王晨，李俏俏

(臺州市立醫(yī)院 呼吸科，浙江 臺州 318000)

重組生長激素對COPD合并呼吸衰竭患者應(yīng)用呼吸機過程中的免疫保護作用

王晨Δ，李俏俏

(臺州市立醫(yī)院 呼吸科，浙江 臺州 318000)

目的 探討重組生長激素對慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)合并Ⅱ型呼吸衰竭患者應(yīng)用呼吸機過程中的免疫保護作用。方法 選取2014年7月～2015年11月臺州市立醫(yī)院符合納入標準的COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭均應(yīng)用呼吸機輔助治療患者52例，按隨機數(shù)字表法分為對照組與研究組，每組26例。對照組予以常規(guī)治療，研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以重組生長激素8 U/d皮下注射治療。治療前和治療14 d后采血測定營養(yǎng)指標、免疫功能指標、炎癥因子指標及氧化應(yīng)激指標。結(jié)果 與治療前比較，2組治療后總蛋白、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白及纖維連接蛋白含量升高，IgM、IgG及CD4+、CD8+和CD4+/CD8+含量升高，腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素8(interleukin-8，IL-8)及C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)含量降低，丙二醛(malondialdehyde，MDA)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)及總抗氧化能力(total antioxidant capacity，TAO)含量降低，超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)含量升高(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后總蛋白、白蛋白含量較高，IgM、IgG及CD4+、CD8+和CD4+/CD8+含量較高，TNF-α、IL-8及CRP含量較低，MDA、GSH及TAO含量較低，SOD含量較高(P<0.05)。結(jié)論 重組生長激素對COPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者應(yīng)用呼吸機過程中的免疫功能具有保護作用，能提高營養(yǎng)指標，降低炎癥反應(yīng)。

重組生長激素；慢性阻塞性肺疾??；Ⅱ型呼吸衰竭；應(yīng)用呼吸機；免疫保護

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是呼吸系統(tǒng)常見的疾病之一，常合并營養(yǎng)不良，營養(yǎng)不良是導(dǎo)致COPD預(yù)后不良的重要原因[1]，尤其COPD患者存在呼吸衰竭應(yīng)用呼吸機過程時，病情十分復(fù)雜，大部分患者會出現(xiàn)營養(yǎng)不良，能進一步降低機體免疫功能，極易合并二重感染[2]。因此采用有效的措施來提高機體免疫功能及營養(yǎng)狀態(tài)是呼吸機治療過程中的關(guān)鍵?，F(xiàn)階段臨床營養(yǎng)支持手段的治療效果具有局限性，重癥科室醫(yī)務(wù)人員對機體免疫功能及營養(yǎng)狀態(tài)進行了深入探索。生長激素是蛋白質(zhì)類激素，由腦垂體前葉嗜酸性細胞分泌，能夠加速物質(zhì)合成代謝速率，促進機體的生長發(fā)育[3]，重組生長激素臨床既往多應(yīng)用于燒傷、急性胰腺炎及膿毒癥等治療方面，由于其促進合成代謝的優(yōu)勢受到廣泛關(guān)注，臨床適用的疾病種類范圍也隨之增大[4-5]。這說明了其對于COPD合Ⅱ型呼吸衰竭患者應(yīng)用呼吸機過程中的免疫功能具有潛在的改善作用。近些年臺州市立醫(yī)院將重組生長激素應(yīng)用于COPD合Ⅱ型呼吸衰竭應(yīng)用呼吸機過程中，對于營養(yǎng)指標、免疫功能指標、炎癥因子指標及氧化應(yīng)激指標有一定改善作用，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 入組患者為臺州市立醫(yī)院2014年7月～2015年11月符合納入標準的慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)合Ⅱ型呼吸衰竭應(yīng)用呼吸機輔助呼吸患者52例，按隨機數(shù)字表法分為對照組和研究組，分別為26例，其中對照組男性13例，女性13例，年齡50～76歲，平均(62.41±4.87)歲，病程3～17年，平均(11.20±3.68)年；研究組男性14例，女性12例，年齡51～77歲，平均(63.29±5.07)歲，病程3～18年，平均(11.49±3.57)年，2組間性別、年齡及病程等基線資料對比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

納入標準：①參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2007年修訂版)》[6]中關(guān)于COPD的診斷標準，急診血氣分析：PaCO2大于60 mmHg，PaO2小于50 mmHg，進入ICU后行機械通氣并留置胃管；②入組患者年齡在50～77歲之間，性別不限；③患者家屬對本次研究目的均知情，簽署藥物知情同意書，積極配合此次研究；④經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過，符合倫理道德標準。

排除標準：①入組患者年齡>77歲或<50歲；②合并嚴重心、肝、腎器質(zhì)性障礙及代謝性、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾患；③合并消化道或腸功能紊亂、腸吸收障礙等疾患；④既往曾有過腹部手術(shù)或外傷史；⑤合并自身免疫性疾患或惡性腫瘤；⑥癲癇、妊娠或哺乳期婦女，精神障礙不能正常交流患者；⑦對生長激素或其他治療藥物存在過敏或禁忌癥患者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者均行雙水平無創(chuàng)正壓通氣治療，呼吸機(飛利浦偉康V60呼吸機)，采用S/T呼吸模式，呼氣壓力6～8 cm H2O，吸氣壓力16～20 cm H2O，呼吸頻率8～14次/分，氧氣流量3～5 L/min，時間4～6 h，2～3次/天，根據(jù)患者病情及耐受能力來調(diào)節(jié)呼吸機參數(shù)。對照組予以常規(guī)治療，包括化痰，根據(jù)痰培養(yǎng)結(jié)果選擇敏感抗生素抗炎、穩(wěn)定內(nèi)環(huán)境、平喘解痙、擴張支氣管、糾正水電解質(zhì)紊亂及防治并發(fā)癥等；研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上予以重組生長激素治療，注射用重組人生長激素(安徽安科生物工程股份有限公司，國藥準字S19990022)8 U/d皮下注射，2組共治療2 w為一療程，治療期間每天監(jiān)測電解質(zhì)與血糖變化，每3 d檢測肝功能、腎功能、每7 d攝胸片1次。

1.2.2 血液學(xué)指標測定：治療前和治療14 d后分別采取晨起肘靜脈血3～5 mL，置于干燥管中，離心機下3000 r/min離心10 min后，取上層清液分裝，低溫條件下保存待測，指標如下：①營養(yǎng)相關(guān)指標測定：主要包括血清總蛋白、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血紅蛋白、纖維連接蛋白，儀器為深圳市庫貝爾生物科技股份有限公司生產(chǎn)的iChem-340全自動生化分析儀，嚴格按照操作程序要求進行；②免疫功能相關(guān)指標測定：包括免疫球蛋白(IgM、IgG)和T細胞亞群(CD4+、CD8+和CD4+/CD8+比值)，血清CD4+、CD8+細胞比例采用Beckman Coulter流式細胞儀進行檢測，單克隆抗體及細胞溶解劑均為配套產(chǎn)品，血清免疫球蛋白IgG和IgM水平采用速率散射比濁法進行檢測，試劑盒由Beckman公司提供，按操作規(guī)程要求進行檢測；③炎癥因子指標測定：主要包括腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白介素8(interleukin-8，IL-8)及C反應(yīng)蛋白(C reactive protein，CRP)含量，上述指標采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)進行測定，儀器為上海永創(chuàng)醫(yī)療器械有限公司提供的SM600酶標儀，IL-8試劑盒由北京科美東雅生物技術(shù)有限公司提供，TNF-α試劑盒由上海基免實業(yè)有限公司提供；④氧化應(yīng)激反應(yīng)指標：主要包括丙二醛(malondialdehyde，MDA)、超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)、谷胱甘肽(glutathione，GSH)及總抗氧化能力活性(total antioxidant capacity，TAO)，采用黃嘌呤氧化法測定SOD活性，采用硫代巴比妥比色法測定MDA活性，采用DTNB顯色法比色測定GSH活性，采用化學(xué)比色法測定TAO活性，SOD試劑盒由南京建成生物功能研究所提供，MDA、GSH及TAO試劑盒由南京建成生物工程研究所提供。

2 結(jié)果

2.1 2組間營養(yǎng)相關(guān)指標測定狀況 與治療前比較，對照組治療后總蛋白、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白及纖維連接蛋白含量升高，研究組治療后總蛋白、白蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、血紅蛋白及纖維連接蛋白含量升高(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后總蛋白、白蛋白含量較高(P<0.05)。見表1。

表1 2組間治療前后營養(yǎng)相關(guān)指標測定狀況對比±s，g/L)Tab.1 Comparison of nutrition related indicators pre-and post-treatment between two ±s,g/L)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與治療后對照組比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組間免疫功能相關(guān)指標測定狀況 與治療前比較，2組治療后IgM、IgG及CD4+、CD8+和CD4+/CD8+含量升高(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后IgM、IgG及CD4+、CD8+和CD4+/CD8+含量較高(P<0.05)。見表2。

表2 2組間治療前后免疫功能相關(guān)指標測定狀況對比±s)Tab.2 Comparison of immune function related indexes pre-and post-treatment between two ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與治療后對照組比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組間炎癥因子指標測定狀況 與治療前比較，2組治療后TNF-α、IL-8及CRP含量降低(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后TNF-α、IL-8及CRP含量較低(P<0.05)。見表3。

表3 2組間治療前后炎癥因子指標測定狀況對比±s)Tab.3 Comparison of inflammatory factors pre-and post-treatment between two ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與治療后對照組比較，compared with control group after the treatment

2.4 2組間氧化應(yīng)激反應(yīng)指標測定狀況 與治療前比較，2組治療后MDA、GSH及TAO含量降低，SOD含量升高(P<0.05)；與對照組比較，研究組治療后MDA、GSH及TAO含量較低，SOD含量較高(P<0.05)。見表4。

表4 2組間治療前后氧化應(yīng)激反應(yīng)指標測定狀況對比±s)Tab.4 Comparison of oxidative stress reaction pre-and post-treatment between two ±s)

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與治療后對照組比較，compared with control group post-treatment

3 討論

慢性阻塞性肺疾病患者一旦出現(xiàn)呼吸衰竭時，通常需要應(yīng)用呼吸機輔助治療，在治療過程中營養(yǎng)不良的嚴重程度與免疫功能受損程度呈一定的相關(guān)性，不僅能降低呼吸肌肌力和耐力，而且影響疾病的轉(zhuǎn)歸與預(yù)后[7]。隨著早期腸內(nèi)營養(yǎng)支持的不斷應(yīng)用，大部分患者的營養(yǎng)狀態(tài)得到改善，然而仍有一部分患者存在呼吸肌力改善差、脫機困難的缺陷[8]。據(jù)報道危重患者呼吸機支持治療時間的延長與死亡率的升高程度密切相關(guān)[9]。隨著重組生長激素促進合成代謝的作用逐步受到臨床的重視，其治療范圍也不斷擴大，據(jù)報道重組生長激素應(yīng)用于呼吸機輔助治療過程，能夠顯著改善營養(yǎng)指標，提高免疫功能[10-11]。然而臨床關(guān)于重組生長激素對COPD合Ⅱ型呼吸衰竭應(yīng)用呼吸機過程中營養(yǎng)指標、免疫功能指標、炎癥因子指標及氧化應(yīng)激指標的影響研究較少。

據(jù)報道慢性阻塞性肺疾病合呼吸衰竭患者營養(yǎng)不良反應(yīng)率60%左右，呼吸機輔助通氣時將大大增加營養(yǎng)不良的發(fā)生率[12]。營養(yǎng)不良易導(dǎo)致機體免疫功能低下，進而誘發(fā)二重感染，許多患者因此合并嚴重負氮平衡,呼吸肌力量下降，因此營養(yǎng)狀態(tài)是危重患者預(yù)后的重要指標之一。重組生長激素合成代謝效應(yīng)極強，能夠降低損傷誘導(dǎo)的分解代謝，合成蛋白質(zhì)速率增加，促進細胞增生[13]。對本次研究結(jié)果進行分析，相對于常規(guī)治療，經(jīng)重組生長激素治療后總蛋白、白蛋白含量較高(P<0.05)，說明對于COPD合Ⅱ型呼吸衰竭應(yīng)用呼吸機的患者，應(yīng)用重組生長激素能糾正患者的營養(yǎng)不良狀況，有助于促進患者預(yù)后。

危重癥病人全身免疫功能下降，影響病人的預(yù)后及恢復(fù)，尤其是COPD合Ⅱ型呼吸衰竭應(yīng)用呼吸機的患者免疫功能進一步降低[14]。CD細胞和T淋巴細胞是反映機體免疫功能的重要指標。據(jù)報道重組生長因子能夠促進白細胞介素-2及受體的表達水平，增加T淋巴細胞數(shù)量并調(diào)節(jié)T淋巴細胞亞群比值，提高機體的免疫功能[15]。對本次研究結(jié)果進行分析，相對于常規(guī)治療，經(jīng)重組生長激素治療后IgM、IgG及CD4+、CD8+和CD4+/CD8+含量較高(P<0.05)，說明其對于COPD合Ⅱ型呼吸衰竭應(yīng)用呼吸機的患者，能夠改善T淋巴細胞亞群及功能，增強對機體防御保護功能，調(diào)節(jié)免疫功能。

呼吸衰竭機械通氣患者機體常處于嚴重的應(yīng)激狀態(tài)，同時機體免疫功能紊亂可導(dǎo)致患者過度炎癥反應(yīng)，而出現(xiàn)全身性炎癥反應(yīng)[16]。以IL-8、TNF-α等炎癥因子為主在呼吸衰竭機械通氣患者的免疫功能紊亂中起著關(guān)鍵性作用，是血清炎癥程度的重要評價指標[17]。對本次研究結(jié)果進行分析，相對于常規(guī)治療，經(jīng)重組生長激素治療后TNF-α、IL-8及CRP含量較低(P<0.05)，說明其對于COPD合Ⅱ型呼吸衰竭應(yīng)用呼吸機的患者，能夠顯著降低機體炎癥因子水平，抑制炎癥反應(yīng)。一方面機械通氣能夠升高COPD并呼吸衰竭患者氧分壓，改善二氧化碳潴留，另一方面機械通氣時氧濃度極高，可以促進高活性氧產(chǎn)生，引起機體氧化應(yīng)激反應(yīng)。機體MDA含量增高及抗氧化物質(zhì)SOD含量降低能夠反映機體氧化應(yīng)激的嚴重程度。對本次研究結(jié)果進行分析，相對于常規(guī)治療，經(jīng)重組生長激素治療后MDA、GSH及TAO含量較低，SOD含量較高(P<0.05)，說明其對于COPD合Ⅱ型呼吸衰竭應(yīng)用呼吸機的患者，能夠改善氧化應(yīng)激狀態(tài)，提高患者抗氧化能力，對于預(yù)后具有一定輔助治療價值。

本次研究發(fā)現(xiàn)重組生長激素對COPD合Ⅱ型呼吸衰竭應(yīng)用呼吸機過程中的免疫功能具有保護作用，提高營養(yǎng)指標，降低炎癥反應(yīng)。然而本次研究時間樣本數(shù)有限，關(guān)于重組生長激素對COPD合Ⅱ型呼吸衰竭應(yīng)用呼吸機過程中的免疫保護作用需要進一步探索。

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(編校：薛雪)

Immune protective effect of recombinant growth hormone in chronic obstructive pulmonary disease complicated with respiratory failure treated by ventilator therapy

WANG ChenΔ, LI Qiao-qiao

(Department of Respiratory Medicine, Taizhou City Hospital, Taizhou 318000, China)

ObjectiveTo investigate the immune protective effect of recombinant growth hormone on chronic obstructive pulmonary disease (COPD) patients with typeⅡin respiratory failure during the application of ventilator.Methods52 patients with COPD with respiratory failure in Taizhou City Hospital from July 2014 to November 2015 in this study who were treated with ventilator therapy were divided into two groups.The control group

routine treatment, and the treatment group received more with recombinant growth hormone 8 U/d subcutaneous injected.Before and after treatment 14 days,determination of nutritional indicators,immune function,inflammatory markers and indicators of oxidative stress.ResultsCompared with before treatment,levels of total protein,albumin,transferrin and fibronectin in 2 groups after treatment increased,levels of IgM,IgG,CD4+,CD8+and CD4+/CD8+increased,levels of TNF-α,IL-8 and CRP decreased,levels of MDA,GSH and TAO decreased,levels of SOD increased(P<0.05),compared with the control group,levels of total protein,albumin,transferrin and fibronectin in the treatment group were higher,levels of IgM,IgG,CD4+,CD8+and CD4+/CD8+were higher,levels of TNF-α,IL-8 and CRP were lower,levels of MDA,GSH and TAO were lower,levels of SOD were higher(P<0.05).ConclusionRecombinant growth hormone has immune function protective effect on the COPD patients with type II respiratory failure in the process of breathing machine, which can improve the nutritional index and reduce the inflammatory reaction.

recombinant growth hormone; chronic obstructive pulmonary disease; type II respiratory failure; application of respirator; immune protection

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.022

王晨，通信作者，男，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：呼吸內(nèi)科疾病，E-mail：wangchengege@163.com。

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