劉靜靜，胡惠林

(1.教育部心律失常重點實驗室，同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092；2.嘉興市第一醫(yī)院 心內(nèi)科，浙江 嘉興 314000)

心脈隆注射液聯(lián)合芪藶強心膠囊對老年慢性心力衰竭患者血清BNP、NF-κB及CysC的影響

劉靜靜1Δ，胡惠林2

(1.教育部心律失常重點實驗室，同濟大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092；2.嘉興市第一醫(yī)院 心內(nèi)科，浙江 嘉興 314000)

目的 探討心脈隆注射液聯(lián)合芪藶強心膠囊對老年慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)患者血清B型鈉尿肽(B-type natriuretic peptide，BNP)、NF-κB及胱抑素C(cystatin c，CysC)水平的影響。方法 研究對象為78例老年慢性心力衰竭患者，依據(jù)隨機數(shù)字表法分成2組，每組39例。均接受一般基礎(chǔ)治療，對照組予以西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療方案，研究組在上述基礎(chǔ)上再予以心脈隆注射液聯(lián)合芪藶強心膠囊治療，測定治療前后BNP、CysC以及NF-κB水平，檢測左心室功能以及6 min步行試驗的變化，比較臨床療效。結(jié)果 與治療前比較，2組BNP、CysC、NF-κB水平均降低(P<0.01)，左心射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)升高(P<0.05)，左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)降低(P<0.05)，6 min步行距離升高(P<0.01)，中醫(yī)癥候積分降低(P<0.01)；與對照組比較，研究組BNP、CysC、NF-κB水平較低(P<0.01)，LVEF較高(P<0.05)，左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)、LVESV較低(P<0.05)，6 min步行距離較高(P<0.01)，中醫(yī)癥候積分較低(P<0.01)，治療有效率較高(P<0.05)。結(jié)論 心脈隆注射液聯(lián)合芪藶強心膠囊治療老年慢性心力衰竭療效顯著，明顯改善左心功能，可能機制與降低BNP、CysC以及NF-κB水平密切相關(guān)。

慢性心力衰竭；心脈隆注射液；芪藶強心膠囊；BNP；NF-κB；CysC

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各種各樣心臟疾病的終末階段，已是最嚴(yán)重的心血管疾病之一[1]。隨著我國人口老齡化加劇，CHF發(fā)病率也逐年升高，已成為威脅人類健康的常見病、多發(fā)病[2]。據(jù)不完全統(tǒng)計，近四十年來CHF患者死亡率增加了6倍[3]，仍是內(nèi)科治療領(lǐng)域一大難題。CHF發(fā)生發(fā)展是較復(fù)雜、持續(xù)且動態(tài)的過程，心力衰竭呈進(jìn)行性發(fā)作。雖然臨床癥狀較平穩(wěn)，但心臟功能仍會進(jìn)行性持續(xù)惡化加重[4]。因此，及早發(fā)現(xiàn)及早治療對延緩CHF病情進(jìn)展具有重大意義。目前老年CHF治療藥物以神經(jīng)內(nèi)分泌抑制劑和利尿劑為主[5]，輔以洋地黃等綜合治療，且應(yīng)從小劑量開始，逐漸加量。單純西醫(yī)干預(yù)治療，仍不能完全阻止CHF進(jìn)展，故需更多手段來干預(yù)CHF發(fā)生發(fā)展。因此，本文在西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)基礎(chǔ)上再予心脈隆注射液聯(lián)合芪藶強心膠囊治療老年慢性心力衰竭，觀察BNP、CysC以及NF-κB水平的變化，并比較其治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究對象為2014年6月～2015年10月嘉興市第一醫(yī)院心內(nèi)科住院收治的78例老年慢性心力衰竭患者，參照隨機數(shù)字表法分成2組，每組39例。對照組男性22例，女性17例，年齡60～78歲，平均年齡(68.72±9.34)歲，病程4～18月，平均病程(8.49±3.14)月。NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)：Ⅱ級16例，Ⅲ例19例，Ⅳ級4例。原發(fā)?。汗谛牟?7例，慢性肺心病8例，高血壓性心臟病9例，擴張型心肌病5例；研究組男性20例，女性19例，年齡62～79歲，平均年齡(69.06±9.41)歲，病程4～20月，平均病程(8.56±3.18)月。NYHA心功能分級標(biāo)準(zhǔn)：Ⅱ級14例，Ⅲ例20例，Ⅳ級5例。原發(fā)病：冠心病19例，慢性肺心病7例，高血壓性心臟病7例，擴張型心肌病6例。2組性別、年齡、病程長短、心功能分級以及原發(fā)病因等臨床資料比較無明顯差異，具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合2007年中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會制定《慢性心力衰竭診斷治療指南》[6]中有關(guān)CHF診斷要點；超聲檢查左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)≤40%，血漿BNP>500pg/mL，NYHA心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；年齡60～80歲，6 min步行距離在150～450 m；經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理會審核通過，本人或家屬簽署知情同意書，自愿參與研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死、心源性休克、心房顫動、哮喘、伴有支氣管痙攣的中重度慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)等疾病；重度主動脈狹窄及瓣膜關(guān)閉不全，梗阻性心肌?。话橛锌赡苡绊懶?yīng)指標(biāo)觀測、判斷的其他生理或病理狀況；嚴(yán)重肝腎功能不全影響藥物代謝；對心脈隆注射液或芪藶強心膠囊存在禁忌癥；病情加重或惡化，須采取緊急措施；伴嚴(yán)重不良反應(yīng)、并發(fā)癥，難以繼續(xù)接受治療；依從性差，病例資料不完整，或自行退出。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患者均接受一般治療，吸氧、低鹽低脂飲食、戒煙以及半臥床休息，針對高血脂及高血糖給予相應(yīng)治療。對照組給予西醫(yī)標(biāo)準(zhǔn)治療方案：螺內(nèi)酯片(江蘇正大豐海制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H32020077)20 mg/次，2次/天；地高辛(上海信誼藥廠有限公司，國藥準(zhǔn)字H31020678)0.125～0.25 mg/次，1次/天；貝那普利(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20054771)5～10 mg/次，1次/天；根據(jù)病情可酌情給予硝酸甘油泵入和美托洛爾。研究組在上述治療基礎(chǔ)上再予心脈隆注射液(云南騰藥制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20060443)靜點，5 mg/kg+5%氯化鈉注射液200 mL，滴速20～40滴/min，2次/天；芪藶強心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字Z20040141)口服，每次4粒，3次/天。2組均接受4 w治療。

1.2.2 觀察指標(biāo)：BNP、CysC、NF-κB 于治療前后采集空腹靜脈血5 mL，分別裝入肝素鈉試管和分離膠試管中，以3500 r/min離心5 min，分離血漿和血清于EP管中，冷藏備用。血清胱抑素C(CysC)水平采用免疫比濁法測定，試劑盒由北京利德曼生化技術(shù)有限公司提供；血漿BNP水平采用ELISA法測定，試劑盒由美國RB公司提供，并嚴(yán)格按照說明書操作。經(jīng)外周血單個核細(xì)胞分離以及提取細(xì)胞核蛋白，并采用ELISA檢測核蛋白提取物NF-κB在450 nm處A值，繪制標(biāo)準(zhǔn)曲線，再根據(jù)A值在標(biāo)準(zhǔn)曲線上查出NF-κB水平。

左心室功能：德國西門子公司彩色多普勒超聲心動圖檢查左心室功能，主要是治療前后左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期容積(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)以及左心室收縮末期容積(left ventricular end-systolic volume，LVESV)的變化情況。

6 min步行試驗及中醫(yī)癥候積分：6 min步行試驗是在指定6 min內(nèi)記錄行走的最大距離，治療前進(jìn)行2次步行，2次間隔在1 h以上，在基準(zhǔn)期再進(jìn)行2次。若4次距離差異<10%，可作為基礎(chǔ)值。若差異>10%,則需增加1次試驗。所有患者治療前后均行6 min步行試驗。治療前后CHF中醫(yī)癥候積分計算參照2002年衛(wèi)生部制訂《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，并詳細(xì)記錄。

1.2.3 療效判定標(biāo)：臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)擬定如下：顯效，紐約心臟病協(xié)會(NYHA)心功能分級改善≥2級，臨床癥狀、體征得到完全緩解；有效，NYHA心功能分級改善≥1級，部分臨床癥狀、體征緩解；無效，NYHA心功能分級改善<1級，臨床癥狀、體征無明顯變化甚至惡化加重。治療有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

1.2.4 安全性評價：在治療期間密切觀察并記錄發(fā)生任何不良反應(yīng)事件，積極給予對癥處理。

2 結(jié)果

2.1 2組BNP、CysC、NF-κB的變化 與治療前比較，2組BNP、CysC、NF-κB水平均顯著降低(P<0.01)；與對照組比較，研究組BNP、CysC、NF-κB水平均顯著較低(P<0.01)。見表1。

表1 2組BNP、CysC、NF-κB變化的比較Tab.1 Comparison of the changes of BNP, CysC and NF-κB between two ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 左心室功能 與治療前比較，2組LVEF明顯升高(P<0.05)，LVESV明顯降低(P<0.05)，研究組LVEDV明顯降低(P<0.05)；與對照組比較，研究組LVEF明顯較高(P<0.05)，LVESV、LVEDV明顯較低(P<0.05)。見表2。

表2 2組左心室功能指標(biāo)的比較±s)Tab.2 Comparison of left ventricular function indexes between two ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control groups

2.3 6 min步行距離及中醫(yī)癥候積分 與治療前比較，2組6 min步行距離顯著升高(P<0.01)，中醫(yī)癥候積分顯著降低(P<0.01)；與對照組比較，研究組6 min步行距離明顯較高(P<0.05)，中醫(yī)癥候積分顯著較低(P<0.01)。見表3。

表3 6 min步行距離及中醫(yī)癥候積分的比較±s)Tab.3 Comparison of six - minute walking distance and TCM syndromes between two ±s)

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.4 臨床療效 經(jīng)過4 w治療后，對照組治療有效率為84.62%(33/39)，研究組治療有效率為92.31% (36/39)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Z=-2.036,P=0.042<0.05)。見表4。

表4 臨床療效的比較[n(%)]Tab.4 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

2.5 安全性評價 在研究治療期間2組未有發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)而退出者，有較高安全性，可用于臨床。

3 討論

心力衰竭是臨床危重急癥，其發(fā)病及惡化是長期慢性進(jìn)展過程。近幾年，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為心衰的惡化與多種神經(jīng)分泌因子參與心室重構(gòu)的過程密切相關(guān)[8]。CHF患者由于心室功能受損，引起心排出量大大降低，導(dǎo)致機體組織新陳代謝障礙。因此治療CHF不僅糾正血流動力學(xué)障礙，提高運動耐量，還要阻滯神經(jīng)內(nèi)分泌過度激活，防止心肌重塑[9]。

“心衰”一詞首見于《備急千金要方·脾臟方》：“心衰則伏，肝微則沉”，多數(shù)醫(yī)家根據(jù)臨床癥狀歸屬“心痹”、“ 驚悸”、“ 怔忡”、“ 胸痹”等疾病范疇。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為CHF根本未心氣不足、運血無力、絡(luò)脈瘀阻，繼發(fā)津液輸布障礙所致水泛，最終氣、血、水三者互結(jié)[10]，形成惡性循環(huán)。故治療原則以益氣溫陽為主，兼以活血化瘀、利水消腫，使得氣旺、血行、絡(luò)通。芪藶強心膠囊由11味中藥組成，方中黃芪補氣升陽，并有非洋地黃類正性肌力作用，從而提高左室射血分?jǐn)?shù)[11]。人參可擴張血管，增強心肌收縮力，抵抗心肌缺血。澤瀉、葶藶子、茯苓健脾滲濕、利水消腫。附子益氣溫陽，丹參、紅花活血通絡(luò)。上諸藥，共奏益氣溫陽、活血通絡(luò)、利水消腫之功效。研究證實，芪藶強心膠囊具有傳統(tǒng)生物學(xué)治療模式之強心、利尿、擴血管作用[12]。心脈隆注射液是從美洲大蠊提取的生物活性肽類制劑，其主要成分是復(fù)合核苷堿基和結(jié)合氨基酸。心脈隆注射液通過促進(jìn)心肌細(xì)胞Ca2+內(nèi)流[13]，持久增強心肌收縮力，延緩CHF進(jìn)程。此外，還能抑制氧自由基介導(dǎo)的心肌損傷以及神經(jīng)激素刺激，保護(hù)血管內(nèi)皮。在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用心脈隆注射液治療CHF安全、可靠[14]，可廣泛用于臨床。

BNP在心力衰竭是主要由心室細(xì)胞分泌，是臨床診斷心力衰竭最佳標(biāo)志物。BNP水平主要受室壁張力影響[15]，CHF室壁張力增加，大量BNP被釋放入血其濃度明顯升高，故其血中水平可直接反映心肌損傷或衰竭的狀況。CysC水平升高是心功能不全的危險因素，被作為心力衰竭的評估指標(biāo)。此外，其水平還與心血管相關(guān)疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[16]。CysC通過參與重塑以及降解細(xì)胞外基質(zhì)的過程，從而對心室重塑形成影響。NF-κB是由Sen和Baltimore首次發(fā)現(xiàn)為調(diào)節(jié)小鼠B淋巴細(xì)胞κ輕鏈表達(dá)的轉(zhuǎn)錄因子[17]，參與多數(shù)促炎癥因子(TNF-α)的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)。CHF處于高炎癥反應(yīng)狀態(tài)，高水平TNF-α激活NF-κB細(xì)胞信號傳導(dǎo)通路，如此循環(huán)致TNF-α不斷升高，從而抑制心肌收縮、誘發(fā)心肌細(xì)胞凋亡，加重CHF病情進(jìn)展。研究結(jié)果顯示：與對照組比較，研究組左心室功較優(yōu)對照組(P<0.05)，6 min步行距離較高(P<0.05)，中醫(yī)癥候積分較低(P<0.01)，提示心脈隆注射液聯(lián)合芪藶強心膠囊能明顯改善老年CHF患者心肌功能，提高運動耐量，緩解臨床癥狀、體征，其可能機制與顯著降低BNP、CysC以及NF-κB水平密切相關(guān)。而研究期間未見嚴(yán)重不良反應(yīng)，可安全、可靠地應(yīng)用臨床治療。

通過對78例老年慢性心力衰竭患者治療，發(fā)現(xiàn)心脈隆注射液聯(lián)合芪藶強心膠囊能明顯改善CHF左心室功能，增加運動耐量，并提高臨床療效，且安全性較高，可能機制為顯著降低BNP、CysC以及NF-κB水平，但其具體機制有待深入探討。

[1] Gupta PP,Fonarow GC,Horwich TB.Obesity and the obesity paradox in heart failure[J].Can J Cardiol,2015,31(2):195-202.

[2] 張瑩瑩,馬瑋莉.基于低熱量腸內(nèi)營養(yǎng)的心脈隆治療慢性心衰合并營養(yǎng)不良臨床研究[J]. 中醫(yī)藥臨床雜志,2016,28(1):46-48.

[3] Spinar J,Spinarova L,Vitovec J,et al.Comparison of American and European(Czech) guidelines for diagnosis and treatment of chronic heart failure[J].Vnitr Lek,2014,60(4):366-374.

[4] 張萍.芪藶強心膠囊對CHF的LVEF和NT-BNP的影響[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘:連續(xù)型電子期刊,2015,15(26):131-132.

[5] 劉蕊,卜麗梅.老年慢性心力衰竭的治療進(jìn)展[J].中國老年學(xué)雜志,2013,33(23):6059- 6061.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會,中華心血管病雜志編輯委員會.《慢性心力衰竭診斷治療指南》,中華心血管病雜志,2007,35(12):1076-1095.

[7] 鄭筱萸.中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則[M].中國醫(yī)藥科技出版社,2002.

[8] 秘紅英,郎艷松,李曉琳,等.慢性心力衰竭病機及治療研究進(jìn)展[J].中醫(yī)雜志,2014,55 (16):1430-1432.

[9] 張云府.芪藶強心膠囊加載治療慢性心力衰竭的臨床效果[J].青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2016, 52(3):319-324.

[10] 姜婷,王魏魏,梅勇,等.芪藶強心膠囊聯(lián)合西藥治療慢性心力衰竭療效的Meta分析[J]. 臨床心血管病雜志,2015,31(8):868-874.

[11] 王三合,陳群,王治倫.芪藶強心膠囊治療慢性心力衰竭患者60例療效觀察[J].中國地方病防治雜志,2015,30(6):522-523.

[12] Li X,Zhang J,Huang J,et al.A multicenter,randomized,double-blind, parallel-group,placebo-controlled study of the effects of qili qiangxin capsules in patients with chronic heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2013,62(12):1065-1072.

[13] 姚恩輝,李世春,王華軍.心脈隆注射液對慢性心力衰竭患者心功能及血漿B型鈉尿肽的影響[J].中國全科醫(yī)學(xué),2014,17(27):3239-3241.

[14] 張家美,尚亞東,吳曉蓉,等.心脈隆注射液治療慢性心力衰竭臨床療效的Meta分析[J]. 中國全科醫(yī)學(xué),2014,17(12):1388-1393.

[15] 黃輝,劉坪,李佳.血漿B型利鈉肽、胱抑素C水平與慢性心力衰竭的關(guān)系[J].重慶醫(yī)學(xué), 2013,42(23):2789-2790.

[16] Mason KP,Lubisch NB,Robinson F, et al.Intramuscular dexmedetomidine sedation for pediatric MRI and CT[J]. Am J Roentgenol,2011,197(3):720-725.

[17] Huang J,Wang L,Shi H,et al.Effect of lingguizhugan decoction on myocardial nuclear factor Rappa B protein expression in rats with chronic heart failure[J].Tradit Chin Med,2013,33(3):343-348.

(編校：席大力)

Effect of Xinmailong injection combined with Qiliqiangxin capsule on serum BNP, NF- kappa B and cystatin C in elderly chronic heart failure

LIU Jing-jing1Δ, HU Hui-lin2

(1.Key Laboratory of Arrhythmias, Ministry of Education, Tongji University School of Medicine, Shanghai 200092, China;2.Department of Cardiology, Jiaxing First Hospital, Jiaxing 314000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of Xinmailong injection combined with Qiliqiangxin capsule on serum BNP, NF- kappa B and cystatin C in the treatment of chronic heart failure in the elderly.Methods78 cases of elderly patients with chronic heart failure were selected and randomly divided into two groups according to the random number table, 39 cases in each group. All patients

basic treatment, the control group received standard treatment, and the study group received more with Xinmailong injection combined with Qiliqiangxin capsule,and levels of serum B-type natriuretic peptide(BNP), cystatin C(CysC) and NF-κB were compared, left ventricular function and 6 min walking test were detected and the clinical curative effect were compared after the treatment.ResultsCompared with before treatment, levels of serum BNP, CysC and NF-κB in 2 groups decreased(P<0.01), left ventricular ejection fraction(LVEF) increased(P<0.05), left ventricular end-systolic volume(LVESV) reduced(P<0.05), 6 min walking distance increased(P<0.01), scores of symptom decreased(P<0.01), compared with the control group, levels of serum BNP, CysC and NF-κB in study group were lower, LVEF were higher(P<0.05), levels of LVEDV and LVESV were lower(P<0.05), scores of 6 min walking distance were higher(P<0.01), scores of symptom were lower (P<0.01), the effective rate was higher(P<0.05).ConclusionXinmailong injection combined with Qiliqiangxin capsule in the treatment of chronic heart failure in the elderly was effective, and it can improve left ventricular function, the possible mechanism related to the decrease of BNP, CysC and NF-κB levels.

chronic heart failure; Xinmailong injection; Qiliqiangxin capsule; BNP；NF-κB；CysC

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.044

劉靜靜，通信作者，女，碩士，研究方向：心血管疾病的預(yù)防與治療，E-mail：liujingjingyaya@126.com。

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