鄭強(qiáng)

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化科，黑龍江 佳木斯 154002)

美沙拉嗪聯(lián)合香連丸對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者細(xì)胞因子及免疫細(xì)胞的影響

鄭強(qiáng)Δ

(佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化科，黑龍江 佳木斯 154002)

目的 探討美沙拉嗪聯(lián)合香連丸對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者血清細(xì)胞因子及免疫細(xì)胞水平的影響。方法 選取佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科接受治療的潰瘍性結(jié)腸炎患者86例，按隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，對(duì)照組43例予美沙拉嗪治療，研究組43例予美沙拉嗪聯(lián)合香連丸治療，對(duì)比2組患者治療前后細(xì)胞因子及免疫細(xì)胞水平，同時(shí)對(duì)比臨床療效。結(jié)果 對(duì)照組治療后臨床有效率69.77%低于研究組治療后臨床有效率88.37%(P<0.05)；與對(duì)照組比較，研究組治療后腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平低于對(duì)照組，白細(xì)胞介素4(IL-4)、白細(xì)胞介素2(IL-2)、白細(xì)胞介素10(IL-10)水平高于對(duì)照組，治療后血清三葉因子1( trefoil factor 1，TFF1)、三葉因子3(trefoil factor 3，TFF3)水平高于對(duì)照組，治療后CD3+及CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 采用美沙拉嗪聯(lián)合香連丸能減輕潰瘍性結(jié)腸炎患者炎癥反應(yīng)，提高臨床效果，不良反應(yīng)較低。

美沙拉嗪；香連丸；潰瘍性結(jié)腸炎；細(xì)胞因子；免疫細(xì)胞

潰瘍性結(jié)腸炎是常見(jiàn)的消化系統(tǒng)疾病,臨床表現(xiàn)十分多變，病情極易復(fù)發(fā)[1]，隨著病情進(jìn)展,進(jìn)一步損傷腸道黏膜，對(duì)身體產(chǎn)生不利的影響。近年來(lái)我國(guó)潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)報(bào)道病例明顯增多，逐步成為腸道疾病及慢性腹瀉的常見(jiàn)原因。目前西醫(yī)對(duì)UC尚缺乏特效的治療藥物，中西藥結(jié)合成為UC治療的主流措施，對(duì)改善癥狀具有顯著的優(yōu)勢(shì)。美沙拉嗪是新型的5-氨基水楊酸控制劑，可以抑制免疫功能，改善臨床癥狀，因此常用作潰瘍性結(jié)腸炎的治療[2]。據(jù)報(bào)道香連丸治療潰瘍性結(jié)腸炎可能與促進(jìn)腸道粘膜屏障修復(fù)，發(fā)揮抗氧化有關(guān)[3]。然而現(xiàn)階段關(guān)于美沙拉嗪聯(lián)合香連丸對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者血清細(xì)胞因子及免疫細(xì)胞水平影響的文獻(xiàn)報(bào)道較少，本次研究選取本院86例潰瘍性結(jié)腸炎患者作研究對(duì)象，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取自2013年1月～2015年4月來(lái)佳木斯大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化科接受治療的潰瘍性結(jié)腸炎患者86例，依據(jù)臨床表現(xiàn)、纖維結(jié)腸鏡、氣鋇灌腸雙重對(duì)比造影檢查，均符合2007年濟(jì)南會(huì)議制定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核通過(guò)，排除合并嚴(yán)重感染及凝血功能障礙患者，排除4 w前服用潰瘍性結(jié)腸炎治療藥物患者，妊娠或哺乳期婦女除外，按隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分組，對(duì)照組43例予美沙拉嗪治療，男31例，女12例，年齡21～53歲，平均年齡(38.12±4.51)歲，病程5個(gè)月～10年，平均病程(3.12±1.13)年，病變區(qū)域：右半結(jié)腸12例，全結(jié)腸18例，左半結(jié)腸13例；研究組43例予以美沙拉嗪聯(lián)合香連丸治療，男30例，女13例，年齡20～51歲，平均年齡(37.92±4.43)歲，病程5個(gè)月～11年，平均病程(3.09±1.11)年，病變區(qū)域：右半結(jié)腸13例，全結(jié)腸17例，左半結(jié)腸13例，2組間基本資料差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者均采取對(duì)癥治療，對(duì)照組予以美沙拉嗪治療，美沙拉嗪腸溶片(葵花藥業(yè)集團(tuán)佳木斯鹿靈制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19980148)口服，1 g/次，4次/天；研究組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合香連丸治療，香連丸(湖北諾得勝制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z42020398)飯后口服，3 g/次，3次/天，4 w為1療程。在治療期間不服用其他5-氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等。

1.2.2 觀測(cè)指標(biāo)

① 臨床療效：參照鄭蓮蓮[1]的文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)，結(jié)合臨床表現(xiàn)、結(jié)腸鏡檢查及病理檢查結(jié)果。完全緩解為治療后臨床癥狀完全消失，腸鏡檢查示腸黏膜基本正常，血管紋理恢復(fù)；有效為治療后臨床癥狀基本消失，腸鏡檢查示腸黏膜輕度炎癥及假息肉形成，血管紋理顯示不佳；無(wú)效為治療后臨床癥狀及腸鏡檢查無(wú)明顯改善或反而較前加重?？傆行?(痊愈+有效)/總例數(shù)×100%。

② 炎癥因子測(cè)定：于治療前后清晨空腹抽取所有患者肘外周靜脈血5 mL，3000 r/min條件下離心5 min，將血清分離后放在EP管中，在-80 ℃條件下保存，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法對(duì)血清中白細(xì)胞介素4(IL-4)、白細(xì)胞介素2(IL-2)、白細(xì)胞介素10(IL-10)及腫瘤壞死因子α(TNF-α)水平進(jìn)行分析和測(cè)定，全部標(biāo)本皆同一批進(jìn)行檢測(cè)，試劑盒購(gòu)于武漢博士德生物工程有限公司，檢測(cè)采用iMark酶標(biāo)儀[伯樂(lè)生命醫(yī)學(xué)產(chǎn)品(上海)有限公司]，完全按照試劑盒要求進(jìn)行。

③ 血清TFF水平：采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測(cè)定血清三葉因子1(trefoil factor 1，TFF1)、三葉因子3(trefoil factor 3，TFF3)水平，試劑盒均購(gòu)于艾美捷科技有限公司，完全按照試劑盒要求進(jìn)行。

④ 免疫細(xì)胞：采用Partec流式細(xì)胞儀(蘇州達(dá)麥迪生物醫(yī)學(xué)科技有限公司)測(cè)定CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平，試劑盒為美國(guó)BD公司提供，完全按照試劑盒要求進(jìn)行。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療后臨床療效對(duì)比 對(duì)照組治療后臨床總有效率為69.77%，研究組治療后臨床有效率為88.37%，研究組高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組患者治療后臨床療效對(duì)比[n(%)]

*P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.2 2組患者治療前后血清炎癥因子狀況分析 與治療前比較，2組治療后TNF-α水平下降，IL-2、IL-4及IL-10水平升高，研究組治療后TNF-α水平低于對(duì)照組，IL-2、IL-4及IL-10水平高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者治療前后血清炎癥因子狀況分析±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者治療前后血清TFF1、TFF3水平對(duì)比 與治療前比較，2組患者治療后血清TFF1、TFF3水平均升高，研究組治療后血清TFF1、TFF3水平高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

2.4 2組患者治療前后免疫狀況分析 與治療前比較，對(duì)照組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平升高，CD8+水平降低，研究組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平升高，CD8+水平降低，研究組治療后CD3+及CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平高于對(duì)照組，CD8+水平低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

組別 例數(shù)時(shí)間TFF1TFF3對(duì)照組43治療前32.16±4.35105.67±12.37治療后71.34±8.21*144.33±15.19*研究組43治療前33.02±4.58106.84±12.91治療后90.57±10.64*#172.01±18.14*#

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

表4 2組患者治療前后T淋巴細(xì)胞亞群及NK細(xì)胞變化狀況分析±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

3 討論

潰瘍性結(jié)腸炎是消化內(nèi)科常見(jiàn)的疾病。其臨床表現(xiàn)十分多變,病程遷延難愈,復(fù)發(fā)率較高。隨著生活方式和飲食結(jié)構(gòu)改變，潰瘍性結(jié)腸炎的臨床發(fā)病率逐年上升[5]，引起生活質(zhì)量嚴(yán)重降低，甚至?xí)?duì)患者生命安全造成影響。潰瘍性結(jié)腸炎的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,尚未研究明確。臨床上5-ASA類(lèi)藥物常常作為治療的首選藥物,然而還并未完全治愈。常規(guī)的免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素治療潰瘍性結(jié)腸炎還存在復(fù)發(fā)率高、不良反應(yīng)多的缺陷。隨著治療方法的不斷完善，采用中西醫(yī)聯(lián)合治療的方法可以有效緩解UC患者的炎癥反應(yīng)[6]，西藥美沙拉嗪治療潰瘍性結(jié)腸炎很好地彌補(bǔ)了常規(guī)治療存在的缺陷。從中醫(yī)范疇來(lái)說(shuō)，潰瘍性結(jié)腸炎屬于“泄瀉”、“腸游”、“五更瀉”、“濕熱痢”等范疇，病機(jī)本虛標(biāo)實(shí)、虛實(shí)夾雜，治療原則應(yīng)清熱燥濕，行氣止痛。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究證明香連丸具有抗消化性潰瘍潰瘍[7]。

近年來(lái)文獻(xiàn)報(bào)道多種影響因素可相互作用，導(dǎo)致腸道內(nèi)菌群失調(diào)，引發(fā)腸道粘膜出現(xiàn)免疫性反應(yīng)過(guò)程[8]。美沙拉嗪具有抑制結(jié)腸粘膜分泌功能作用，可以引起白三烯分泌降低，清除腸道內(nèi)活性氧等。香連丸是自古治下痢的常用方劑，成為現(xiàn)今臨床常用的中成藥。其中黃連清熱燥濕，吳茱萸入肝降逆，使肝胃和調(diào)；木香調(diào)中化氣，醒脾，諸藥合用具有清熱燥濕，行氣止痛作用[9]。本次研究對(duì)照組治療后臨床有效率69.77%低于研究組治療后臨床有效率88.37%(P<0.05)，說(shuō)明了美沙拉嗪聯(lián)合香連丸對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎療效顯著，可以明顯改善臨床癥狀。

研究發(fā)現(xiàn)潰瘍性結(jié)腸炎機(jī)體存在顯著的炎癥反應(yīng)。炎性及抗炎因子失去平衡與氧自由基的損壞對(duì)UC病情發(fā)展具有重要意義[10]。尤其是白介素類(lèi)因子在UC的發(fā)生發(fā)展中存在相應(yīng)表達(dá)和分泌的變化,很多研究發(fā)現(xiàn)IL與UC的病變嚴(yán)重程度及活動(dòng)性有關(guān)[11]。本次研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，研究組治療后TNF-α水平低于對(duì)照組，IL-2、IL-4及IL-10水平高于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明美沙拉嗪聯(lián)合香連丸能減輕潰瘍性結(jié)腸炎患者減輕炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)體內(nèi)促炎癥因子/抗炎癥因子比例紊亂，從而減輕腸黏膜炎癥反應(yīng)，改善臨床癥狀。

目前新型生物活性預(yù)測(cè)因子在UC的發(fā)病中十分關(guān)鍵。TFF家族在人體內(nèi)廣泛分布，可以形成有彈性的粘液凝膠層，增強(qiáng)胃腸道粘膜防御屏障的保護(hù)能力，在消化道保護(hù)和上皮細(xì)胞重建中有著重要作用。研究顯示TFF與UC的發(fā)病密切相關(guān)[12]。越來(lái)越多證據(jù)顯示UC與細(xì)胞免疫水平有關(guān)，且據(jù)報(bào)道UC患者NKT細(xì)胞減少[13]，說(shuō)明該細(xì)胞在UC活動(dòng)期中起重要作用。本次研究發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組比較，研究組患者治療后TFF升高，且NKT細(xì)胞得到改善(P<0.05)，說(shuō)明美沙拉嗪聯(lián)合香連丸能提高潰瘍性結(jié)腸炎患者TFF及免疫功能，促進(jìn)病情恢復(fù)。

本次研究發(fā)現(xiàn)采用美沙拉嗪聯(lián)合香連丸能減輕潰瘍性結(jié)腸炎患者減輕炎癥反應(yīng)，提高臨床效果，不良反應(yīng)較低。然而本次研究樣本數(shù)較小，需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本數(shù)為美沙拉嗪聯(lián)合香連丸治療潰瘍性結(jié)腸炎的有效性提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

[1] 鄭蓮蓮.甘草瀉心湯聯(lián)合美沙拉嗪對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者血清炎癥因子水平的影響及療效觀察[J].中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合消化雜志,2015，23(10):687-689.

[2] 辛群,孫擎,葛現(xiàn)才,等.參苓白術(shù)散與美沙拉嗪對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者血清IL-17、IL-23及TNF-α水平的影響[J].現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進(jìn)展,2015,15(9):1663-1665.

[3] 李駿豪.黃連木香配伍對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎大鼠模型干預(yù)作用及相關(guān)機(jī)制研究[D].成都：成都中醫(yī)藥大學(xué),2011.

[4] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)消化病學(xué)分會(huì)炎癥性腸病學(xué)組.炎癥性腸病診斷與治療的共識(shí)意見(jiàn)(2012年廣州)[J].胃腸病學(xué),2012,17(12):763-790.

[5] 趙雅琴,奚維東.美沙拉嗪聯(lián)合金雙歧治療潰瘍性結(jié)腸炎患者的療效及對(duì)細(xì)胞因子的影響[J].醫(yī)學(xué)綜述,2015，21(12):2293-2295.

[6] 梁永生,張春艷,李敬偉,等.中醫(yī)綜合療法聯(lián)合西醫(yī)治療潰瘍性結(jié)腸炎患者對(duì)血清IL-23、25-(OH)D及YKL-40水平的影響[J].醫(yī)療裝備,2016，29(5)：156-157.

[7] 張文新,譚曉梅,胡元利,等.香連丸有效部位對(duì)小鼠急性潰瘍性結(jié)腸炎的治療作用[J].中國(guó)實(shí)驗(yàn)方劑學(xué)雜志,2011,17(12):170-173.

[8] 李良,張麗.美沙拉嗪與培菲康聯(lián)合治療對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者血清TNF-α、IL-10的影響[J].中外醫(yī)療,2014(9):107-108.

[9] 張霖,肖晏嬰,馬保華.香連丸藥理作用研究進(jìn)展[J].陜西中醫(yī),2015，36(1):127-128.

[10] 張賜敏,余潔玲,陸軍平,等.美沙拉嗪與康復(fù)新液聯(lián)合治療潰瘍性結(jié)腸炎對(duì)患者血清細(xì)胞因子影響[J].海峽藥學(xué),2015，27(7):162-163.

[11] 王棟,白陽(yáng)秋,楊玉秀,等.布拉氏酵母菌散聯(lián)合美沙拉嗪對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者白細(xì)胞介素因子水平的影響[J].中國(guó)實(shí)用醫(yī)刊,2015,42(20):6-8.

[12] 李傳鳳,李軍.美沙拉嗪對(duì)潰瘍性結(jié)腸炎患者血清中TFF1、TFF3表達(dá)的影響及意義[J].醫(yī)學(xué)臨床研究,2013,30(3):500-502.

[13] 孫鶯.香連丸對(duì)活動(dòng)期潰瘍性結(jié)腸炎患者自然殺傷T細(xì)胞功能的調(diào)節(jié)作用[J].長(zhǎng)治醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào),2013,27(4):244-246.

(編校：王儼儼)

Effects of mesalazine combined with Xianglian pills on cytokines and immunocytes in ulcerative colitis

ZHENG QiangΔ

(Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Jiamusi University, Jiamusi 154002, China)

ObjectiveTo investigate the effects of mesalazine combined with Xianglian pills on cytokines and immunocytes in ulcerative colitis.MethodsA total of 86 patients with ulcerative colitis from our hospital were collected and randomly divided into experimental group and control group with 43 cases in each group.Patients in the control group were treated by mesalazine, patients in the experimental group were treated by mesalazine combined with Xianglian pills treatment.The cytokines and immunocytes levels and efficacy between two groups were compared.ResultsAfter treatment, the clinical effective rate of the control group 69.77% was lower than the experimental group 88.37%, with statistical significance (P<0.05); compared with the control group, the TNF-α level of the experimental group was lower than the control group, IL-2, IL-4 and IL-10 levels were higher than the control group ; the serum TFF1 and TFF3 levels were higher than the control group; CD3+, CD4+/ CD8+and NK cells levels were higher than the control group, the level of CD8+was lower than the control group, with statistical significance (P<0.05).ConclusionMesalazine combined with Xianglian pills in the treatment of patients with ulcerative colitis could reduce the inflammatory reactions and improve the clinical efficacy, with lower adverse reactions.

mesalazine; Xianglian pills; ulcerative colitis; cytokines; immunocytes

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.44

鄭強(qiáng)，通信作者，男，碩士，主治醫(yī)師，研究方向：潰瘍性結(jié)腸炎，E-mail：zhengqiang739@163.com。

R574.1

A