李明珠，趙波

(金華市文榮醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 金華 321000)

替吉奧膠囊對(duì)晚期宮頸癌患者外周血TPS、sMICA、HIF-1α及Her-2的影響

李明珠Δ，趙波

(金華市文榮醫(yī)院 婦產(chǎn)科，浙江 金華 321000)

目的 探討替吉奧膠囊對(duì)晚期宮頸癌患者外周血組織多肽特異性抗原(tissue polypeptide antigen，TPS)、可溶性人類MHC-I類分子鏈相關(guān)基因A蛋白(soluble MHC class I chain-related molecules A，sMICA)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1，HIF-1α)及人表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)水平的影響。方法 選取金華市文榮醫(yī)院婦產(chǎn)科診治的晚期宮頸癌患者80例，隨機(jī)為對(duì)照組40例，行臨床常規(guī)療法；實(shí)驗(yàn)組40例，在對(duì)照組常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用替吉奧膠囊，比較2組患者血清腫瘤標(biāo)志物、TPS、sMICA、HIF-1α及Her-2水平及臨床療效。結(jié)果 與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組宮頸癌相關(guān)抗原(tumor antigen，TA-4)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)水平較低(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組TPS、sMICA、HIF-1α、Her-2水平較低(P<0.05)；實(shí)驗(yàn)組治療總有效率較高(P<0.05)。結(jié)論 替吉奧膠囊對(duì)晚期宮頸癌患者治療據(jù)有較好的臨床療效，推測(cè)其可能機(jī)制為降低TPS、sMICA、HIF-1α、Her-2水平，進(jìn)而降低血清腫瘤標(biāo)志物水平。

替吉奧膠囊；TPS；sMICA；HIF-1α；Her-2

宮頸癌(cervical cancer)是指發(fā)生在宮頸陰道部或移行帶的鱗狀上皮細(xì)胞及宮頸管內(nèi)膜的柱狀上皮細(xì)胞交界處的惡性腫瘤，是女性較為常見的惡性腫瘤之一[1]。流行病學(xué)顯示宮頸癌患者的平均年齡呈明顯上升趨勢(shì),文化程度越高,宮頸癌新發(fā)病例數(shù)越少，月經(jīng)初潮年齡、初次性行為年齡、性伴侶個(gè)數(shù)、人工流產(chǎn)次數(shù)、人乳頭狀瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染是誘發(fā)宮頸癌的獨(dú)立高危因素[2]。目前臨床針對(duì)早期宮頸癌的治療方法主要以手術(shù)和放化療為主，晚期患者則以放療為主。替吉奧膠囊是替加氟、吉美嘧啶和奧替拉西鉀的復(fù)合藥物[3]，臨床主要將之用于聯(lián)合順鉑治療晚期胃癌，用于治療晚期宮頸癌的報(bào)道卻較為少見。本研究通過對(duì)晚期宮頸癌患者應(yīng)用替吉奧膠囊治療，觀察其外周血組織多肽特異性抗原(tissue polypeptide antigen，TPS)、可溶性人類MHC-I類分子鏈相關(guān)基因A蛋白(soluble MHC class I chain-related molecules A，sMICA)、缺氧誘導(dǎo)因子-1α(hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α)及人表皮生長(zhǎng)因子受體(human epidermal growth factor receptor 2，Her-2)水平，以探究替吉奧膠囊對(duì)晚期宮頸癌患者的臨床療效，推測(cè)其可能機(jī)制。

1 資料與方法

1.1 一般資料 病例來源選擇2013年5月～2015年6月于金華市文榮醫(yī)院婦產(chǎn)科以宮頸癌晚期為診斷而收入院患者80例，經(jīng)宮頸活檢病理均被證實(shí)為原發(fā)性宮頸癌，根據(jù)FIGO(The International Federation of Gynecology and Obstetrics)分期標(biāo)準(zhǔn)均為宮頸癌Ⅲ期以上，已失去手術(shù)機(jī)會(huì)。采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為2組，實(shí)驗(yàn)組40例，平均年齡(44.9±6.3)歲，宮頸鱗癌21例，宮頸腺癌19例；對(duì)照組40例，宮頸鱗癌23例，宮頸腺癌17例，平均年齡(45.5±6.2)歲。2組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

納入標(biāo)準(zhǔn)：參照《宮頸癌及癌前病變規(guī)范化診療指南》[4]中關(guān)于宮頸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)而擬定以下納入標(biāo)準(zhǔn)：①不規(guī)則陰道流血、血性陰道排液等宮頸癌癥狀；②病理檢驗(yàn)確診為宮頸癌；③未接受過放、化療等治療者；④所有患者FIGO分期均為宮頸癌Ⅲ期以上，且失去手術(shù)機(jī)會(huì)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①不愿參與本研究或不符合診斷標(biāo)準(zhǔn)者；②患者同時(shí)患有宮頸糜爛、宮頸炎等干擾性疾病；③患者同時(shí)患有心、肝、腎等器官器質(zhì)性病變者；④并發(fā)其他腫瘤者。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：對(duì)照組嚴(yán)格參照《宮頸癌及癌前病變規(guī)范化診療指南》中關(guān)于晚期宮頸癌的治療方法進(jìn)程治療，所有患者行根治性放療，具體放療方案如下：外照射后加腔內(nèi)治療，外 用15MV-X線全盆腔四野盒式照射，DT26～30Gy/(3～3.5)w，外照射后行Ir192腔內(nèi)治療，(5.0～7.0) Gy/次 ，2次/周，共6次。A點(diǎn)累積劑量(68～72) Gy。治療過程中，如并發(fā)其他臨床癥狀，均予相應(yīng)的對(duì)癥處理。以1w為1個(gè)周期進(jìn)行治療，共放療3個(gè)周期。治療期間若出現(xiàn)其他并發(fā)癥狀，輔以各種支持療法及對(duì)癥治療。

實(shí)驗(yàn)組：在與對(duì)照組相同的放療方案治療基礎(chǔ)上加用替吉奧膠囊(齊魯制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20100151)治療，口服40 mg/d，2次/天口服，連續(xù)治療28 d后，停藥14 d為1個(gè)周期，治療2個(gè)周期。

1.2.2 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法：2組患者在治療前、后空腹采集15 mL肘靜脈血，將其中部分血液裝入預(yù)先裝有EDTA的抗凝采血管中，將采血管按3000 r/min離心10 min，待離心結(jié)束后將上層血清裝入EP管中，放入-80 ℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?/p>

① 血清中腫瘤標(biāo)志物水平的測(cè)定：患者行放射免疫法檢測(cè)血清中宮頸癌腫瘤標(biāo)記物指標(biāo)，包括宮頸癌相關(guān)抗原(tumor antigen，TA-4)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(squamous cell carcinoma antigen，SCCA)的濃度水平(試劑盒由鄭州安塞生物科技有限公司提供)，其操作方法按照試劑盒說明書嚴(yán)格執(zhí)行。

② 血清中sMICA、HIF-1α、TPS、Her-2水平測(cè)定：采用酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)所有研究對(duì)象血清中sMICA、HIF-1α、Her-2的濃度水平。采用全自動(dòng)酶標(biāo)儀測(cè)定標(biāo)本的吸光度(A值)，計(jì)算標(biāo)品中sMICA的濃度。HIF-1α、Her-2檢測(cè)方法與sMICA方法相同。所有患者行化學(xué)發(fā)光分析法檢測(cè)血清中TPS濃度水平(試劑盒由廣東通蔚實(shí)業(yè)有限公司提供)，其操作方法按照試劑盒說明書嚴(yán)格執(zhí)行。

③ 治療有效率評(píng)價(jià)：參照WHO標(biāo)準(zhǔn)與RECIST(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)惡性腫瘤治療效果[5]：①顯效，患者所有可見病灶完成消失并維持≥4w；②有效，患者腫瘤病灶的最大直徑及其最大乘積減少≥50%，并維持 ≥4w； ③無效，患者腫瘤病灶的兩徑乘積縮小<25%，或腫瘤病灶兩徑乘積增大>25%。治療總有效率=顯效率+有效率。

2 結(jié)果

2.1 2組患者治療前后血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)水平變化比較 入院時(shí)2組患者血清TA-4、CEA、SCCA水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后2組患者血清TA-4、CEA、SCCA水平降低(P<0.05)，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組患者血清TA-4、CEA、SCCA水平較低(P<0.05)。見表1。

表1 2組患者血清血清腫瘤標(biāo)志物水平比較±s)

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.2 2組患者治療前后血清sMICA、HIF-1α、TPS及Her-2水平比較 入院時(shí)2組患者血清sMICA、HIF-1α、TPS及Her-2水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。治療后2組患者sMICA、HIF-1α、TPS及Her-2水平均較治療前降低(P<0.05)，與對(duì)照組比較，實(shí)驗(yàn)組sMICA、HIF-1α、TPS及Her-2水平較低(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者血清sMICA、HIF-1α、TPS及Her-2水平比較

*P<0.05，與同組治療前比較，compared with the same group pre-treatment；#P<0.05，與對(duì)照組治療后比較，compared with control group post-treatment

2.3 2組患者臨床療效的比較 經(jīng)治療后，實(shí)驗(yàn)組患者治療總有效率明顯高于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 2組患者臨床療效的比較[n(%)]

#P<0.05，與對(duì)照組比較，compared with control group

3 討論

臨床根據(jù)其病理類型將宮頸癌分為鱗癌、腺癌和腺鱗癌3種[6]，宮頸癌的診斷和治療已經(jīng)形成一套較為成熟的診療體系，其治療方法主要有外科手術(shù)、放療、化療等3種。早期發(fā)現(xiàn)的宮頸癌患者及時(shí)進(jìn)行外科根治手術(shù)具有較高的治愈率，對(duì)于中晚期宮頸癌患者，放化療等保守療法雖能在一定程度上延長(zhǎng)患者生存時(shí)間，但放化療給患者帶來的不良反應(yīng)也對(duì)患者的生活質(zhì)量造成了很大的負(fù)擔(dān)。替吉奧膠囊為復(fù)方制劑，其組成成分有替加氟、吉美嘧啶及奧替拉西鉀[7]，是臨床較為常用的中晚期惡性腫瘤常用藥物，但替吉奧膠囊對(duì)晚期宮頸癌患者療效的相關(guān)文獻(xiàn)并不多見。

本研究結(jié)果顯示，患者經(jīng)2周期治療其血清腫瘤標(biāo)志物均明顯下降，實(shí)驗(yàn)組明顯低于對(duì)照組(P<0.05)。腫瘤標(biāo)志物是由腫瘤細(xì)胞合成、釋放或者是機(jī)體對(duì)腫瘤細(xì)胞反應(yīng)而產(chǎn)生的一類物質(zhì)[8]，對(duì)腫瘤早期的診斷和判斷愈后具有重要意義。TA-4是宮頸鱗癌的特殊標(biāo)記物，在宮頸癌的早期診斷和鑒別診斷中具有重要意義；CEA是一種在腫瘤患者血清中具有高度表達(dá)水平的糖蛋白，是廣譜型腫瘤標(biāo)記物，其特異性并不高，在宮頸癌中的陽(yáng)性率約為30%；SCCA是從宮頸鱗狀上皮細(xì)胞癌組織提取的腫瘤相關(guān)抗原；TA-4是鱗癌的腫瘤標(biāo)記物[9]，對(duì)宮頸癌的輔助診斷及判斷愈后具有重要意義。在本研究中實(shí)驗(yàn)組患者經(jīng)治療后血清腫瘤標(biāo)志物均明顯下降，其原因可能與放療有關(guān)，實(shí)驗(yàn)組患者治療后其腫瘤體積明顯縮小，可見患者病情得到一定控制。

本研究結(jié)果顯示，實(shí)驗(yàn)組患者經(jīng)治療后血清sMICA、HIF-1α、TPS、Her-2水平均明顯下降(P<0.05)。研究發(fā)現(xiàn)，組織相容性復(fù)合體相關(guān)蛋白A(mMICA)是腫瘤細(xì)胞表面表達(dá)NKG2D的配體[10]，具有提高機(jī)體NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，殺滅腫瘤細(xì)胞。宮頸癌患者隨著病情發(fā)展到晚期后，組織細(xì)胞的mMICA從腫瘤細(xì)胞表面脫落至血清中，稱為sMICA，反而降低了NK細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的細(xì)胞毒作用，導(dǎo)致腫瘤進(jìn)一步擴(kuò)散和發(fā)展。本研究中，實(shí)驗(yàn)組患者經(jīng)治療后血清中sMICA水平明顯降低，這也是實(shí)驗(yàn)組治療的有效率高于對(duì)照組的直接原因之一。HIF-1α是機(jī)體在缺氧時(shí)誘導(dǎo)產(chǎn)生[11]，是癌細(xì)胞耐受低氧環(huán)境的一個(gè)重要調(diào)節(jié)因子。有學(xué)者研究指出，HIF-1α在腫瘤細(xì)胞的發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移具有關(guān)鍵性作用。研究發(fā)現(xiàn)，TIF-1α具有誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子的表達(dá)而達(dá)到促進(jìn)血管生成的作用[12]，在一定程度上提高腫瘤細(xì)胞的耐缺氧能力，而實(shí)驗(yàn)組患者經(jīng)治療后其血清中TIF-1α水平明顯降低(P<0.05)，可見腫瘤的增殖和轉(zhuǎn)移得到有效的控制。TPS是細(xì)胞角蛋白18片段上的M3抗原決定簇，是腫瘤細(xì)胞增殖活性的特異性指標(biāo)，因此較高水平的TPS指示腫瘤細(xì)胞高強(qiáng)度的增殖活性，對(duì)腫瘤的預(yù)后具有重要意義。本研究中實(shí)驗(yàn)組患者經(jīng)治療后血清中TPS水平較低(P<0.05)，表明實(shí)驗(yàn)組患者經(jīng)治療后會(huì)有相對(duì)較長(zhǎng)的生存期。Her-2是血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子表皮生長(zhǎng)因子受體家族成員之一，在人體大部分惡性腫瘤中尤其是宮頸癌等女性腫瘤中均高度表達(dá)，與腫瘤的侵襲轉(zhuǎn)移、化療耐藥及預(yù)后不良有明顯相關(guān)性，在本研究中實(shí)驗(yàn)組患者經(jīng)治療后其血清中Her-2水平降低(P<0.05)，也從側(cè)面證明了實(shí)驗(yàn)組患者治療的有效性。

本研究通過對(duì)80例晚期宮頸癌患者血清腫瘤標(biāo)志物、sMICA、HIF-1α、TPS、Her-2等指標(biāo)水平的變化進(jìn)行研究，證實(shí)了替吉奧膠囊對(duì)晚期宮頸癌衰患者的治療具有一定的積極意義，在未來的研究中，本課題組將對(duì)替吉奧膠囊治療晚期宮頸癌的具體藥理作用進(jìn)行更深入的研究，為本實(shí)驗(yàn)所得出的結(jié)果做出進(jìn)一步的論證和分析。

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(編校：王儼儼)

Effect of Tegafur,Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules on peripheral blood TPS，sMICA，HIF-1α and Her-2 in advanced cervical cancer

LI Ming-zhuΔ, ZHAO Bo

(Department of Obstetrics and Gynecology, Jinhua Wenrong Hospital, Jinhua 321000, China)

ObjectiveTo investigate the effect of Tegafur,Gimeracil and Oteracil Potassium Capsules (TS-1) on peripheral blood tissue polypeptide antigen (TPS), soluble MHC class I chain-related molecules A (sMICA), hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1α) and human epidermal growth factor receptor 2 (Her-2) in the treatment of patients with advanced cervical cancer.Methods80 cases with advanced cervical cancer were selected and divided into two groups, 40 cases in the control group were treated with routine clinical therapy, 40 cases in the experimental group were treated with TS-1.Tumor markers, TPS,sMICA,HIF-1α and Her-2 were compared before and after the treatment.ResultsCompared with the control group, the levels of tumor antigen TA-4,carcinoembryonic antigen (CEA) and squamous cell carcinoma antigen (SCCA) in the experimental group were lower (P<0.05); the TPS, HIF-1, sMICA and Her-2 were lower (P<0.05), and the total effective rate in the treatment group was higher (P<0.05).ConclusionTS-1 has a obvious clinical efficacy in the treatment of advanced cervical cancer.It is speculated that the possible mechanism may reduce the serum tumor marker levels via reducing the TPS and SMICA, HIF-1 alpha, HER-2 levels.

TS-1; TPS; sMICA; HIF-1α; Her-2

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.06.22

李明珠，通信作者，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：婦產(chǎn)科，E-mail：renzhilits000@163.com。

R737.33

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