謝均，晏玉奎，湯海燕，何鳳翔

(浙江省湖州市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 湖州 313000)

鹽酸普拉克索對腦卒中后帕金森病患者的臨床療效

謝均Δ，晏玉奎，湯海燕，何鳳翔

(浙江省湖州市中心醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，浙江 湖州 313000)

目的 探討鹽酸普拉克索對缺血性腦卒中后帕金森病患者的治療作用。方法 選取2013年6月～2015年11月浙江省湖州市中心醫(yī)院收治的缺血性腦卒中后帕金森患者94例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，各47例。對照組予以常規(guī)病因?qū)ΠY治療，研究組在對照組基礎(chǔ)上予以鹽酸普拉克索治療，2組均治療8 w。分別于治療前后測定2組帕金森氏病綜合評分、炎癥因子及氧化應(yīng)激指標，同時對比臨床療效及并發(fā)癥情況。結(jié)果 與治療前比較，2組治療后情緒積分、日常活動積分、運動功能積分降低(P<0.05)，治療后血清IL-1β、IL-6、TNF-α和Hs-CRP含量降低(P<0.05)，治療后血漿CAT、T-SOD、T-GSH含量升高(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后情緒積分、日常活動積分、運動功能積分較低(P<0.05)，治療后血清IL-1β、IL-6、TNF-α和Hs-CRP含量較低(P<0.05)，治療后血漿CAT、T-SOD、T-GSH含量較高(P<0.05)；研究組有效率91.49%高于對照組有效率74.47%(P<0.05)。結(jié)論 普拉克索對缺血性腦卒中后帕金森患者療效顯著，能降低炎癥因子，提高氧化應(yīng)激指標，安全性高。

普拉克索；缺血性腦卒中；帕金森；炎癥因子；氧化應(yīng)激

帕金森病(又稱為震顫麻痹)是常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，其中血管性帕金森綜合征，常由多發(fā)性腔隙性腦梗死、基底核腔隙狀態(tài)、淀粉樣血管病及皮質(zhì)下白質(zhì)腦病等引起，占帕金森綜合征的3%～5%[1]。帕金森病常存在癡呆、失語等后遺癥，給社會和家庭帶來極大的生活和經(jīng)濟負擔，對患者進行早期診斷及治療可明顯改善預(yù)后。現(xiàn)階段臨床多采用美多巴對癥治療，通過增加腦多巴胺含量達到治療的作用，然而相當部分患者治療效果不佳，長期用藥不良反應(yīng)較多，治療局限性較大[2]。隨著研究的深入，聯(lián)用有效的多巴胺受體激動劑成為治療的首選。普拉克索為新型的非麥角類多巴胺激動劑，據(jù)報道普拉克索能夠有效的控制帕金森病患者靜止性震顫及運動性震顫[3]，對于缺血性腦卒中后帕金森患者的治療具有潛在價值[4]。本次研究選用鹽酸普拉克索治療缺血性腦卒中后帕金森病，觀察其治療效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取浙江省湖州市中心醫(yī)院2013年6月～2015年11月收治的腦卒中后帕金森患者94例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，各47例，對照組男性30例，女性17例，年齡49～76歲，平均(58.68±7.06)歲，病程2月～1.5年，平均(0.90±0.31)年；研究組男性31例，女性16例，年齡50～77歲，平均(59.59±7.13)歲，病程2月～1.6年，平均(0.92±0.27)年，2組性別、年齡及病程等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究經(jīng)患者和家屬知情，簽署藥物知情同意書，經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過。

納入標準：①缺血性腦卒中參照中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組制定的《2010中國急性腦卒中診治指南》[5]；帕金森參照《帕金森病診斷指南(2006年)》[6]中關(guān)于帕金森的診斷標準；②年齡49～77歲；③積極配合研究；④臨床資料完整，遵醫(yī)囑按時服藥，治療過程中配合檢查。

排除標準：①年齡>77歲或<49歲；②合并嚴重的心肝腎、內(nèi)分泌及代謝障礙、造血系統(tǒng)或惡性腫瘤者；③因化學(xué)藥物、中毒、外傷及其他原因?qū)е屡两鹕C合征疾病者；④對鹽酸普拉克索或其他研究相關(guān)藥物存在禁忌證或過敏者；⑤癲癇或妊娠期、哺乳婦女，精神障礙難以配合檢查者；⑥正服用其他可能影響本研究結(jié)果的藥物，或正在參與其他實驗研究者；⑦治療依從性低、不能遵醫(yī)囑按時服藥者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：參照《中國腦卒中康復(fù)治療指南(2011完全版)》[7]及《中國帕金森病治療指南(第二版)》[8]有關(guān)標準，2組均給予常規(guī)對癥治療，抗凝、預(yù)防血小板聚集、改善循環(huán)：阿司匹林100 mg/天，依達拉奉30 mg+0.9%氯化鈉溶液100 mL靜脈滴注，2次/天，帕金森對癥治療：口服美多芭(上海羅氏制藥有限公司，國藥準字H10930198)，0.25～0.75 g/d，小劑量開始，逐漸加量。研究組在此基礎(chǔ)上予以口服鹽酸普拉克索(德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司，注冊證號H20110070)治療，起始劑量0.125 mg/次,2次/天，用藥1 w后根據(jù)臨床癥狀調(diào)節(jié)藥量0.125 mg/次,3次/天，用藥2 w后藥量0.25 mg/次,2次/天，用藥4 w后0.5 mg/次，3次/天，2組均治療8 w。治療期間停用其他對療效有影響的藥物，停止原有治療方案，注意觀察治療期間血壓、呼吸、心率、尿量等狀況。

1.2.2 臨床癥狀改善測定：治療前和治療8 w后采用帕金森氏病統(tǒng)一評分量表[9](Unified Parkinson’s disease rating scale，UPDRS)對所有患者臨床癥狀評定，評分項目5～31項，每項分5個等級，包括情緒積分、日?；顒臃e分、運動功能積分及并發(fā)癥積分4方面，分值越高，表明癥狀越嚴重，所有評分過程均由2名醫(yī)師共同完成，取2者平均值。

1.2.3 血液學(xué)指標測定：于治療前及治療8 w后采晨起空腹靜脈血5 mL，離心并收集上層血清或血漿，低溫下保存待測，指標如下：①炎癥因子指標：包括血清IL-1β、IL-6、腫瘤壞死因子α(TNF-α)和高敏C反應(yīng)蛋白(Hs-CRP)含量，IL-1β、TNF-α采用放射免疫法檢測，試劑盒由上海恒遠生物科技有限公司提供；IL-6采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(Elisa)檢測，試劑盒由北京四正柏科技有限公司提供；Hs-CRP采用免疫透射比濁法檢測，試劑盒由上海廣銳生物科技有限公司提供。②氧化應(yīng)激指標：包括過氧化氫酶(CAT)、總超氧化物歧化酶(T-SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、總谷胱甘肽(T-GSH)及丙二醛(MDA)含量，采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測，試劑盒由南京碧波生物科技有限公司提供。

1.2.4 臨床療效：臨床療效根據(jù)帕金森氏病統(tǒng)一評分量表[9](UPDRS)差值變化狀況，基線下降率=(治療前積分-治療后積分)/治療前積分×100%。評定如下：臨床痊愈為治療后情緒、日常活動、運動功能完全改善，UPDRS基線下降率>80%；顯效為治療后情緒、日?；顒?、運動功能得到改善，UPDRS基線下降率在50%～80%之間；進步為治療后情緒、日?；顒?、運動功能輕微改善，UPDRS基線下降率在20%～49%之間；無效為治療后情緒、日常活動、運動功能無改善或加重，UPDRS基線下降率<20%?？傆行?(臨床痊愈+顯效+進步)/總例數(shù)×100%

1.2.5 安全性分析：記錄治療過程中不良反應(yīng)狀況，包括頭暈、惡心嘔吐、失眠、開關(guān)現(xiàn)象及精神癥狀等。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床癥狀改善情況比較 與治療前比較，2組治療后情緒積分、日?；顒臃e分、運動功能積分降低(P<0.05)，并發(fā)癥積分無顯著變化；與對照組比較，研究組治療后情緒積分、日?；顒臃e分、運動功能積分較低(P<0.05)。見表1。

表1 2組臨床癥狀改善情況比較±s，分)Tab.1 Comparison of improvement of clinical symptoms between two groups ±s,score)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.2 2組炎癥因子指標比較 與治療前比較，2組治療后血清IL-1β、IL-6、TNF-α和Hs-CRP含量降低(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后血清IL-1β、IL-6、TNF-α和Hs-CRP含量較低(P<0.05)。見表2。

表2 2組炎癥因子指標比較±s)Tab.2 Comparison of inflammatory factor indicators between two groups ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.3 2組氧化應(yīng)激指標比較 與治療前比較，2組治療后血漿CAT、T-SOD、T-GSH含量升高(P<0.05)，GSH-Px和MDA水平無顯著變化；與對照組比較，研究組治療后血漿CAT、T-SOD、T-GSH含量較高(P<0.05)。見表3。

表3 2組氧化應(yīng)激指標比較±s)Tab.3 Comparison of oxidative stress indicators between two groups ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.4 2組臨床療效比較 治療后，研究組治療總有效率91.49%顯著高于對照組74.47%(P<0.05)。見表4。

表4 2組間臨床療效比較[n(%)]Tab.4 Comparison of clinical effects between two groups[n(%)]

*P<0.05，與對照組比較，compared with control group

2.5 安全性分析 所有患者均能得到隨訪，無病例脫落現(xiàn)象，常規(guī)檢查均處于正常波動范圍之內(nèi)，未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。治療期間均出現(xiàn)嗜睡、體位性低血壓、視幻覺等不良反應(yīng)，2組間不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

隨著我國人口老齡化進程的趨勢,缺血性腦卒中后帕金森患者隨之增多，作為獨立綜合征引起臨床重視，常于腦卒中后逐漸進展或腦卒中后突發(fā)[10]。臨床多采用抗PD藥物如美多芭治療腦卒中后帕金森，初期治療效果尚可，但晚期治療有效率不明顯，腦卒中后多巴胺系統(tǒng)遭受破壞，外源性多巴胺補充劑無明顯效果[11]，因此選取有效、安全的治療方案成為神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師研究的關(guān)鍵。鹽酸普拉克索為非麥角類多巴胺受體激動劑，不同于既往的多巴胺受體激動劑，對D2、D3受體特異性較高。臨床作用于腦卒中后帕金森病，不僅可以改善癥狀、恢復(fù)神經(jīng)功能，還能減少運動障礙、開關(guān)現(xiàn)象、異動癥等并發(fā)癥發(fā)生率[12]。據(jù)報道帕金森病患者炎癥因子及氧化應(yīng)激指標含量升高，缺血性腦卒中所致的帕金森綜合征炎癥因子及氧化應(yīng)激指標變化更為明顯[13]，與腦血管病、癡呆、帕金森病等疾病的發(fā)生和發(fā)展具有一定的相關(guān)性[14]。然而臨床關(guān)于鹽酸普拉克索對缺血性腦卒中后帕金森患者炎癥因子及氧化應(yīng)激影響的文獻報道較少。

老年患者基底節(jié)多發(fā)腔隙性腦梗死時容易導(dǎo)致血管性帕金森病，基底節(jié)多發(fā)性腔?；蝾~葉白質(zhì)等病灶會破壞部分紋狀體多巴胺受體[15]，多巴胺受體激動劑普拉克索更趨近于預(yù)防運動并發(fā)癥這一目標，可以提供早期持續(xù)的多巴胺受體刺激作用[16]。對本次研究結(jié)果進行分析，研究組經(jīng)普拉克索輔助治療8w后臨床有效率得到顯著升高，且能夠極大程度上緩解帕金森病運動與非運動癥狀，提高腦卒中后帕金森老年患者的生活質(zhì)量。治療期間2組均未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)，說明鹽酸普拉克索并未增加低血壓、嗜睡、視幻覺不良反應(yīng)率，患者可以耐受。

文獻證實免疫炎癥反應(yīng)與腦卒中后帕金森病的發(fā)病機制關(guān)系密切，帕金森患者外周血及腦脊液中TNF-α含量較正常水平顯著升高[17]。血清IL-1β、IL-6、Hs-CRP持續(xù)高水平的表達是腦卒中后帕金森病中腦黑質(zhì)中發(fā)揮病理作用的關(guān)鍵[18-19]，炎癥因子含量升高可以加重腦卒中后帕金森患者多種運動及非運動功能障礙，因此降低上述炎癥因子水平對改善腦卒中后帕金森具有重要意義。對本次研究結(jié)果進行分析，經(jīng)鹽酸普拉克索輔助治療后血清IL-1β、IL-6、TNF-α和Hs-CRP含量較低，說明鹽酸普拉克索輔助治療能降低腦卒中后帕金森免疫應(yīng)答進程，減少炎癥因子水平，調(diào)節(jié)細胞炎癥反應(yīng)，促進預(yù)后。

研究證實帕金森患者多存在抗氧化功能缺陷，以血漿CAT、T-SOD、T-GSH含量降低為主，可作為腦卒中后帕金森嚴重程度的重要評估指標。機體氧化應(yīng)激狀態(tài)下，抗氧化酶GSH-PX、SOD含量增高，能夠有效減少氧自由基對細胞的損害，腦卒中后帕金森病與多巴胺能神經(jīng)元的氧化與抗氧化功能失調(diào)關(guān)系密切[20]。帕金森病患者除黑質(zhì)、藍斑病變外，其他迷走神經(jīng)背核、丘腦下部的多巴胺神經(jīng)元損害均可加重多種運動及非運動功能障礙，因此恢復(fù)多巴胺神經(jīng)元功能對于腦卒中后帕金森病具有重要意義[21]。對本次研究結(jié)果進行分析，經(jīng)鹽酸普拉克索輔助治療后患者血漿CAT、T-SOD、T-GSH含量較低，說明鹽酸普拉克索輔助治療能保護腦卒中后帕金森患者多巴胺神經(jīng)元細胞免受氧化應(yīng)激的損害，有助于阻斷細胞凋亡及病情進展。

本次研究發(fā)現(xiàn)鹽酸普拉克索對缺血性腦卒中后帕金森患者療效顯著，能降低炎癥因子，提高氧化應(yīng)激指標，且安全性高。然而本次研究時間樣本數(shù)有限，關(guān)于鹽酸普拉克索對缺血性腦卒中后帕金森炎癥因子及氧化應(yīng)激的影響需要更多研究來支持。

[1] 羅丹峰，呂瑞妍，朱鳳瑛，等.鹽酸普拉克索聯(lián)合美多巴治療血管性帕金森病的療效觀察[J]中國實用醫(yī)藥，2009，4(34)：24-25.

[2] 侯媛媛，閆詠梅.中西醫(yī)診治血管性帕金森氏綜合征概況[J].湖南中醫(yī)雜志，2013，29(4)：125-129.

[3] 周道友，何思陳.普拉克索治療特發(fā)性震顫的療效觀察[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志，2014，13(2)：181-184.

[4] 王心寧，劉桂冬，肖勤，等.多巴胺受體激動劑普拉克索治療帕金森病非運動癥狀的療效觀察[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2010，23(4)：299-301.

[5] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會腦血管病學(xué)組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志，2010，43(2)：16-19.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會神經(jīng)病學(xué)分會運動障礙及帕金森病學(xué)組.帕金森病的診斷[J].中華神經(jīng)科雜志，2006，39(6)：408-409.

[7] 張通.中國腦卒中康復(fù)治療指南(2011完全版)[J].中國醫(yī)學(xué)前沿雜志(電子版)，2012，4(4)：55-76.

[8] 陳生弟.中國帕金森病治療指南(第二版)[J].中華神經(jīng)科雜志，2009，42(5)：352-355.

[9] 王冰，徐軍，湯修敏.帕金森病統(tǒng)一評分量表信度和效度研究[J].山東醫(yī)藥，2009，49(28)：88-89.

[10] 季朝亮，楊云玲，高秀英.腦卒中性帕金森綜合征36例臨床分析[J].中國醫(yī)學(xué)文摘：內(nèi)科學(xué)，2006，27(2)：159-160.

[11] 高桂秀.神經(jīng)節(jié)苷脂聯(lián)合普拉克索治療血管性帕金森綜合征效果分析[J].中國實用神經(jīng)疾病雜志，2015，18(7)：107-108.

[12] 孫爽，趙麗波.多巴胺受體激動劑普拉克索治療帕金森氏病的療效分析[J].中外醫(yī)療，2014，(27)：141-142.

[13] 王葉冉，劉雨輝，梁春榮，等.帕金森病患者血清炎癥因子水平及其臨床意義[J].重慶醫(yī)學(xué)，2014，43(15)：1848-1850.

[14] 周紅，袁永勝，戚志強，等.帕金森病患者血漿氧化應(yīng)激指標變化與認知功能的關(guān)系[J].中華醫(yī)學(xué)雜志，2015，95(41)：3357-3360.

[15] 嵇朋，付勝奇，張道培，等.依達拉奉聯(lián)合神經(jīng)節(jié)苷酯治療血管源性帕金森綜合征的臨床觀察[J].醫(yī)藥論壇雜志，2013，34(1)：153-154.

[16] 蔣雨平.普拉克索緩釋片：帕金森病優(yōu)化治療的新選擇[J].中國臨床神經(jīng)科學(xué)，2015，23(4)：439-444.

[17] 趙雪晴，牛平，蘇岑.帕金森病患者血清TNF-α、sTNFR1、sTNFR2水平的檢測及臨床意義[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2012，29(10)：900-903.

[18] 耿海威，馬麗麗，王欲立，等.丁基苯酞對帕金森模型小鼠中腦黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元數(shù)及TH、TNF-α蛋白表達的影響[J].中風(fēng)與神經(jīng)疾病雜志，2016，33(3)：245-247.

[19] 韓霞，王丙聚，黃宇青，等.帕金森病患者促炎癥因子與焦慮抑郁、睡眠及疲勞的相關(guān)性分析[J].國際精神病學(xué)雜志，2016，43(4)：594-600.

[20] 周紅，張克忠，袁永勝，等.震顫型與姿勢步態(tài)異常型帕金森病患者血漿抗氧化酶水平變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2015，55(10)：21-23.

[21] 吳艷，王小姍，張麗，等.美多芭對帕金森病患者抗氧化效應(yīng)的研究[J].臨床神經(jīng)病學(xué)雜志，2015，28(6)：431-433.

(編校：苗加會)

Effect of pramipexole in the treatment of Parkinson after stroke

XIE JunΔ, YAN Yu-kui, TANG Hai-yan, HE Feng-xiang

(Department of Neurology, Zhejiang Huzhou Central Hospital, Huzhou 313000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of pramipexole in the treatment of Parkinson after stroke.Methods94 cases with Parkinson after stroke in our hospital from June 2013 to November 2015 were randomly selected and divided into two groups,47 cases respectively. Control group

routine etiological and symptomatic treatment,the study group received conventional therapy and symptomatic treatment and pramipexole treatment,two groups were treated for eight weeks. Parkinson’s disease scores,inflammatory cytokines and oxidative stress index,and the clinical effect and complications of contrast were compared after the treatment.ResultsCompared with before treatment,scores of daily activities of emotion integral integral,the motor function in two groups decreased,levels of serum IL-1β,IL-6,TNF-α and Hs-CRP decreased,levels of CAT,T-SOD,T-GSH in plasma increased (P<0.05),and compared with the control group,scores of daily activities of emotion integral integral,the motor function in the study group were lower,levels of serum IL-1β,IL-6,TNF-α and Hs-CRP were lower,levels of CAT,T-SOD,T-GSH in plasma were higher (P<0.05),and the total effective rate in the study group 91.49% was higher than the control group 74.47% (P<0.05).ConclusionPramipexole in the treatment of Parkinson after stroke was effective with high safety,and it can reduce Inflammatory factors and increase oxidative stress.

pramipexole; ischemic stroke; Parkinson; inflammatory factor; oxidative stress

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.024

謝均，通信作者，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：腦血管病的臨床研究，E-mail：xiejun966@126.com。

R742.5

A