吳貴陽(yáng)，蔡力，葉甫波

(臺(tái)州市立醫(yī)院 胃腸外科，浙江 臺(tái)州 318000)

益脾柔肝方聯(lián)合化療對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌患者療效及生存質(zhì)量的影響

吳貴陽(yáng)Δ，蔡力，葉甫波

(臺(tái)州市立醫(yī)院 胃腸外科，浙江 臺(tái)州 318000)

目的 探討益脾柔肝方聯(lián)合化療對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌患者療效及生存質(zhì)量的影響。方法 選取2013年4月～2015年12月在臺(tái)州市立醫(yī)院胃腸外科進(jìn)行診治的97例中晚期原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象，采用抽簽法隨機(jī)分為中醫(yī)組48例和單純化療組49例，2組均給予肝動(dòng)脈介入栓塞化療，中醫(yī)組同時(shí)給予益脾柔肝方進(jìn)行輔助治療，21d為1個(gè)療程，共計(jì)完成4個(gè)療程。結(jié)果 中醫(yī)組的化療總有效率與單純化療組比較差異不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (83.33%vs.77.55%)；治療后，中醫(yī)組的生活質(zhì)量(quality of life，QOL)評(píng)分、行為狀態(tài)評(píng)分(Karnofsky performance score，KPS)高于單純化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療后，中醫(yī)組的各項(xiàng)中醫(yī)癥候積分低于單純化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 益脾柔肝方聯(lián)合化療對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌患者的化療效果影響不顯著，但是可以顯著的緩解患者的臨床癥狀、提高患者的生存質(zhì)量。

益脾柔肝方；化療；中晚期原發(fā)性肝癌；生存質(zhì)量

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)是臨床常見(jiàn)高死亡率惡性腫瘤，其發(fā)病較為隱匿，早期難以發(fā)現(xiàn)，確診時(shí)多為中晚期，失去手術(shù)指征[1]。肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)(transcatheter arterial chemoembolization，TACE)是目前最主要的中晚期PLC化療方案，具有緩解患者癥狀、延長(zhǎng)生存時(shí)間的作用，但化療毒副作用較大[2]。目前研究認(rèn)為，中醫(yī)藥在多種晚期腫瘤治療中具有調(diào)節(jié)免疫功能、緩解患者癥狀、延長(zhǎng)生存時(shí)間的作用[3]。養(yǎng)血柔肝、調(diào)和肝脾類中藥常用于PLC治療，但其對(duì)于中晚期PLC患者的治療效果仍缺乏系統(tǒng)評(píng)價(jià)[4]。為探討益脾柔肝方聯(lián)合化療對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌患者療效及生存質(zhì)量的影響，本研究將在本院胃腸外科進(jìn)行診治中晚期原發(fā)性肝癌患者隨機(jī)分為中醫(yī)組和單純化療組，2組均給予肝動(dòng)脈介入栓塞化療，中醫(yī)組同時(shí)給予益脾柔肝方進(jìn)行輔助治療，并對(duì)2組患者化療效果和化療前后的生活質(zhì)量及行為狀態(tài)變化、中醫(yī)證候進(jìn)行分析?，F(xiàn)將本研究?jī)?nèi)容報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年4月～2015年12月在臺(tái)州市立醫(yī)院胃腸外科進(jìn)行診治的97例中晚期原發(fā)性肝癌患者作為研究對(duì)象，采用抽簽法隨機(jī)分為中醫(yī)組48例和單純化療組49例。

中醫(yī)組48例，男27例、女21例，年齡45～79歲，平均(59.4±11.8)歲，臨床分期：Ⅲ期32例、Ⅳ期16例；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)22例、B級(jí)26例；血清甲胎蛋白(AFP)異常38例，合并乙型肝炎29例。單純化療組49例，男30例、女19例，年齡41～79歲，平均(60.8±13.0)歲，臨床分期：Ⅲ期35例、Ⅳ期14例；肝功能Child-Pugh分級(jí)：A級(jí)26例、B級(jí)23例；血清AFP異常40例，合并乙型肝炎33例。2組患者的上述基礎(chǔ)資料差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：納入研究對(duì)象均經(jīng)過(guò)病理學(xué)證實(shí)為惡性腫瘤中晚期(Ⅲ～Ⅳ期)；均為原發(fā)性肝癌，經(jīng)過(guò)病理學(xué)、CT、MRI檢查證實(shí)；具有可測(cè)量的原發(fā)性病灶；化療前患者的KPS評(píng)分≥60分；中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)參考《中醫(yī)虛癥辨證參考標(biāo)準(zhǔn)》[5]中脾虛證的診斷標(biāo)準(zhǔn)；本研究符合醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)的要求，治療前與患者家屬簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn)為：轉(zhuǎn)移性肝癌患者；對(duì)藥物具有過(guò)敏反應(yīng)的患者；伴有其他部位惡性腫瘤疾病的患者；合并精神疾病障礙的患者；已經(jīng)發(fā)生腦轉(zhuǎn)移的患者；預(yù)計(jì)生存時(shí)間<3個(gè)月的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：肝動(dòng)脈介入栓塞化療：術(shù)前會(huì)陰部和雙腹股溝區(qū)備皮，行碘過(guò)敏試驗(yàn)，所有患者給予術(shù)中吸氧、生命體征監(jiān)測(cè)；采用改良Seldinger穿刺置管法，進(jìn)行右股動(dòng)脈穿刺，經(jīng)腹腔動(dòng)脈和腸系膜上動(dòng)脈數(shù)字減影血管造影(DSA)；對(duì)明確腫瘤部位、大小及腫瘤血管分布進(jìn)行觀察；選用微導(dǎo)管超選至肝腫瘤供血?jiǎng)用}，行灌注化療：注射用氟尿嘧啶(國(guó)藥準(zhǔn)字H20050511，西安海欣制藥有限公司)1～1.5 g、注射用阿霉素(注冊(cè)證號(hào)H20110262，Pfizer Ireland Pharmaceuticals)40～50 mg、順鉑(注冊(cè)證號(hào)H20140372， Hospira Australia Pty Ltd)40～50 mg，每隔4周灌注化療1 次，共3 次；碘化油(國(guó)藥準(zhǔn)字H31021603，上海旭東海普藥業(yè)有限公司)15～20 mL栓塞治療；術(shù)畢壓迫穿刺部位15～20 min，再給予加壓包扎。

1.2.2 中醫(yī)治療方法:給予益脾柔肝方：黃芪50 g、薏苡仁50 g、鱉甲30 g、浙貝母20 g、黨參15 g、茯苓50 g、連翹15 g。加水500 mL水煎至200 mL左右，每天1劑，分早晚2次口服，共治療2個(gè)月。

1.2.3 觀察指標(biāo)及療效評(píng)價(jià)：近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：參照RECIST實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)分為[6]：完全緩解(CR)、部分緩解(PR)、疾病穩(wěn)定(SD)、疾病進(jìn)展(PD)。CR：可見(jiàn)病灶完全消失，維持1個(gè)月以上，患者AFP恢復(fù)正常；PR：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小達(dá)到50%以上，AFP有所下降；SD：腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積縮小<50%，增大<25%；PD：患者出現(xiàn)一個(gè)多個(gè)病灶的腫瘤最大直徑及最大垂直直徑的乘積>25%。總有效率=(CR+PR+SD)/本組樣本量×100%。

對(duì)比2組患者治療前后的中醫(yī)證候積分變化，參考標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]制定。①痞塊：輕，肋下未觸及，但檢查可發(fā)現(xiàn)占位病變。中，肋下可觸及，3 cm以內(nèi)；質(zhì)地堅(jiān)硬，表面不平；重，肋下可觸及，3 cm以上。質(zhì)地堅(jiān)硬，表面有結(jié)節(jié)。②脅肋部疼痛：輕，偶有疼痛，每天持續(xù)時(shí)間少于1 h。中，時(shí)有疼痛，每天持續(xù)時(shí)間在1～2 h。重，疼痛明顯，每天持續(xù)時(shí)間在2 h以上。③腹脹：輕，輕度脹滿，食后腹脹，半小時(shí)內(nèi)緩解。中，腹部脹滿，食后腹脹明顯，半小時(shí)到1 h內(nèi)緩解。重，腹部明顯發(fā)脹，食后尤甚，1 h內(nèi)不能緩解。④食少：輕，食量減少低于1/3。中，食量減少1/3～1/2。重，食量減少1/2以上。⑤神疲乏力：輕，精神不振，不耐勞力，可堅(jiān)持日?；顒?dòng)。中，不耐勞力，勉強(qiáng)完成輕度日?；顒?dòng)。重，精神極度疲乏，不能參加日?；顒?dòng)。⑥便溏：輕，大便軟不成形，日行2～3次。中，爛便、溏便，日行4～5次或稀便日行1～2次。重，稀水樣便，日行3次及以上。⑦黃疸：輕，輕微目黃。中，目、身發(fā)黃。重，目、身深黃色，皮膚瘙癢。⑧乏力：輕，不耐勞力，但可堅(jiān)持日?；顒?dòng)。中，勉強(qiáng)堅(jiān)持日常活動(dòng)。重，四肢無(wú)力，不能堅(jiān)持日常活動(dòng)。⑨舌象：輕，舌質(zhì)暗紅，舌苔白膩。中，舌淡紫，可見(jiàn)瘀斑瘀點(diǎn)。重，舌淡紫，瘀斑瘀點(diǎn)較多，舌下靜脈迂曲。⑩消瘦：輕，輕度消瘦，體質(zhì)量較前下降2 kg。中，消瘦，體質(zhì)量較前下降2～4 kg。重，明顯消瘦，體質(zhì)量較前下降4 kg以上。以上，輕度計(jì)2分，中度計(jì)4分，重度計(jì)6分。

對(duì)比2組患者治療前、治療完成后的生存質(zhì)量差異，生存質(zhì)量評(píng)價(jià)采用腫瘤患者生活質(zhì)量(quality of life，QOL)量表進(jìn)行評(píng)價(jià)，該量表主要包含食欲、精神、睡眠、疲乏、疼痛、家庭理解及配合、同事理解與配合、自身對(duì)癌癥的認(rèn)識(shí)、對(duì)治療的態(tài)度、日常生活、治療副作用、面部表情12個(gè)方面，總分60分，評(píng)分越高生存質(zhì)量越高。

對(duì)比2組患者治療前后的行為狀態(tài)評(píng)分( Karnofsky performance score，KPS)評(píng)分變化。

2 結(jié)果

2.1 2組患者化療效果比較 中醫(yī)組的化療總有效率與單純化療組比較差異不具統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (83.33%vs.77.55%)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者化療效果比較(n，%)Tab.1 Comparison of chemotherapeutic efficacy between two groups(n，%)

2.2 2組患者化療前后的QOL評(píng)分、KPS評(píng)分變化 治療前，2組患者的QOL評(píng)分、KPS評(píng)分差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，中醫(yī)組的QOL評(píng)分、KPS評(píng)分高于單純化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者化療前后的QOL與KPS評(píng)分變化，分)Tab.2 Changes of QOL and KPS pre- and post-therapy between two groups ±s，score)

#P<0.05，與單純化療組比較，compared with chemotherapy group

2.3 2組患者化療前后的中醫(yī)癥候積分變化 治療前，2組患者的各項(xiàng)中醫(yī)癥候積分差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，中醫(yī)組的各項(xiàng)中醫(yī)癥候積分低于單純化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者化療前后的中醫(yī)癥候積分變化±s，分)Tab.3 Changes of TCM symptoms score pre- and post-therapy between two ±s，score)

#P<0.05，與單純化療組比較，compared with chemotherapy group

2.4 2組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)比較 中醫(yī)組患者的胃腸道不適、白細(xì)胞降低、便秘發(fā)生率均低于單純化療組患者(P<0.05)，2組間血紅蛋白降低率、周?chē)窠?jīng)炎發(fā)生率差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對(duì)于患者化療過(guò)程中出現(xiàn)的不良反應(yīng)，均予以對(duì)癥處理后患者堅(jiān)持完成化療療程。見(jiàn)表4。

表4 2組患者治療過(guò)程中的不良反應(yīng)比較[n(%)]Tab.4 Comparison of adverse reactions between two groups[n(%)]

#P<0.05，與單純化療組比較，compared with chemotherapy group

3 討論

原發(fā)性肝癌PLC在我國(guó)屬于高發(fā)惡性腫瘤，其發(fā)生與病毒性肝炎、肝硬化、黃曲霉毒素、酒精、寄生蟲(chóng)等密切相關(guān)，隨著環(huán)境污染、不良生方式、肝臟疾病等因素的上升，PLC發(fā)生率亦呈現(xiàn)逐年上升趨勢(shì)[8]。PLC以痞塊、脅肋部疼痛、腹脹、神疲乏力、便溏、黃疸等為主要臨床表現(xiàn)，臨床治療方法較多，主要包括放射治療、手術(shù)切除、肝移植、局部消融治療、介入治療等[9]。研究報(bào)道，肝癌手術(shù)切除率較低、易復(fù)發(fā)，且中晚期肝癌患者大多不適合接受手術(shù)治療，肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)成為目前中晚期PLC患者首選治療方式[10]。

目前研究認(rèn)為，中藥組方對(duì)于中晚期惡性腫瘤患者具有增強(qiáng)免疫力、減輕化療毒副作用、提高生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間等作用，在輔助晚期患者化療中發(fā)揮重要作用。在古代中醫(yī)文獻(xiàn)中無(wú)“肝癌”病名，但其癥狀與“肝積”、“積聚”、“鼓脹”、“黃疸”等有諸多類似，認(rèn)為肝癌形成的病機(jī)在于正氣虛弱所致邪毒侵襲，繼而引起氣滯、血瘀、濕聚、熱蘊(yùn)、毒結(jié)，日久不散，而漸生腫瘤[11]。中醫(yī)認(rèn)為，正虛之中，脾虛至為關(guān)鍵，《難經(jīng)·七十七難》云: “見(jiàn)肝之病，則知肝當(dāng)傳之于脾，故先實(shí)其脾氣……”，目前肝癌“從脾論治”已被廣泛認(rèn)可[12]。益脾柔肝方由黃芪、黨參、茯苓、薏苡仁、浙貝母、連翹、鱉甲等多味中藥材組成，具有奏健脾益氣、補(bǔ)血養(yǎng)肝、軟堅(jiān)散結(jié)的功效。本研究將其與肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)聯(lián)合治療中晚期原發(fā)性PLC患者，通過(guò)對(duì)2組患者化療效果比較，本研究結(jié)果顯示：中醫(yī)組的化療總有效率83.33%與單純化療組的77.55%比較，差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但從數(shù)據(jù)上呈現(xiàn)一定的下降趨勢(shì)。

通過(guò)對(duì)2組患者化療前后的QOL評(píng)分、KPS評(píng)分變化比較，本研究結(jié)果顯示：治療前，2組患者的QOL評(píng)分、KPS評(píng)分差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，中醫(yī)組的QOL評(píng)分、KPS評(píng)分高于單純化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，說(shuō)明中西醫(yī)聯(lián)合治療具有提高患者生活質(zhì)量的作用，與方劑中多味藥材發(fā)揮作用密切相關(guān)。

通過(guò)對(duì)2組患者化療前后的中醫(yī)癥候積分變化比較，本研究結(jié)果顯示：治療前，2組患者的各項(xiàng)中醫(yī)癥候積分差異不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；治療后，中醫(yī)組的各項(xiàng)中醫(yī)癥候積分低于單純化療組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。益脾柔肝方中以黃芪為主，具有補(bǔ)氣升陽(yáng)、益衛(wèi)固表、健脾補(bǔ)虛之功效，具有增強(qiáng)機(jī)體免疫功能、保肝降酶的作用；茯苓、薏苡仁健脾滲濕、安神，可提高患者睡眠質(zhì)量；黨參是常用補(bǔ)益中藥，具有滋補(bǔ)益氣、養(yǎng)血和胃之功效，能夠增強(qiáng)患者免疫力、提高化療效果、調(diào)節(jié)造血功能；鱉甲具有滋陰潛陽(yáng)、軟堅(jiān)散結(jié)之功效，現(xiàn)代藥理研究表明鱉甲具有抑制癌細(xì)胞活性的作用；浙貝母清熱化痰、開(kāi)郁散結(jié)，連翹解毒、消癰散結(jié)；諸藥合用，共同發(fā)揮奏健脾益氣、養(yǎng)血保肝、軟堅(jiān)散結(jié)、扶正抗癌的作用[13-15]。

綜上所述，益脾柔肝方聯(lián)合化療對(duì)中晚期原發(fā)性肝癌患者的化療效果影響不顯著，但是可以顯著的緩解患者的臨床癥狀、提高患者的生存質(zhì)量。

[1] Li XP, Wen F, Yang W, et al.The role of tiopronin for the prevention of chemotherapy-related liver toxicity in advanced colorectal cancer patients treated with mFOLFOX7: a prospective analysis[J].Tumori, 2014, 100(4):446-451.

[2] 史國(guó)軍, 葉興濤, 陸寧,等.健脾柔肝方聯(lián)合替吉奧膠囊治療中晚期原發(fā)性肝癌患者30例臨床觀察[J].中醫(yī)雜志, 2016, 57(8):677-681.

[3] 徐森華, 徐成興, 瞿春霞,等.加味柴芍六君子湯聯(lián)合經(jīng)肝動(dòng)脈化療栓塞治療原發(fā)性肝癌臨床觀察[J].介入放射學(xué)雜志, 2014, 23(2):163-167.

[4] 周亞林, 董紅敏, 劉忠倫.中醫(yī)藥治療惡性腫瘤臨床效果分析[J].中華腫瘤防治雜志, 2015(B11):226-227.

[5] 沈自尹.中醫(yī)虛證辨證參考標(biāo)準(zhǔn)[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合雜志, 1983(2):598-598.

[6] 余文昌, 張孔志, 陳示光,等.實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)、歐洲肝病學(xué)會(huì)和改良實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)原發(fā)性肝癌化療栓塞效果一致性的比較[J].中華放射學(xué)雜志, 2011, 45(8):766-769.

[7] 梁茂新, 高天舒.《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》臟腑諸證考察與分析[J].中國(guó)中醫(yī)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)雜志, 2008, 14(5):330-331.

[8] 韓進(jìn).肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療中晚期原發(fā)性肝癌的療效觀察[J].中外醫(yī)學(xué)研究, 2014, 26(34):1-3.

[9] Klein J, Livergant J, Ringash J.Health related quality of life in head and neck cancer treated with radiation therapy with or without chemotherapy: A systematic review[J].Oral Oncology, 2014, 50(4):254-262.

[10] 張龍, 王鳳瑋.中醫(yī)藥對(duì)惡性腫瘤化療副反應(yīng)的治療研究進(jìn)展[J].中醫(yī)藥導(dǎo)報(bào), 2014,20(3):140-142.

[11] 彭海燕, 張靜, 尤夏,等.原發(fā)性肝癌治法探討[J].南京中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2014, 30(3):203-206.

[12] Huang G, Tang B, Tang K, et al.Isoquercitrin inhibits the progression of liver cancer in vivo and in vitro via the MAPK signalling pathway[J].Oncol Rep, 2014, 31(5):2377-2384.

[13] 張愷, 嚴(yán)卿瑩, 阮善明,等.中醫(yī)藥聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療中晚期原發(fā)性肝癌的Meta分析[J].浙江中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報(bào), 2015,39(2):84-91.

[14] 史國(guó)軍, 山廣志, 邱慧穎.健脾柔肝方含藥血清誘導(dǎo)人肝癌細(xì)胞SMMC-7721凋亡及對(duì)VEGF表達(dá)的影響[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊, 2016,34(3):654-656.

[15] 李京濤, 郭師, 席奇,等.益脾養(yǎng)肝方聯(lián)合肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)治療原發(fā)性肝癌的療效觀察[J].陜西中醫(yī), 2015,36(8):944-945.

(編校：王儼儼)

Effect of Yipi Rougan recipe comined chemotherapy on quality of life in intermediated or advanced-staged primary hepatic carcinoma and its efficacy

WU Gui-yangΔ, CAI Li, YE Fu-bo

(Department of Gastrointestinal Surgery, Taizhou Municipal Hospital, Taizhou 318000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of Yipi Rougan recipe comined chemotherapy on quality of life in the treatment of patients with intermediated or advanced-staged primary hepatic carcinoma and its efficacy.MethodsFrom April 2013 to December 2015 in our hospital, 97 patients with advanced primary liver cancer patients were selected, and randomly divided into traditional Chinese medicine group of 48 patients and chemotherapy group of 49 patients, two groups were treated with transcatheter arterial embolization chemotherapy, while the traditional Chinese medicine group were given Yipi Rougan recipe adjuvant therapy, 21 days for a course of treatment, with a total of four courses.ResultsThere was no significant difference in total effective rate between traditional Chinese medicine group and chemotherapy group(83.33%vs.77.55%).After treatment, the quality of life (QOL) score, Karnofsky performance score (KPS) in traditional Chinese medicine group were higher than those in chemotherapy group (P<0.05).The each symptom score in traditional Chinese medicine group was lower than that in chemotherapy group (P<0.05).ConclusionThe efficacy of Yipi Rougan recipe combined with chemotherapy is not significant on patients with intermediated or advanced-staged primary liver cancer chemotherapy, but can significantly relieve symptoms and improve the quality of life of patients.

Yipi Rougan recipe; chemotherapy; intermediated or advanced-staged primary liver cancer; quality of life

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.043

吳貴陽(yáng)，通信作者，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：消化道腫瘤治療，E-mail：wkaijia@yeah.net。

R735.7

A