翁繞波,谷雪梅

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬舟山醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江舟山 316000;2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江溫州 325000)

銀杏葉提取物注射液聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的Meta分析

翁繞波1,谷雪梅2Δ

(1.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬舟山醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江舟山 316000;2.溫州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江溫州 325000)

目的 系統(tǒng)評價試驗組(銀杏葉提取物注射液聯(lián)合甲鈷胺)與對照組(單用甲鈷胺)對治療糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床療效。方法 檢索中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI) 、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed，Cochrane圖書館及Google學(xué)術(shù)搜索等(檢索文獻截止時間為2015年12月31日)，收集有關(guān)銀杏葉提取物注射液聯(lián)合甲鈷胺治療對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者療效的隨機對照研究。應(yīng)用Rev.Man 5軟件進行META分析，繪制森林圖和漏斗圖。結(jié)果 共獲得符合標(biāo)準的研究21個，共1745例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，其中試驗組905例，對照組840例。Meta分析結(jié)果顯示，試驗組總有效率優(yōu)于對照組(RR=1.40, 95%CI: 1.31～1.48)，運動神經(jīng)正中神經(jīng)(MD=5.39,95%CI: 3.90～6.87)和腓總神經(jīng)(MD=5.33, 95%CI: 3.82～6.83)、感覺神經(jīng)正中神經(jīng)(MD=4.31，95%CI: 2.89～5.74)和腓總神經(jīng)(MD=4.10, 95%CI: 2.67～5.54)傳導(dǎo)速度均優(yōu)于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 銀杏葉提取物注射液聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的RCT設(shè)計存在缺陷，影響研究結(jié)果的真實性和可靠性；銀杏葉提取物注射液聯(lián)合甲鈷胺可提高臨床療效，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度；由于納入的研究數(shù)量較少，研究質(zhì)量不統(tǒng)一，仍需開展更多高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗來進一步驗證該項結(jié)果。

銀杏葉提取物；甲鈷胺；隨機對照試驗；Meta分析

糖尿病周圍神經(jīng)病變(diabetic peripheral neuropathy，DPN)是糖尿病(diabetes mellitus，DM)常見的并發(fā)癥之一[1-2]，60%～90%的糖尿病患者均有不同程度的糖尿病周圍神經(jīng)病變。目前，臨床上對于糖尿病周圍神經(jīng)病變尚無確切的治療方法，沒有特異性的藥物，主要采取嚴格控制血糖、神經(jīng)修復(fù)、改善神經(jīng)代謝及微循環(huán)、改善代謝紊亂等綜合治療方法。甲鈷胺是一種內(nèi)源性輔酶B12，是治療糖尿病周圍神經(jīng)病變較為有效的臨床藥物，研究發(fā)現(xiàn)其對神經(jīng)組織具有良好的傳遞性，易于轉(zhuǎn)移至神經(jīng)細胞的細胞器中，通過甲基轉(zhuǎn)換反應(yīng)促進細胞內(nèi)物質(zhì)的代謝；還可以提高甲硫氨酸合成酶的活性，促進卵磷脂合成，加速髓鞘的形成。銀杏葉提取物具有活血化瘀通絡(luò)的作用，研究顯示，其可以清除氧化自由基，調(diào)節(jié)多種抗氧化酶活性，通過擴張微血管，增加局部血液量，抑制血小板聚集，起到改善微循環(huán)的作用。近年來不斷有關(guān)于銀杏葉提取物注射液聯(lián)合甲鈷糖尿病患者療效的報道，但樣本量小。本文采用Meta分析方法對銀杏葉提取物注射液聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的臨床療效和安全性進行分析，從而評價聯(lián)合治療方案的作用，以便為臨床治療糖尿病神經(jīng)病變提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源(檢索策略) 計算機全面檢索中國知網(wǎng)全文數(shù)據(jù)庫(CNKI) 、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、萬方數(shù)據(jù)庫、PubMed，Cochrane圖書館及Google學(xué)術(shù)搜索。檢索文獻截止時間為2015年12月31日。英文檢索詞包括：Ginaton，ShuXueNing，mecobalamine，Randomized controlled trial，study，trial等，中文檢索詞為銀杏葉提取物注射液、金納多、舒血寧、甲鈷胺、彌可保、隨機、對照等，收集通過銀杏葉提取物注射液聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變患者療效的相關(guān)文獻。

1.2 文獻納入和排除標(biāo)準

1.2.1 納入標(biāo)準：①研究中有明確的糖尿病周圍神經(jīng)病變診斷標(biāo)準；②調(diào)查研究要求是隨機對照試驗或半隨機對照試驗；③研究中試驗組為銀杏葉提取物注射液聯(lián)合甲鈷胺，對照組為甲鈷胺治療。

1.2.2 排除標(biāo)準：①關(guān)于糖尿病周圍神經(jīng)病患者的綜述、報告；②重復(fù)發(fā)表、重復(fù)收錄或資料雷同的相關(guān)研究；③數(shù)據(jù)不完整的研究，無法計算得出結(jié)局指標(biāo)如總有效率、運動神經(jīng)或感覺神經(jīng)的正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度等。

1.3 資料提取 提取的資料主要有：①一般資料：納入研究的題目、第一作者姓名、研究時間及發(fā)表時間等。②研究的特征：納入研究的例數(shù)、基線資料、設(shè)計方案、治療措施、實施方法、療程、是否隨機分組、是否采用盲法及主要的研究結(jié)果等。③結(jié)果測量：各組樣本量、計量資料的均數(shù)和標(biāo)準差，計數(shù)資料的各種事件的發(fā)生人數(shù)等。

1.4 文獻質(zhì)量評價 由2位調(diào)查人員采用 Cochrane 系統(tǒng)評價員手冊針對 RCT 的偏倚風(fēng)險評估工具[3- 4]評價納入研究的偏倚風(fēng)險。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 應(yīng)用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.1 軟件進行Meta合并統(tǒng)計量，并繪制森林圖。對于計量資料選用均數(shù)差值(mean difference，MD)作為效應(yīng)量，并計算95%的可信區(qū)間(confidence intervals，CI)。對于計數(shù)資料選用比值比(risk ratio，RR)作為效應(yīng)量，并計算95%的可信區(qū)間(confidence intervals，CI)。采用Q檢驗方法對各研究進行異質(zhì)性檢驗，并且計算異質(zhì)性的大小I2=100%×(Q-df)/Q，檢驗水準設(shè)P>0.1和I2< 50 %，滿足以上2個條件時表明合并效應(yīng)量同質(zhì)，說明納入文獻間是同質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進行 Meta分析；反之說明文獻間是異質(zhì)性，采用隨機效應(yīng)模型[5-8]。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的一般特征 經(jīng)過初步文獻檢索，共檢索到461篇相關(guān)文獻，經(jīng)過進一步查重及閱讀摘要和全文之后最終21項[2, 9-28]中文隨機對照試驗研究符合標(biāo)準，共1745例糖尿病周圍神經(jīng)病變患者，其中試驗組905例，對照組840例。研究時間2004～2015年；調(diào)查的樣本量為40～122例；療程為2～8w，見表1。納入研究的偏倚風(fēng)險評價結(jié)果見表2。

表1 納入研究的一般特征

續(xù)表

①總有效率，total effective rate；②運動神經(jīng)正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度(m/s)，the median nerve conduction velocity of motor nerve (m/s)；③運動神經(jīng)腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度(m/s)，the common peroneal nerve conduction velocity of motor nerve (m/s)；④感覺神經(jīng)正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度(m/s)，the median nerve conduction velocity of sensory nerve；⑤感覺神經(jīng)腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度(m/s),the common peroneal nerve conduction velocity of sensory nerve；NA表示未述及,not described

表2 納入研究的文獻質(zhì)量評價

2.2 Meta分析

2.2.1 總有效率：共有18項研究試驗報道了總有效率的比較，共納入糖尿病周圍神經(jīng)病變患者1504例(試驗組781例，對照組723例)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果(χ2=17.94,I2=5.0%,P>0.1)，表明納入的研究之間不存在異質(zhì)性，計算合并總有效率時采用固定效應(yīng)模型分析。統(tǒng)計結(jié)果表明，試驗組總有效率是對照組的1.40倍(RR=1.40, 95%CI: 1.31～1.48)。漏斗圖顯示明顯對稱，說明該項 Meta分析不存在發(fā)表偏倚，見圖1、圖2。

圖1 試驗組與對照組總有效率Meta分析的森林圖Fig.1 Forest map of Meta analysis of total effective between experimental group and control group

圖2 試驗組與對照組總有效率Meta分析漏斗圖Fig.2 Funnel plot of Meta analysis of total effective between experimental group and control group

2.2.2 運動神經(jīng)正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度(m/s)：共有10項研究試驗報道了運動神經(jīng)正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較，共納入糖尿病周圍神經(jīng)病變患者849例(試驗組444例，對照組405例)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果(χ2=143.38,I2=94.0%,P<0.01)，表明納入的研究之間存在異質(zhì)性，計算合并運動神經(jīng)正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度時均采用隨機效應(yīng)模型分析。統(tǒng)計結(jié)果表明，試驗組對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中運動神經(jīng)正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于對照組(MD=5.39, 95%CI: 3.90～6.87)，見圖3。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果(χ2=200.01,I2=96.0%,P<0.01)，表明納入的研究之間存在異質(zhì)性，計算合并運動神經(jīng)腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度時采用隨機效應(yīng)模型分析。統(tǒng)計結(jié)果表明，試驗組對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中運動神經(jīng)腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于對照組(MD=5.33, 95%CI: 3.82～6.83)，見圖4。

圖3 試驗組與對照組運動神經(jīng)正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度Meta分析的森林圖Fig.3 Forest map of Meta analysis of the median nerve conduction velocity of motor nerve between experimental group and control group

圖4 試驗組與對照組運動神經(jīng)腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度Meta分析的森林圖Fig.3 Forest map of Meta analysis of the common peroneal nerve conduction velocity of motor nerve between experimental group and control group

2.2.3 感覺神經(jīng)正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度(m/s)：共有10項研究試驗報道了感覺神經(jīng)正中神經(jīng)和腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度的比較，共納入糖尿病周圍神經(jīng)病變患者849例(試驗組444例，對照組405例)。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果(χ2=240.16,I2=96.0%,P<0.01)，表明納入的研究之間存在異質(zhì)性，計算合并感覺神經(jīng)正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度時均采用隨機效應(yīng)模型分析。統(tǒng)計結(jié)果表明，試驗組對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中感覺神經(jīng)正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于對照組(MD=4.31, 95%CI: 2.89～5.74)，見圖5。根據(jù)異質(zhì)性檢驗結(jié)果(χ2=181.54,I2=95.0%,P<0.01)，表明納入的研究之間存在異質(zhì)性，計算合并感覺神經(jīng)腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度時采用隨機效應(yīng)模型分析。統(tǒng)計結(jié)果表明，試驗組對糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中感覺神經(jīng)腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度優(yōu)于對照組(MD=4.10, 95%CI: 2.67～5.54)，見圖6。

圖5 試驗組與對照組感覺神經(jīng)正中神經(jīng)傳導(dǎo)速度Meta分析的森林圖Fig.5 Forest map of Meta analysis of median nerve conduction velocity of sensory nerve between experimental group and control group

圖6 試驗組與對照組感覺神經(jīng)腓總神經(jīng)傳導(dǎo)速度Meta分析的森林圖Fig.6 Forest map of Meta analysis of the common peroneal nerve conduction velocity of sensory nerve between experimental group and control group

3 討論

本文通過采取Meta分析對銀杏葉提取物聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的臨床療效和臨床效應(yīng)指標(biāo)進行評價。共納入21項符合標(biāo)準的銀杏葉提取物聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的中文隨機對照試驗，通過分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合用藥相對于單一甲鈷胺用藥，其在臨床療效和神經(jīng)傳導(dǎo)速度方面具有明顯的優(yōu)勢。其機制可能是舒血寧注射液能改善血流動力學(xué)和神經(jīng)損傷局部，降低血管阻力，增加神經(jīng)細胞的血液供應(yīng)，使受損神經(jīng)修復(fù)和再生，從而緩解DPN疼痛、麻木、感覺減退等臨床癥狀[21-25]。

本次入選的RCTs質(zhì)量分析：①目前中藥注射劑聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的研究對隨機序列產(chǎn)生的方法不夠重視，未進行充分的隨機化，無法有效的控制選擇性偏倚，結(jié)果的真實性存在考究；②本次納入的RCTs均未對產(chǎn)生的隨機序列進行隱藏，影響了結(jié)論的真實性及可靠性；③由于中藥制劑的特殊性，本次納入的RCTs均未提及盲法，影響了結(jié)果的真實性；④本次納入的RCTs樣本量均偏小，沒有一個研究樣本量超過100例，沒有對樣本量進行計算，均未提及樣本量估算的依據(jù)，導(dǎo)致檢驗效能降低；⑤本次研究納入的RCTs大多數(shù)為描述臨床基線特征統(tǒng)計學(xué)方法和統(tǒng)計量以及精確的P值，很難判定組件均衡性的好壞。

綜上所述，銀杏葉提取物注射液聯(lián)合甲鈷胺治療糖尿病周圍神經(jīng)病變患者的RCT設(shè)計存在缺陷，影響研究結(jié)果的真實性和可靠性；銀杏葉提取物注射液聯(lián)合甲鈷胺可提高臨床療效，改善神經(jīng)傳導(dǎo)速度；由于納入的研究數(shù)量較少，研究質(zhì)量不統(tǒng)一，仍需開展更多高質(zhì)量的臨床隨機對照試驗來進一步驗證該項結(jié)果。

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(編校：吳茜)

Efficacy of ginkgo biloba extract injection combined mecobalamine in treatment of diabetic peripheral neuropathy：a Meta-analysis

WENG Rao-bo1， GU Xue-mei2Δ

(Department of Endocrinology, Zhoushan Hospital Affiliated to Wenzhou Medical University,Zhousan 316000, China)

ObjectiveTo evaluate the efficacy of ginkgo biloba extract injection combined mecobalamine treatment of diabetic peripheral neuropathy.MethodsCNKI, CBM, VIP, Wanfang, PubMed, Cochrane library and Google academic search and other databases were searched, the RCT related ginkgo biloba extract injection combined mecobalamine treatment of diabetic peripheral neuropathy were collected.Meta analysis, drawing forest map and funnel plot by using Rev.Man 5 software.ResultsA total of 21 RCTs involving 1745 patients were obtained, 905 cases in experimental group and 840 cases in control group.Meta analysis showed that the total effective rate of the experimental group was better than that of control group (RR=1.40, 95%CI:1.31-1.48), the conduction velocity of motor nerve median nerve(MD=5.39, 95%CI: 3.90-6.87), common nerve(MD=5.33, 95%CI: 3.82-6.83), sensory nerve median nerve (MD=4.31, 95%CI: 2.89-5.74)and common nerve (MD=4.10, 95%CI: 2.67-5.54)in experimental group were better than those of control group, the difference was statistically significant (P<0.05).ConclusionGinkgo biloba extract injection plus cobalt-amine peripheral neuropathy in patients with diabetes treatment RCT design flaws, affecting the results of the authenticity and reliability; ginkgo biloba extract injection combined mecobalamine can improve the clinical efficacy and improve nerve conduction speed; due to less number of included studies, research quality is not uniform, still need to carry out more high quality randomized controlled trials to further validate the results.

ginkgo biloba extract; mecobalamine; RCT; Meta-analysis

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.63

翁繞波，女，碩士在讀，研究方向：內(nèi)分泌學(xué)，E-mail： 97252850@qq.com，谷雪梅，通信作者，女，主任醫(yī)師，研究方向：內(nèi)分泌學(xué)，E-mail：snowxm@126.com。

[文獻標(biāo)識碼] A