卜陽(yáng)，于松寧

(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肝膽外科，寧夏 銀川 750004)

5-FU與洛鉑對(duì)原發(fā)性肝癌晚期患者血清AFP及TIP30水平的影響

卜陽(yáng)，于松寧Δ

(寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院 肝膽外科，寧夏 銀川 750004)

目的 探討5-氟尿嘧啶(5-FU)與洛鉑(LBP)治療原發(fā)性肝癌晚期患者血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)及TIP30(tat interacting protein 30)水平的影響及意義。方法 選取2014年6月～2016年6月于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院以原發(fā)性肝癌晚期為診斷入院的患者86例，隨機(jī)分為2組，對(duì)照組43例，予微導(dǎo)管緩慢序貫灌注5-FU治療；實(shí)驗(yàn)組43例，在對(duì)照組相同的常規(guī)治療基礎(chǔ)上，予微導(dǎo)管緩慢序貫灌注洛鉑治療。觀察2組患者治療前后血清AFP、甲胎蛋白異質(zhì)體(AFP-L3)、鐵蛋白(Fer)、惡性腫瘤特異生長(zhǎng)因子(tumor specific growth fanctor，TSGF)、TIP30水平、臨床療效和不良反應(yīng)。結(jié)果 與治療前比較，2組患者治療后的AFP-L3、Fer、TSGF和AFP水平均降低，TIP30水平均升高(P<0.05)；治療后2組同期比較，實(shí)驗(yàn)組的AFP-L3、Fer、TSGF和AFP水平均低于對(duì)照組，TIP30水平均升高(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，以上結(jié)果差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 洛鉑能有效降低原發(fā)性肝癌晚期患者血清AFP、 AFP-L3、Fer、TSGF水平，提高TIP30水平。

5-FU；洛鉑；原發(fā)性肝癌；AFP；TIP30

原發(fā)性肝癌(primary liver carcinoma，PLC)指由于肝細(xì)胞或肝內(nèi)膽管細(xì)胞發(fā)生癌變，是較為常見(jiàn)惡性腫瘤之一[1-2]。在我國(guó)原發(fā)性肝癌的發(fā)病率居肝臟惡性腫瘤之首，占全球發(fā)病率的40%左右，其死亡率僅次于胃癌和食管癌，位于消化系統(tǒng)惡性腫瘤第三位[3]。流行病學(xué)數(shù)據(jù)指出，原發(fā)性肝癌發(fā)病主要與乙型肝炎感染有關(guān)，與丙肝病毒感染、黃曲霉素、大量飲酒、肝硬化等也有較大關(guān)系[4-5]，40～50歲的中年男性為原發(fā)性肝癌的好發(fā)人群，且近年來(lái)其發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)。隨著現(xiàn)代醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，常規(guī)體檢的普及，原發(fā)性肝癌的早期發(fā)現(xiàn)率已逐年提高，早期肝癌通過(guò)外科手術(shù)切除治療，其死亡率已得到減低[6]。然而，晚期原發(fā)性肝癌患者由于肝癌轉(zhuǎn)移、腫瘤體積、數(shù)目等原因，患者已不適合或不能耐受手術(shù)，只能以放化療作為主要治療方案，以達(dá)到延長(zhǎng)生存時(shí)間的目的。文獻(xiàn)報(bào)道，5-氟尿嘧啶(5-FU)和洛鉑(LBP)都是目前臨床晚期原發(fā)性肝癌的常用治療藥物[7]，但兩者對(duì)患者血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)及TIP30(tat interacting protein30)水平的影響報(bào)道卻較為少見(jiàn)。因此，本研究通過(guò)對(duì)5-FU和洛鉑分別對(duì)原發(fā)性肝癌晚期患者血清AFP、TIP30的影響進(jìn)行研究，以探討5-FU和洛鉑分別對(duì)晚期原發(fā)性肝癌患者血清AFP 和TIP30的影響，為原發(fā)性肝癌晚期患者的治療提供新的思路和方法。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來(lái)源于2014年6月～2016年6月于寧夏醫(yī)科大學(xué)總醫(yī)院肝膽外科、消化科、腫瘤內(nèi)科以原發(fā)性肝癌晚期為診斷收入院的患者86例，男性46例，女性40例，年齡42～68歲，平均(58.22±8.63)歲。將所有患者隨機(jī)分為實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組。其中實(shí)驗(yàn)組43例，男性23例，女性20例，年齡44～68歲，平均(57.26±7.47)歲，體質(zhì)量52.26～78.89 kg，平均(67.89±9.85)kg。對(duì)照組43例，男性23例，女性20例，年齡42～67歲，平均(58.69±8.85)歲，體質(zhì)量53.10～79.22 kg，平均(68.18±10.12)kg。2組患者一般資料無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。本研究已經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且全部患者均簽署知情同意書(shū)。

肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照2015年頒布的《原發(fā)性肝癌規(guī)范化病理診斷指南》[8]中關(guān)于晚期原發(fā)性肝癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)：①肝區(qū)疼痛，或可見(jiàn)右上腹痛；②長(zhǎng)期食欲減退、飯后上腹飽脹、惡心、嘔吐和腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀；③嚴(yán)重消瘦，甚至出現(xiàn)惡病質(zhì)狀態(tài)；④可出現(xiàn)黃疸、牙齦出血、上消化道出血或嚴(yán)重腹水等肝癌晚期癥狀；⑤病理活檢提示原發(fā)性肝癌，且TNM分期符合晚期肝癌變化。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者年齡范圍為20～75歲；③患者近2w內(nèi)未使用與本研究有干擾性藥物；④患者自愿參與本研究，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入標(biāo)準(zhǔn)者；②患者已有嚴(yán)重心、腎系統(tǒng)功能不全；③對(duì)本研究所用藥劑過(guò)敏者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：嚴(yán)格參照2011年中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部頒布的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范》[9]中關(guān)于原發(fā)性肝癌晚期的治療原則進(jìn)行治療：患者入院后盡快完善相關(guān)理化檢查，予以內(nèi)科Ⅱ級(jí)護(hù)理，低鹽優(yōu)質(zhì)蛋白飲食。對(duì)照組：予應(yīng)用Seldinger技術(shù)行右側(cè)股動(dòng)脈穿刺術(shù)，采用5F導(dǎo)管先后行腹腔干、腸系膜上動(dòng)脈造影，以明確腫瘤分布及血供，置入微導(dǎo)管并通過(guò)微導(dǎo)管緩慢序貫灌注注射性氟脲苷(海正輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20013179)1.0 g，若造影中出現(xiàn)動(dòng)靜脈瘺則加用適量聚乙烯醇顆粒進(jìn)行栓塞治療。實(shí)驗(yàn)組：在與對(duì)照組相同介入穿刺基礎(chǔ)上，通過(guò)微導(dǎo)管緩慢序貫灌注注射用洛鉑(海南長(zhǎng)安國(guó)際制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20080359)50 mg，若造影中出現(xiàn)動(dòng)靜脈瘺則加用適量聚乙烯醇顆粒進(jìn)行栓塞治療。2組均經(jīng)治療2 w后復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。

1.2.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法：所有患者在治療前后均抽取空腹肘靜脈血5 mL于采血管中，2 500 r/min度離心20 min后，抽取上層血清，裝入標(biāo)記好的EP管中，放于-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

1.2.3 血清Fer、TSGF水平：采用酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法檢測(cè)惡性腫瘤特異生長(zhǎng)因子(tumor specific growth fanctor，TSGF)水平，采用微粒子酶促化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)鐵蛋白( Fer) 濃度水平。其操作均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)操作。

1.2.4 血清AFP、AFP-L3與TIP30水平：應(yīng)用Roche電化學(xué)發(fā)光法測(cè)定血清甲胎蛋白(alpha fetoprotein，AFP)濃度水平。采用ELISA法檢測(cè)血清甲胎蛋白異質(zhì)體( AFP-L3) 和TIP30濃度水平。

1.2.5 臨床療效：參照實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(RECIST)[10]進(jìn)行療效評(píng)價(jià)。完全緩解(CR)：增強(qiáng)CT提示患者所有目標(biāo)病灶均消失；部分緩解(PR)：增強(qiáng)CT提示患者所有目標(biāo)病灶直徑總和縮小≥30%；病情穩(wěn)定(SD)：增強(qiáng)CT提示患者所有目標(biāo)病灶直徑總和縮小≤30%，或直徑總和增加≤20%；病情加重(PD)：增強(qiáng)CT提示患者所有目標(biāo)病灶直徑總和增加≥20%，或出現(xiàn)新病灶?？傆行?ORR)=CR+PR。

1.2.6 不良反應(yīng)：治療中嚴(yán)格記錄所有患者發(fā)生的不良反應(yīng)情況。主要的不良反應(yīng)有惡心、嘔吐、腹脹、肝功異常、血小板減少等，并及時(shí)給予相應(yīng)的對(duì)癥治療。

2 結(jié)果

2.1 2組患者血清Fer、TSGF水平比較 通過(guò)2 w治療后，2組患者的血清Fer、TSGF水平均較治療前降低(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組患者的血清Fer、TSGF水平均低于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表 1。

表1 2組患者血清Fer、TSGF水平比較Tab.1 Comparison of serum Fer and TSGF levelsbetween two ±s)

*P<0.05，同組治療前后比較，compared with the same group pre-and post-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with the control group

2.2 2組患者血清AFP、AFP-L3與TIP30水平比較 通過(guò)2 w治療后，2組患者的血清AFP、AFP-L3與TIP30水平均較治療前升高(P<0.05)，且實(shí)驗(yàn)組的血清AFP、AFP-L3與TIP30水平高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者血清AFP、AFP-L3與TIP30水平比較Tab.2 Comparison of the levels of serum AFP, AFP-L3 and TIP30 between two ±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with the control group

2.3 2組患者臨床療效比較 經(jīng)2 w治療后，實(shí)驗(yàn)組總有效率高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者臨床療效比較情況[n(%)]Tab.3 Comparison of clinicalefficacy between two groups[n(%)]

#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with the control group

2.4 2組患者不良反應(yīng)比較 經(jīng)2 w治療后，實(shí)驗(yàn)組患者嘔吐發(fā)生率低于對(duì)照組，有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05)，其他惡心、腹脹、血小板減少2組之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見(jiàn)表4。

表4 2組患者不良反應(yīng)比較情況[n(%)]Tab.4 Comparison of the adverse reactions[n(%)]

#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with the control group

3 討論

肝臟是人體最重要的器官之一，對(duì)維持人體內(nèi)環(huán)境和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)具有重要意義。然而，隨著現(xiàn)代居民生活習(xí)慣和飲食結(jié)構(gòu)的變化，好食肥甘厚味，導(dǎo)致脂肪肝的發(fā)病率逐年升高[11]，加之乙型肝炎病毒感染，所導(dǎo)致的原發(fā)性肝癌的發(fā)病率亦呈逐年升高趨勢(shì)。流行病學(xué)調(diào)查指出，原發(fā)性肝癌在全球范圍內(nèi)占癌性腫瘤致死率中第五位，尤其在非洲一些發(fā)展中國(guó)家，因?qū)σ腋蔚葌魅拘约膊】刂魄芳?，原發(fā)性肝癌的發(fā)病率和致死率已位居全國(guó)癌性死亡的首位[12]。原發(fā)性肝癌根據(jù)其病理分型不同，可以分為肝細(xì)胞癌(HCC)、肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌(ICC)和肝細(xì)胞癌-肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌混合型等不同類型。原發(fā)性肝癌以肝區(qū)疼痛以及惡心、嘔吐、腹瀉等消化系統(tǒng)癥狀為主[13]，晚期亦可見(jiàn)腹水、皮下出血及惡病質(zhì)等，但原發(fā)性肝癌早期患者臨床癥狀和體征多不典型，普遍難以發(fā)現(xiàn)。在病情至10個(gè)月左右時(shí)，患者才會(huì)用上述癥狀和體征，但此時(shí)已多為肝癌中、晚期，已錯(cuò)過(guò)最佳手術(shù)治療時(shí)機(jī)[14]。在本研究中，我們采用了2種臨床常用于治療原發(fā)性肝癌晚期患者的化療方法，分別為5-FU和洛鉑，通過(guò)分別觀察兩者對(duì)原發(fā)性肝癌晚期患者血清AFP和TIP30水平的影響，探討兩者臨床療效孰優(yōu)孰劣，并進(jìn)一步驗(yàn)證AFP和TIP30檢測(cè)對(duì)原發(fā)性肝癌患者病情發(fā)展和轉(zhuǎn)歸的臨床意義。

AFP-L3是近年來(lái)新發(fā)現(xiàn)的肝癌腫瘤標(biāo)志物，是肝癌細(xì)胞的特異甲胎蛋白，相比較于傳統(tǒng)的AFP而言，對(duì)原發(fā)性肝癌具有更高的診斷意義[15]。已有學(xué)者研究表明，原發(fā)性肝癌患者血清Fer水平高于健康人群，且Fer與AFP的水平變化具有密切聯(lián)系[16]，雖然變化機(jī)制并不明確，但近年來(lái)已被稱為原發(fā)性肝癌的第二腫瘤標(biāo)志物，其臨床意義值得更深一步研究。TSGF是臨床常用的原發(fā)性肝癌的靈敏檢測(cè)指標(biāo)[17]。我們的研究結(jié)果顯示，經(jīng)治療后，2組患者血清AFP-L3、Fer、TSGF水平均較治療前降低，但實(shí)驗(yàn)組更低于對(duì)照組(P<0.05)。出現(xiàn)以上結(jié)果的原因可能與實(shí)驗(yàn)組應(yīng)用洛鉑治療有關(guān)。洛鉑為第三代鉑類抗腫瘤藥物，主要通過(guò)抑制腫瘤細(xì)胞DNA轉(zhuǎn)錄和復(fù)制達(dá)到抗腫瘤的作用，且洛鉑具有比順鉑等同類藥物穩(wěn)定性更高、抗癌作用更強(qiáng)的優(yōu)點(diǎn)。而本研究中實(shí)驗(yàn)組患者血清AFP-L3、Fer、TSGF的降低則間接證明了洛鉑較5-FU具有更好的抗癌作用。我們的研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者經(jīng)治療后血清AFP更低于對(duì)照組，AFP是目前臨床最常用的原發(fā)性肝癌檢測(cè)指標(biāo)，在肝癌的早期診斷和鑒別診斷中具有重要意義，其變化雖沒(méi)有AFP-L3靈敏，但兩者的發(fā)展趨勢(shì)相同。我們的研究結(jié)果中實(shí)驗(yàn)組血清AFP 和AFP-L3水平均為下降趨勢(shì)，與以上觀點(diǎn)保持了一致性。

TIP30是由TIP30基因轉(zhuǎn)錄表達(dá)的一種蛋白，具有抑制腫瘤轉(zhuǎn)移、促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤血管形成的作用[18]，并通過(guò)以上作用達(dá)到抗癌的作用。我們的研究結(jié)果中實(shí)驗(yàn)組血清TIP30水平高于對(duì)照組，說(shuō)明洛鉑具有調(diào)高原發(fā)性肝癌患者TIP30基因表達(dá)而達(dá)到抗癌的藥理作用，但其作用機(jī)制仍未見(jiàn)報(bào)道，尚需更進(jìn)一步研究。表3顯示，2組患者分別經(jīng)洛鉑和5-FU治療后，實(shí)驗(yàn)組臨床療效更優(yōu)于對(duì)照組(P<0.05)，這一結(jié)果正是本研究中AFP-L3、Fer、TSGF和AFP的降低，以及TIP30水平的升高的最終結(jié)果，也直接說(shuō)明了洛鉑較5-FU對(duì)原發(fā)性肝癌晚期患者具有更好的臨床療效。有研究結(jié)果顯示洛鉑對(duì)癌癥患者骨髓抑制作用低于5-FU，但本研究結(jié)果顯示，2種治療方法對(duì)患者造成的血小板減少無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，出現(xiàn)此現(xiàn)象的原因可能與本研究樣本量較少有關(guān)，2組之間的差異未能有效顯現(xiàn)。但從治療后實(shí)驗(yàn)組患者嘔吐發(fā)生率低于對(duì)照組可見(jiàn)，洛鉑對(duì)患者胃腸道帶來(lái)的不良反應(yīng)要低于5-FU，降低了患者用藥后的痛苦。

本研究通過(guò)對(duì)86例原發(fā)性肝癌晚期患者血清AFP-L3、Fer、TSGF、AFP、TIP30水平及臨床療效進(jìn)行對(duì)比分析，證實(shí)了洛鉑能夠有效降低原發(fā)性肝癌晚期患者血清AFP水平，升高TIP30水平，更具有較好的臨床療效，且安全性較高。在下一步研究中，我們將對(duì)洛鉑調(diào)節(jié)AFP和TIP30水平的確切機(jī)理進(jìn)行基因分子水平的研究，以期為本實(shí)驗(yàn)呈現(xiàn)的結(jié)果提供理論支持。

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(編校：薛雪)

The effect of 5-FU and lobaplatin in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma in serum AFP and TIP30

BU Yang, YU Song-ningΔ

(Department of Hepatobiliary Surgery, General Hospital of Ningxia Medical University, Yinchuan 750004, China)

ObjectiveTo investigate the effect of 5-FU and Lobaplatin in the treatment of advanced hepatocellular carcinoma in serum AFP and TIP30.Methods86 cases of advanced hepatocellular carcinoma in our hospital form June 2014 to June 2016 were selected and randomly divided into two groups,43 cases in the control group were treated with micro catheter perfusion 5-FU sequential therapy,43 cases in the experimental group were treated more with Lobaplatin sequential therapy.The serum levels of AFP,AFP-L3,Fer,TSGF,TIP30,clinical efficacy and adverse reactions were compared before and after treatment in the two groups.ResultsCompared with before treatment, levels of AFP-L3,Fer,TSGF and AFP decreased in two groups, levels of TIP30 increased (P<0.05);compared with the control group,levels of AFP-L3,Fer,TSGFand AFP in the experimental group were lower(P<0.05),and levels of TIP30 were higher(P<0.05),and the total efficiency of the experimental group was higher than the control group(P<0.05),and the incidence of adverse reactions in the experimental group was lower than the control group(P<0.05).Conclusion5-FU and Lobaplatin in the treatment of advanced hepatocellular carcinoman can effective reduce the levels of AFP,AFP-L3,Fer,TSGF,and increased the levels of TIP30.

5-FU; lobaplatin; advanced hepatocellular carcinoma; AFP; TIP30

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.11.019

卜陽(yáng)，男，博士，副主任醫(yī)師，研究方向：肝膽外科，E-mail：boyang1976@163.com；于松寧，通信作者，男，本科，主任醫(yī)師，研究方向：肝膽外科，E-mail：YSN_NXYC@163.com。

R735.7

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