度13例，中度21例。2組患者性別、年齡及癡呆程度等基線資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究患者及家屬均知情，簽署藥物知情同意書，經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)頭CT或MRI檢查證實符合《各類腦血管病診斷要點》[5]；②參照美國精神病學(xué)會《精神疾病診斷和統(tǒng)計手冊》(DSM-Ⅳ)[6]中關(guān)于血管性癡呆(Vascular Dementia，VaD)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③年齡65～76歲，性別不限；③積極配合此次研究。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>76歲或<65歲；②合并心血管疾病、活動性癲癇等嚴(yán)重疾病或正在接受腫瘤治療患者；③除認(rèn)識障礙外，伴有其他腦血管病局灶體征；④由原發(fā)性帕金森病、皮克病、亨亭頓病等其他原因引起的癡呆。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患者治療前1 w均停用其他治療方案，行常規(guī)肝腎檢測，參照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會、中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組制定的《中國缺血性腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作二級預(yù)防指南2014》[7]和中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會癡呆與認(rèn)知障礙學(xué)組寫作組制定的《血管性認(rèn)知障礙診治指南》[8]，2組患者均予以常規(guī)治療，基礎(chǔ)治療包括控制血壓、調(diào)節(jié)血脂、調(diào)節(jié)血糖等，予以抗血小板聚集、改善微循環(huán)、促進(jìn)腦代謝等藥物治療。對照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服復(fù)方海蛇膠囊(浙江杭康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z20000130，規(guī)格：0.3 g×30 s)，3粒/次，3次/天。研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服美金剛(丹麥靈北，藥品注冊號：H20060272)，初始劑量為5 mg/天，前3 w按照5 mg w的速度逐步增加，第4周開始20 mg/天。2組共治療6個月，治療期間避免服用其他對療效產(chǎn)生影響的藥物，密切注意患者呼吸、心率、血壓等生命體征狀況。

1.2.2 腦脊液指標(biāo)測定：治療前和治療6個月后對所有患者行腰椎穿刺術(shù)，收集腦脊液2 mL，置于干燥試管中，充分混勻后，在低溫條件下保存待測。檢測神經(jīng)肽物質(zhì)生長抑素(somatostatin，SS)和精氨酸血管加壓素(arginine vasopressin，AVP)的含量，均應(yīng)用放射免疫分析法進(jìn)行檢測，試劑盒由上海嵐派生物科技有限公司提供。

1.2.3 臨床相應(yīng)指標(biāo)測定：①采用簡易精神狀態(tài)檢查量表(Mini-Mental State Examination，MMSE)[9]和修訂的長谷川智能量表(Hasegawa Dementia Scale，HDS-R)[10]對所有患者的定向力、計算力、即刻記憶和延遲記憶、語言等變化進(jìn)行評價；采用日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale，ADL)[11]對所有患者的的生活質(zhì)量進(jìn)行評價；②事件相關(guān)電位P300測定：采用丹麥keypoint ERP工作站測定，包括聽覺誘發(fā)電位P300潛伏期及波幅。操作步驟：于安靜狀態(tài)下，將記錄電極置于所有患者身體FZ、PZ 2點，參考電極置于耳后乳突下緣，接地電極統(tǒng)一放置于健側(cè)手腕部橈骨莖突處，靶刺激出現(xiàn)概率為30/108，刺激強(qiáng)度為80 dB，同時進(jìn)行記錄。以上指標(biāo)均于治療前和治療6個月后在患者神志清醒狀態(tài)下進(jìn)行評定。

1.2.4 血液學(xué)指標(biāo)測定：治療前和治療后抽取所有患者晨起空腹外周血2 mL，置于干燥管中，3 000 r/min離心10 min，收集上層清液或血漿，低溫條件下保存待測，檢測腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(Brain derived neurotrophic factor，BDNF)和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗法(ELISA)檢測VEGF和BDNF水平，儀器為美國Bio-RAD公司生產(chǎn)的MOD-EL680酶標(biāo)儀和MODEL1575洗板機(jī)，VEGF和BDNF試劑盒由美國Promega公司提供。

1.2.5 安全性分析：治療期間對所有患者行血/尿常規(guī)、心電圖、肝/腎功能檢測，同時記錄所有患者治療期間不良反應(yīng)狀況。

2 結(jié)果

2.1 2組腦脊液相關(guān)指標(biāo)比較 與治療前比較，2組治療后腦脊液SS、AVP含量升高(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后腦脊液SS、AVP含量較高(P<0.05)。見表1。

組別 例數(shù)時間SSAVP對照組34治療前1102.35±202.651.89±0.67治療后1320.64±226.89*2.93±0.72*研究組34治療前1094.71±210.081.91±0.71治療后1482.67±237.53*#4.45±0.86*#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 2組臨床指標(biāo)比較 與治療前比較，2組治療后MMSE、HDS-R評分升高，ADL評分降低(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后MMSE、HDS-R評分較高，ADL評分較低(P<0.05)。見表2。

表2 2組臨床指標(biāo)比較，分)Tab.2 Comparison of clinical indicators between two groups ±s,score)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 2組事件相關(guān)電位P300比較 與治療前比較，2組治療后潛伏期P300降低，波幅P300升高(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后潛伏期P300較低，波幅P300較高(P<0.05)。見表3。

表3 2組事件相關(guān)電位P300測定比較Tab.3 Comparison of event related potential P300 between two groups ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.4 2組血液學(xué)指標(biāo)比較 與治療前比較，2組治療后VEGF、BDNF含量升高(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后VEGF、BDNF含量較高(P<0.05)。見表4。

表4 2組血液學(xué)指標(biāo)比較±s)Tab.4 Comparison of hematological parameters between two groups ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.5 2組不良反應(yīng)情況比較 研究組不良反應(yīng)率14.71%(5/34)，其中惡心嘔吐3例，易激惹1例，憋氣1例；對照組不良反應(yīng)率20.59%(7/34)，其中食欲下降1例，惡心嘔吐2例，腹瀉1例，失眠2例，頭暈1例。不良反應(yīng)均未對患者造成嚴(yán)重影響，并繼續(xù)堅持到治療結(jié)束，2組不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

腦卒中后血管性癡呆(VaD)是由于腦卒中的損害而造成的智力衰減，常見于老年人，以記憶力減退最為明顯，成為腦血管病治療方面需要解決的關(guān)鍵問題[12]，隨著人口老齡的不斷增長，我國缺血性腦血管病患者也隨之增多，腦卒中后血管性癡呆學(xué)習(xí)記憶障礙患者較為多見，受到臨床醫(yī)師的廣泛關(guān)注。據(jù)大樣本數(shù)據(jù)顯示缺血性腦卒中后血管性癡呆病變影響因素較多，主要以生物學(xué)因素和社會心理學(xué)因素為主，準(zhǔn)確掌握影響因素可以為指導(dǎo)預(yù)防和臨床治療提供可靠的理論依據(jù)[13]。鹽酸美金剛是一類興奮性氨基酸受體拮抗劑，可以控制興奮性神經(jīng)性遞質(zhì)，從而減緩神經(jīng)退化過程，對血管性癡呆的治療在臨床上已經(jīng)取得一定的療效[14]。然而臨床關(guān)于美金剛對腦卒中后引發(fā)血管性癡呆老年患者學(xué)習(xí)記憶影響的文獻(xiàn)報道較少。

學(xué)習(xí)記憶功能是大腦的一項高級神經(jīng)功能，血管性癡呆老年患者血漿和腦脊液中存在神經(jīng)肽類物質(zhì)異常降低，對于其與腦血管病后學(xué)習(xí)記憶功能的關(guān)系報道逐漸增多。神經(jīng)肽SS能起到神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)調(diào)節(jié)劑的作用，參與學(xué)習(xí)和記憶過程[15]，而精氨酸血管加壓素是學(xué)習(xí)和記憶的調(diào)節(jié)器，可以理智的加工學(xué)習(xí)記憶信息，鞏固記憶和形成條件反射等[16]。動物實驗發(fā)現(xiàn)興奮性氨基酸受體拮抗劑作用于實驗大鼠，通過相關(guān)機(jī)制減輕學(xué)習(xí)記憶功能障礙[17]。對本次研究發(fā)現(xiàn)經(jīng)美金剛治療后腦脊液SS、AVP含量較高(P<0.05)，說明美金剛可提高老年腦卒中后血管性癡呆患者腦脊液SS、AVP濃度，改善腦內(nèi)受損部位的學(xué)習(xí)記憶功能。

從本質(zhì)上來說，血管性癡呆屬于神經(jīng)退行性病變的一類，其病理變化以中樞神經(jīng)細(xì)胞功能退化為主要表現(xiàn)。隨著電生理學(xué)的發(fā)展，事件相關(guān)電位P300成為評價大腦認(rèn)知功能的客觀檢測指標(biāo)，例如注意、記憶、思維時產(chǎn)生的腦電變化，可反映認(rèn)知過程中大腦的電生理改變。本次研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)美金剛治療后MMSE、HDS-R評分較高，ADL評分較低，潛伏期P300較低，波幅P300較高，差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，說明美金剛能夠早期改善腦卒中后引發(fā)血管性癡呆老年患者的認(rèn)知功能和行為能力，從而提高學(xué)習(xí)記憶功能，促進(jìn)預(yù)后。腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子起到維持神經(jīng)元發(fā)育、再生及功能的重要作用，對于海馬突觸傳遞及突觸可塑性具有調(diào)節(jié)作用，從而改善損傷的學(xué)習(xí)記憶功能。

本次研究發(fā)現(xiàn)美金剛能提高腦卒中后引發(fā)血管性癡呆老年患者的學(xué)習(xí)記憶能力，改善腦脊液和血液學(xué)指標(biāo)，安全性高。然而本次研究時間樣本數(shù)有限，關(guān)于氨基酸受體拮抗劑對老年腦卒中后引發(fā)血管性癡呆患者學(xué)習(xí)記憶的影響需要進(jìn)一步探索。

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(編校：苗加會)

Effect of amino acid receptor antagonists in the treatment of vascular dementia after cerebral apoplexy in elder in the function of study and memory

WEI Hong-huiΔ，WEI Min-jun

(Department of Geriatrics three, Tongde Hospital of Zhejiang Province, Hangzhou 310012, China)

ObjectiveTo investigate the effects of amino acid receptor antagonists in the treatment of vascular dementia after cerebral apoplexy in elder in the function of study and memory.Methods68 elder patients(≥65 years older) with vascular dementia caused by stroke from August 2014 to December 2015 in tongde hospital of zhejiang province were selected and randomly divided into study group and control group,34 cases in each group.The control group

the convention treatment and combined with compound haishe capsule three pills each time, three times/day,the study group received convention treatment and combined with memantine three weeks before 5-15 mg/day,fourth week 20 mg/day,two groups were treated for six months.Cerebrospinal fluid,hematological and clinical indexes were compared before and after treatment.ResultsCompared with before treatment, levels of SS and AVP of cerebrospinal fluid in two groups after treatment increased,levels of MMSE and HDS-R increased,scores of ADL decreased,levels of P300 in latency decreased and levels of P300 in amplitude increased,levels of VEGF and BDNF increased,the differences were statistically significant (P<0.05).Compared with the control group,levels of SS and AVP in cerebrospinal fluid in the study group were higher,levels of MMSE and HDS-R were higher,scores of ADL were lower,levels of P300 in latency were lower and levels of P300 in amplitude were higher,and levels of VEGF and BDNF were higher,the differences were statistically significant (P<0.05).ConclusionAmino acid receptor antagonists can increase the ability of learning and memory in patients with senile vascular dementia after stroke, and it can improve the cerebrospinal fluid and blood indexes.

amino acid receptor antagonist; elderly; stroke; vascular dementia; learning and memory

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.052

魏紅輝，通信作者，男，碩士，住院醫(yī)師，研究方向：精神病與精神衛(wèi)生，E-mail：weihonghuidoctor@163.com。

R749.13

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