陳嵐蘭，莊其宏

(廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，福建 廈門 361003)

左氧氟沙星對老年肺結(jié)核患者血清IL-6及IFN-γ水平的影響

陳嵐蘭Δ，莊其宏

(廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院 呼吸內(nèi)科，福建 廈門 361003)

目的 探討左氧氟沙星對老年肺結(jié)核患者血清白細(xì)胞介素6(interlukin 6，IL-6)及干擾素γ(interferon γ，IFN-γ)水平影響。方法 選擇在廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科確診的87例老年肺結(jié)核患者進(jìn)行隨機(jī)分組對照研究，對照組43例患者予標(biāo)準(zhǔn)化治療，研究組44例患者在此基礎(chǔ)上予左氧氟沙星聯(lián)合治療，總療程為6個月。比較治療前后患者的血清IL-6及IFN-γ水平的變化以及治療后2組的轉(zhuǎn)陰率和病灶改變程度。結(jié)果 與治療前對比治療后2組血清IL-6、IFN-γ水平均明顯降低，研究組患者下降幅度顯著高于對照組(P<0.05)。治療6個月后，對照組痰病菌轉(zhuǎn)陰30例(69.77%)，研究組痰病菌轉(zhuǎn)陰40例(90.91%)，研究組的痰病菌轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組(P<0.05)。治療6個月后，對照組顯著吸收、吸收、惡化分別為22例(51.16%)、8例(18.60%)，13例(27.90%)，研究組分別為31例(70.45%)、9例(20.45%)、4例(9.09%)；研究組的總病灶吸收率(90.91%)明顯高于對照組(69.77%)(P<0.05)。結(jié)論 左氧氟沙星能降低老年肺結(jié)核患者血清IL-6及IFN-γ水平，提高患者的痰病菌轉(zhuǎn)陰率與總病灶吸收率，對于老年肺結(jié)核有良好的治療作用。

左氧氟沙星；肺結(jié)核；老年；白介素-6；干擾素-γ

肺結(jié)核(pulmonary tuberculosis，PTB)是由結(jié)核分枝桿菌(Mycobacteriumtuberculosis,M.tuberculosis)感染引起的,是發(fā)展中國家的重大人類疾病之一[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)報告，結(jié)核病目前已躍居位人類頭號殺手，全球每秒鐘就有1個人感染結(jié)核桿菌，每年約有900萬活動性結(jié)核病患者，且至少有200萬人死于結(jié)核病[2]。20世紀(jì)80 年代中期以來,受人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染的流行、多重耐藥結(jié)核分枝桿菌感染增多的影響,以及對肺結(jié)核病流行的回升缺乏警惕性,肺結(jié)核病疫情呈現(xiàn)全球性惡化趨勢[3]。相關(guān)研究表明左氧氟沙星是氧喹諾酮類抗菌藥物，其特點(diǎn)是抗菌譜廣、作用強(qiáng)且對常見病菌有非常強(qiáng)的抗菌活性。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)該種藥物的體外抗菌活性是氧氟沙星的2倍，在進(jìn)入人體內(nèi)能夠快速切斷細(xì)菌DNA的和合成通道，繼而促使細(xì)菌凋亡達(dá)到治療的目的[4]。目前該種藥物在老年P(guān)TB臨床治療中應(yīng)用廣泛，本文則主要研究其對患者血清白細(xì)胞介素6(interlukin 6，IL-6)及干擾素γ(interferon γ，IFN-γ)水平影響，為左氧氟沙星應(yīng)用于老年肺結(jié)核患者的治療提供更多臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年11月～2015年11月于廈門大學(xué)附屬第一醫(yī)院呼吸科收治的PTB患者87例進(jìn)行研究，按照數(shù)字隨機(jī)原則均分為對照組和研究組。對照組43例(男29例，女14例)，平均年齡(60.85±6.39)歲，病程為(9.05±1.17)年；實(shí)驗(yàn)組44例(男30例，女14例)，平均年齡(61.16±6.51)，病程為(8.93±1.08)年。2組患者一般資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)《肺結(jié)核診斷和治療指南》[5]明確診斷為肺結(jié)核；患者的年齡介于50～80歲之間；經(jīng)記錄后每位納入患者的基本資料均得到完善；本次實(shí)驗(yàn)均在患者知情下簽署同意書，實(shí)驗(yàn)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)實(shí)施。排除標(biāo)準(zhǔn)：病情進(jìn)展惡化，需要調(diào)整更換治療方案的患者；治療依從性較差，不能和醫(yī)護(hù)人員進(jìn)行配合的患者；合并心臟病，且諸如肝臟、腎臟等重要臟器功能障礙患者等；對本次實(shí)驗(yàn)中所使用的藥物有過敏史的患者；患有精神類疾病無法和醫(yī)生進(jìn)行有效溝通的患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對照組予標(biāo)準(zhǔn)化治療，用藥如下：異煙肼300 mg，1次/天口服(國藥準(zhǔn)字H43020133，湖南湘泉制藥有限公司，規(guī)格0.1 g)；利福平450 mg，1次/天口服(國藥準(zhǔn)字H33020596，浙江瑞新藥業(yè)股份有限公司，規(guī)格0.15 g)；吡嗪酰胺500 mg，3次/天口服(國藥準(zhǔn)字H32022328，江蘇中興藥業(yè)有限公司，規(guī)格0.25 g)；乙胺丁醇750 mg，1次/天口服(國藥準(zhǔn)字H44021530，廣州白云山制藥股份有限公司，規(guī)格0.25 g)。實(shí)驗(yàn)組在此基礎(chǔ)上予左氧氟沙星(鹽酸左氧氟沙星片200 mg，2次/天口服，國藥準(zhǔn)字H20094069，重慶科瑞制藥有限公司，規(guī)格0.1 g)治療。連續(xù)治療6個月后觀察治療效果。

1.2.2 觀察指標(biāo)：①血清IL-6檢測：檢測時間，即入院后第2 d清晨、連續(xù)治療6個月后清晨；叮囑患者進(jìn)行腸胃準(zhǔn)備(空腹)采集靜脈血液約3 mL進(jìn)行分離處理，取上層血清嚴(yán)格按照人白介素-6(IL-6)ELISA試劑盒(CHINA/Elabscience，E-ELN-H0102c)說明書進(jìn)行操作，檢測患者血清IL-6水平。②血清IFN-γ檢測：檢測時間同IL-6保持一致，并嚴(yán)格按照人干擾素-γ(IFN-γ)ELISA試劑盒(美國USCN，96T)說明書進(jìn)行操作，檢測患者血清IFN-γ水平。③痰菌轉(zhuǎn)陰率和病灶吸收情況治療后6個月后，對2組患者進(jìn)行痰菌培養(yǎng)和胸部DR檢查，對痰病菌轉(zhuǎn)陰率及病灶吸收情況進(jìn)行統(tǒng)計分析。以連續(xù)2個月痰菌陰性且不再復(fù)陽為痰病菌轉(zhuǎn)陰；以所有病灶相加后占有的肺野數(shù)為病變范圍，療效判定分為3個等級，即顯著：經(jīng)治療病灶組織吸收面積較治療前縮減≥50%；吸收：即治療后病灶組織吸收面積在0～49%之間;無吸收：即治療后病灶組織較治療前擴(kuò)大?？偛≡钗章?(顯著吸收+吸收)/總例數(shù)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后的IL-6、IFN-γ變化情況 較治療前，經(jīng)6個月系統(tǒng)治療后2組患者IL-6、IFN-γ含量均明顯減少，研究組患者IL-6、IFN-γ減少幅度高于對照組，數(shù)據(jù)對比差異顯著(P<0.05)，見表1。

Tab.1 Comparison of IL-6 and IFN-γ pre- and post-treatment between

組別 例數(shù)時間IL-6IFN-γ對照組43治療前59.92±6.1950.17±5.37治療后45.12±4.69*27.35±2.94*研究組44治療前60.29±6.2549.97±5.13治療后38.72±3.91*#19.12±2.13*#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 痰菌轉(zhuǎn)陰率 治療6個月后，對照組痰病菌轉(zhuǎn)陰30例(69.77%)，研究組痰病菌轉(zhuǎn)陰40例(90.91%)，研究組的痰病菌轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組(69.77%)(χ2=6.183，P=0.013)，見表2。

表2 治療后2組患者痰菌轉(zhuǎn)陰率比較[n(%)]Tab.2 Comparison of sputum negative conversion rate between two groups[n(%)]

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 病灶吸收情況 治療6個月后，對照組顯著吸收22例(51.16%)，吸收8例(18.60%)，惡化13例(27.90%)；研究組顯著吸收31例(70.45%)，吸收9例(20.45%)，惡化4例(9.09%)。研究組的總病灶吸收率(90.91%)明顯高于對照組(69.77%)(χ2=6.183，P=0.013)，見表3。

表3 治療后2組患者病灶吸收情況比較[n(%)]Tab.3 Comparison focal absorption between two groups[n(%)]

3 討論

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌引起的慢性傳染病，結(jié)核菌是放線菌的一種是具有較強(qiáng)致病能力的耐酸性菌類。臨床上能夠?qū)е氯祟愔虏〉挠信Ｐ途腿诵途罢叩母腥韭瘦^低。結(jié)核菌感染后能夠浸潤肺臟、肝臟等多個臟器，其中肺部浸潤病理最為常見且最為嚴(yán)重。研究發(fā)現(xiàn)在感染結(jié)核菌后只是有存在發(fā)病的可能性，在機(jī)體的抵抗力逐漸減弱之后身體內(nèi)細(xì)胞介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)增強(qiáng)后發(fā)病幾率大增[6]。該病初始階段依據(jù)患者的身體狀況可急可緩，主要的癥狀表現(xiàn)為低熱、全身乏力、吸收能力減弱、身體逐漸消瘦，且胸痛、咳嗽、咳痰等。不同患者的肺部體征情況、病灶組織的大小都會存在差異，一般臨床診斷時對于早期且病灶范圍小的患者診斷難度大，隨著病菌浸潤范圍變廣肺部聽診有明顯濕羅音、叩擊濁音明顯；病情進(jìn)展至晚期后整個結(jié)核病灶纖維化明顯，并且有大量的胸積液。

自德國細(xì)菌學(xué)家羅伯特·郭霍發(fā)現(xiàn)結(jié)核分枝桿菌100多年來，肺結(jié)核病的診斷歷經(jīng)了經(jīng)驗(yàn)性、X線影像和細(xì)菌學(xué)檢測手段為主這3個階段，且敲開了分子生物學(xué)科的大門，取得了令人矚目的進(jìn)展[7]。若能及時診斷，并予合理治療，大多可獲臨床痊愈。隨著生活水平的提高、化療藥物的出現(xiàn)和普遍應(yīng)用,曾有效控制結(jié)核病疫情[8]。但近代以來隨著多重耐藥結(jié)核分枝桿菌感染的增多,多數(shù)疫情低的發(fā)達(dá)國家以及眾多發(fā)展中國家疫情出現(xiàn)回升。對2010～2012年全國除臺灣、港、澳地區(qū)外的31個省(自治區(qū)、直轄市)活動性肺結(jié)核和新涂陽肺結(jié)核患者登記率變化情況進(jìn)行分析顯示：2010年全國新涂陽肺結(jié)核患者登記數(shù)占活動性肺結(jié)核患者登記數(shù)的46.2%(429899/931465),2012年占35.4%(316332/894199)[9]。

老年肺結(jié)核，是近來人們談?wù)撦^多的一個話題。然而過去相當(dāng)長的一段時間里，人們對老年肺結(jié)核卻并不十分重視，主要表現(xiàn)在對老年肺結(jié)核的認(rèn)識不足。老年肺結(jié)核對以往結(jié)核病流行的影響甚小，但隨著人為因素的干預(yù)和人口年齡結(jié)構(gòu)的向后推移，這一格局正在悄悄地發(fā)生變化[10]。現(xiàn)代肺結(jié)核病呈現(xiàn)如下特點(diǎn)：結(jié)核分枝桿菌已產(chǎn)生廣泛頑固的耐藥性;結(jié)核分枝桿菌的傳播途徑更加復(fù)雜和難以控制;人群易感性增加;肺結(jié)核病發(fā)病過程顯著改變;肺結(jié)核病臨床表現(xiàn)更加不典型等[11]。結(jié)核病的藥物治療的目的是阻斷感染源、縮短傳染期延緩患者的病情進(jìn)展。在臨床治療過程中科學(xué)合理的治療必須嚴(yán)格遵循聯(lián)合用藥、科學(xué)用藥、適量用藥的基本原則。常用的抗結(jié)核藥物聯(lián)合有異煙肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等，但是這些藥物的長期應(yīng)用已引起廣泛的耐藥性。

結(jié)核菌的耐藥性主要是因?yàn)槠湎忍斓哪退幘饾u發(fā)展所形成的，部分耐藥菌的產(chǎn)生可能是因?yàn)樵谠缙诘闹委熤惺褂脝我豢菇Y(jié)核藥物所致。耐藥菌產(chǎn)生后給臨床治療增加一定的難度，本次研究中所使用的左氧氟沙星是氧氟沙星的左旋體，該左旋體較本體在抗菌能力方面更加突出。左氧氟沙星治療結(jié)核病的機(jī)制主要是抑制病菌DNA旋轉(zhuǎn)酶的生物活性，切斷DNA轉(zhuǎn)錄、復(fù)制的通路繼而使得病菌逐漸凋亡達(dá)到殺菌的目的。目前隨著大量跟進(jìn)實(shí)驗(yàn)的驗(yàn)證，左氧氟沙星在抑制革蘭氏陰性菌，部分革蘭氏陽性菌均有非常強(qiáng)的抗菌效果，是目前臨床上應(yīng)用最為廣泛的光譜抗菌藥物之一?，F(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，左氧氟沙星聯(lián)合常規(guī)抗結(jié)核化療方案可以有效提高抗結(jié)核治療的臨床效果[12]。故本次研究中在常規(guī)用藥的基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用左氧氟沙星，通過觀察其對老年肺結(jié)核患者的IL-6及IFN-γ水平影響，來探究其抗結(jié)核的意義。

干擾素(IFN)是一種廣譜抗病毒劑，其通過間接過程來殺死致病菌。即在進(jìn)入患者體內(nèi)后能夠作用于其細(xì)胞表面的受體促使細(xì)胞產(chǎn)生大量的抗病毒蛋白，從而抑制病毒DNA的復(fù)制和增殖；另外，干擾素還能夠增強(qiáng)T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等的活性，提升了患者機(jī)體的免疫能力對致病菌和病毒有著更強(qiáng)的抑制效果。干擾素是有淋巴細(xì)胞和單核細(xì)胞所產(chǎn)生的細(xì)胞因子，其能夠?qū)?xì)胞的生長、分化產(chǎn)生影響，繼而影響機(jī)體的免疫系統(tǒng)。1973年Younger和Salvin發(fā)現(xiàn)來自淋巴細(xì)胞培養(yǎng)上清中存在一種IFN，但抗原性不同于發(fā)現(xiàn)的IFN，遂命名Ⅱ型IFN，1980年統(tǒng)一命名為γ干擾素。IFN-γ可誘導(dǎo)吲哚胺2，3-雙加氧酶的合成，后者參與色氨酸分解代謝，使色氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)槿虬彼?，使血液中色氨酸的水平下降，可能與出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀有關(guān)。IFN在完全沒有內(nèi)毒素時不能刺激IL-1轉(zhuǎn)錄，反而在轉(zhuǎn)錄水平抑制IL-1自身誘導(dǎo)的IL-1產(chǎn)生，但I(xiàn)FN-γ可增加LPS誘導(dǎo)的IL-1轉(zhuǎn)錄翻譯和分泌，實(shí)現(xiàn)機(jī)體抗病毒、抗增殖活性，具有重要的免疫調(diào)節(jié)作用。本次研究中發(fā)現(xiàn)，治療前2組老年肺結(jié)核患者的IFN-γ水平均明顯高于正常值(0～20ng/L)，這與結(jié)核桿菌感染，機(jī)體免疫功能激發(fā)有關(guān)，治療后，2組患者的IFN-γ水平均降低，研究組明顯低于對照組(P<0.05)，且IFN-γ水平恢復(fù)到正常范圍。說明左氧氟沙星能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，抑制結(jié)核桿菌，降低IFN-γ水平。

白細(xì)胞介素-6(IL-6)，是一種細(xì)胞因子，屬于白細(xì)胞介素的一種。它是由纖維母細(xì)胞、單核/巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、上皮細(xì)胞、角質(zhì)細(xì)胞、以及多種瘤細(xì)胞所產(chǎn)生。IL-1、TNF-α, PDGF、病毒感染、雙鏈RNA及cAMP等，均可誘導(dǎo)正常細(xì)胞產(chǎn)生白介素-6。白介素6能夠刺激參與免疫反應(yīng)的細(xì)胞增殖、分化并提高其功能。本次研究中發(fā)現(xiàn)，治療前2組老年肺結(jié)核患者的IL-6水平均明顯高于正常值(0～40 ng/L)，這與結(jié)核桿菌感染，機(jī)體免疫功能激發(fā)有關(guān)，治療后，2組患者的IL-6水平均降低，研究組明顯低于對照組(P<0.05)，且IL-6水平恢復(fù)到正常范圍。說明左氧氟沙星能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫功能，抑制結(jié)核桿菌，降低IL-6水平。

本次研究中，治療6個月后，研究組的痰病菌轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組(P<0.05)，研究組的總病灶吸收率明顯高于對照組(P<0.05)，進(jìn)一步說明在抗結(jié)核藥物的基礎(chǔ)上予左氧氟沙星聯(lián)合應(yīng)用能明顯提高對老年結(jié)核病的治療效果。

本實(shí)驗(yàn)通過對87例老年肺結(jié)核患者血清IL-6及IFN-γ水平進(jìn)行研究分析，表明左氧氟沙星能降低老年肺結(jié)核患者血清IL-6及IFN-γ水平，提高患者的痰病菌轉(zhuǎn)陰率與總病灶吸收率，對于老年肺結(jié)核有良好的治療作用。

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(編校：王儼儼)

Effects of levofloxacin on serum IL-6 and IFN-γ levels in elderly pulmonary tuberculosis

CHEN Lan-lanΔ, ZHUANG Qi-hong

(Department of Respiratory Medicine, The First Affiliated Hospital of Xiamen University, Xiamen 361003, China)

ObjectiveTo investigate the effects of levofloxacin on serum interlukin 6(IL-6) and interferon γ (IFN-γ) levels in the treatment of elderly patients with pulmonary tuberculosis.MethodsA total of 87 senile pulmonary tuberculosis patients were collected and randomly divided into experiment group and control group.43 patients in the control group were given standardized treatment, 44 patients in the experiment group were treated on the basis of the control group were given levofloxacin, the total treatment was 6 months.By comparing serum IL-6 and IFN-γ levels changes of the patients before and after treatment and negative conversion ratio after treatment and degree of lesions changes of the two groups,the effects of levofloxacin on pulmonary tuberculosis were explored.ResultsCompared with before treatment in the two groups, serum IL-6, IFN- gamma levels were significantly lower after treatment, the above indexes in experiment group were higher than those in control group (P<0.05).After 6 months treatment, negative conversion ratio in sputum bacteria in control group was 30 cases (69.77%), and 40 cases (90.91%)in experiment group, with significant difference (P<0.05).Of the control group, the significant absorption, absorption and deterioration was respectively 22 cases (51.16%), 8 cases (18.60%), 13 cases (27.90%),of the experiment group was 31 cases (70.45%), 9 cases (20.45%), 4 cases (9.09%),respectively.The total lesions absorption rate of the experiment group (90.91%) was significantly higher than control group (69.77%) (P<0.05).ConclusionLevofloxacin in the treatment of senile patients with pulmonary tuberculosis can reduce serum IL-6 and IFN-γ levels, improve the patients' negative conversion ratio of sputum bacteria and total lesions absorption rate, has a good effect for the treatment.

levofloxacin; pulmonary tuberculosis; elderly;IL-6; IFN-γ

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.026

陳嵐蘭，通信作者，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：呼吸內(nèi)科，E-mail：1695768934@qq.com。

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