廖子鴻，周志華，戴冠東

(深圳市坪山新區(qū)人民醫(yī)院 骨科，廣東 深圳 518118)

甲氨蝶呤加用雷公藤多甙片治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的臨床效果探析

廖子鴻，周志華，戴冠東Δ

(深圳市坪山新區(qū)人民醫(yī)院 骨科，廣東 深圳 518118)

目的 評析類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎給予甲氨蝶呤輔以雷公藤多甙片治療的臨床效果與安全性。方法 選取深圳市坪山新區(qū)人民醫(yī)院2013年6月～2014年10月收治的96例類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者，依據(jù)雙盲隨機法分為對照組與實驗組，對照組48例僅接受甲氨蝶呤治療，實驗組48例在甲氨蝶呤基礎(chǔ)上聯(lián)合雷公藤多甙片進行治療，療程均為3個月，比較2組關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、疼痛程度及晨僵時間改善情況，觀察紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)與C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)變化，比較醫(yī)生與患者對疾病活動性總體評價的差異，并對藥物不良反應(yīng)進行評析。結(jié)果 與治療前相比，治療后2組患者關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、疼痛程度、晨僵時間均得到緩解，ESR、CRP均顯著降低(P<0.05)，且實驗組相關(guān)指標(biāo)較對照組改善更為顯著(P<0.05)。2組患者治療后醫(yī)生與患者對疾病活動性總體評價分?jǐn)?shù)均顯著降低(P<0.05)，但實驗組分?jǐn)?shù)顯著低于對照組(P<0.05)。對照組不良反應(yīng)為6.3%，實驗組為10.4%，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。結(jié)論 類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎給予甲氨蝶呤輔以雷公藤多甙片治療有助于糾正關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等臨床癥狀，降低紅細(xì)胞沉降率和C反應(yīng)蛋白水平，療效顯著優(yōu)于單用甲氨蝶呤治療。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；甲氨蝶呤；雷公藤多甙

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種病理機制尚未完全明確的慢性系統(tǒng)性炎癥疾病，病理特點以對稱性小關(guān)節(jié)滑膜長期慢性炎癥為主[1-2]。本病病程較長且呈進行性發(fā)展，起病時患者自覺有關(guān)節(jié)疼痛、腫脹或晨僵，隨著病情的進展還可能導(dǎo)致關(guān)節(jié)強直或畸形，致使患者喪失勞動能力或遺留殘疾，同時還可能使多系統(tǒng)、多器官受累，嚴(yán)重影響患者身心健康[3]。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計[4]顯示，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎在我國的患病率在0.4%左右，給家庭乃至整個社會帶來沉重的負(fù)擔(dān)。因臨床對于RA的發(fā)病機制尚不夠明確，故缺乏針對性的特效藥，多以免疫抑制劑、生物制劑等對本病進行治療。甲氨蝶呤作為一種可有效抗風(fēng)濕病藥物被廣泛應(yīng)用于臨床，然此類患者多為老年人，對藥物的耐受性較差，因此探尋一種新的治療方案十分必要。雷公藤多甙片為中藥制劑，具有抗炎、抑制細(xì)胞免疫及體液免疫等多種作用，但關(guān)于該藥物用于RA治療的報道較少。本科嘗試在甲氨蝶呤基礎(chǔ)上聯(lián)用雷公藤多甙片對RA進行治療，探討其可行性與安全性，具體報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，選取2013年6月～2014年10月在深圳市坪山新區(qū)人民醫(yī)院就診的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者96例，參照《類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎診療指南》[5]的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)X射線與類風(fēng)濕因子測定等證實，入選者均存在不同程度的關(guān)節(jié)腫脹、疼痛、晨僵等癥狀。排除已確診為其他結(jié)締組織疾病，入組前3個月有使用免疫抑制劑，合并嚴(yán)重軀體性疾病，尚未停經(jīng)的女性，對本研究所用藥品過敏者，以及合并精神性疾病無法配合調(diào)查者。本次研究所有參與者均與院方簽訂“知情同意書”。依據(jù)雙盲隨機法將患者分為對照組與實驗組，每組各48例。2組患者性別、年齡、病程等一般臨床資料差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：所有患者入組后均接受包括關(guān)節(jié)制動、絕對休息、功能鍛煉等一般治療，對照組在此基礎(chǔ)上接受甲氨蝶呤口服治療，10 mg/周，1次/周，同時配合每周口服一次葉酸，劑量為10 mg；實驗組在應(yīng)用甲氨蝶呤基礎(chǔ)上聯(lián)合雷公藤多甙片治療，20 mg/次，3次/d，同樣配合葉酸口服治療，劑量與方法與對照組相同。2組均連續(xù)治療3個月，爾后評估比較2組疾病相關(guān)指標(biāo)、醫(yī)生與患者對疾病活動性總體評價的差異，并對藥物不良反應(yīng)進行評析。

1.2.2 評定標(biāo)準(zhǔn)[6]

① 疾病相關(guān)指標(biāo)包括臨床癥狀改善指標(biāo)與實驗室指標(biāo)：臨床癥狀改善指標(biāo)包括關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、疼痛程度與晨僵時間，其中關(guān)節(jié)壓痛數(shù)和疼痛程度使用VAS評分表進行評分，關(guān)節(jié)腫脹數(shù)和晨僵時間根據(jù)X光片檢查和臨床觀察進行計數(shù)；實驗室指標(biāo)包括紅細(xì)胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)與C反應(yīng)蛋白(C-reaction protein，CRP)，ESR使用北京普利生儀器有限公司生產(chǎn)的全自動紅細(xì)胞沉降率檢測儀(型號 C3510)進行檢測，CRP采用ELISA法進行檢測，于治療前后各取患者空腹靜脈血液5 mL，使用上海盈公生物技術(shù)有限公司提供的檢測試劑盒。

② 醫(yī)生與患者對疾病活動性總體評價：參照視覺模擬評分(VAS評分)[7]進行評估，總分值為0～10分，所得評分越高表示評價越差。

③ 藥物不良反應(yīng)：利用復(fù)查血、尿常規(guī)、肝腎功能、心電圖和臨床觀察記錄患者在治療過程中是否出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 2組一般臨床資料對比 2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見表1。

表1 2組一般臨床資料對比

2.2 治療前后2組疾病相關(guān)指標(biāo)變化比較 與治療前相比，2組治療后關(guān)節(jié)腫脹數(shù)、關(guān)節(jié)壓痛數(shù)、疼痛程度及晨僵時間均有明顯改善(P<0.05)，ESR、CRP水平明顯降低(P<0.05)，實驗組較對照組改善更為顯著(P<0.05)。見表2。

表2 治療前后2組疾病相關(guān)指標(biāo)變化對比

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與治療后對照組比較，compared with the control group post-treatment

2.3 治療前后2組醫(yī)生與患者對疾病活動性總體評價變化比較 與治療前相比，治療后2組醫(yī)生、患者的總體評價得分均明顯降低(P<0.05)，而實驗組較對照組降低更為明顯(P<0.05)。見表3。

表3 治療前后2組醫(yī)生與患者對疾病活動性總體評價變化對比

*P<0.05，與治療前比較，compared with pre-treatment；#P<0.05，與治療后對照組比較，compared with the control group post-treatment

2.4 用藥不良反應(yīng) 對照組有3例(6.3%)患者出現(xiàn)用藥不良反應(yīng)，均為輕微胃腸道反應(yīng)；實驗組有5例(10.4%)患者出現(xiàn)用藥不良反應(yīng)，其中胃腸道反應(yīng)3例、白細(xì)胞減少2例，經(jīng)對癥處理后均消失，未影響治療進程。2組用藥不良反應(yīng)率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.14，P=0.71)。

3 討論

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)系一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)楸憩F(xiàn)的慢性自身免疫性疾病，早期以膝、手、腕等小關(guān)節(jié)腫痛為主要表現(xiàn)，進展到后期還可能因骨質(zhì)破壞而出現(xiàn)關(guān)節(jié)畸形，并可伴有骨骼肌萎縮，致殘率較高，嚴(yán)重影響患者的日常生活與工作[8-9]。就現(xiàn)階段而言，對于RA的治療關(guān)鍵在于減輕關(guān)節(jié)與其他組織炎癥，緩解臨床癥狀，使受損關(guān)節(jié)功能可逐漸恢復(fù)。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟曾于2013年提出一旦確診RA應(yīng)盡早應(yīng)用抗風(fēng)濕藥物進行治療，非甾體類抗炎藥物、糖皮質(zhì)激素等雖能在一定程度上緩解病癥，但并不足以延緩病程，患者預(yù)后仍較差[10]。

甲氨蝶呤是當(dāng)前臨床用于治療RA最廣泛的藥物，屬于二氫葉酸還原酶抑制劑，具有顯著的免疫抑制與抗炎功效。其作用機制為：與雙氫葉酸還原酶結(jié)合，發(fā)揮抑制葉酸還原為雙氫葉酸與四氫葉酸的作用，進而抑制嘌呤與嘧啶核苷酸的生物合成，最終起到減輕炎性細(xì)胞增殖，抑制炎癥反應(yīng)的功效[11-12]。研究發(fā)現(xiàn)，有很大一部分患者對甲氨蝶呤難以耐受，存在較多的不良反應(yīng)，且RA患者多為老年人，對不良反應(yīng)的耐受性更低，因而限制了其長期使用。

隨著近年來RA治療理念的更新，越來越多的新型藥劑被應(yīng)用于RA的治療中。雷公藤多甙片系從雷公藤提取研制而成的天然藥物制劑，其能有效抑制RA患者外周血單個核細(xì)胞在體外產(chǎn)生前列素E2的能力，進而使得血漿與關(guān)節(jié)滑液中的前列素E2顯著減少[13-14]；同時還能間接作用于腎上腺，使得腎上腺皮質(zhì)激素分泌增加，進而發(fā)揮抗炎功效。此外，雷公藤多甙片去掉了雷公藤中的毒酮、甲素等毒性成分，因而不良反應(yīng)較小。錢定軍等[15]研究發(fā)現(xiàn)，采用甲氨蝶呤聯(lián)合雷公藤多甙片治療RA的總有效率高達92.3%，且不增加藥物的不良反應(yīng)。

本研究結(jié)果顯示，實驗組的關(guān)節(jié)腫脹、關(guān)節(jié)壓痛、疼痛程度、晨僵、紅細(xì)胞沉降率、C反應(yīng)蛋白以及醫(yī)生、患者對疾病活動性總體評價均優(yōu)于對照組，而用藥不良反應(yīng)較單一用藥并未明顯增高，表明甲氨蝶呤與雷公藤多甙片聯(lián)合治療RA是可行且安全的。

綜上所述，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎給予甲氨蝶呤輔以雷公藤多甙片治療有助于糾正關(guān)節(jié)腫脹、疼痛等臨床癥狀，改善急性炎性，療效顯著優(yōu)于單用甲氨蝶呤治療。

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(編校：吳茜)

Clinical effect of methotrexate and Leigong Teng Duo Dai Pian on treatment of rheumatoid arthritis

LIAO Zi-hong, ZHOU Zhi-hua, DAI Guan-dongΔ

(Department of Orthopedics，Shenzhen Ping Shan District People’s Hospital，Shenzhen 518118, China)

ObjectiveTo analyze the clinical effect of methotrexate and Leigong Teng Duo Dai Pian on treatment of patients with rheumatoid arthritis. Methods96 cases of rheumatoid arthritis from Jun. 2013 to Oct. 2014 were selected and divided into control group and experimental group according to the double blind randomized method. 48 cases in control group were treated with methotrexate, and 48 cases in experimental group were added with LeigongTeng Duo Dai Pian. After 3 month, number of swollen joints, tender joint count, pain condition and morning stiffness, erythrocyte sedimentation rate (ESR) and C-reactive protein (CRP) between two groups were tested and compared. The overall evaluation of disease activity and adverse reaction were compared. ResultsCompared with pre-treatment, the number of swollen joints, tender joint count, pain condition, morning stiffness of two groups were all relieved, and ESR and CRP levels were all significantly decreased (P<0.05), and those indexes of experimental group were all better than control group (P<0.05). The overall evaluation of disease activity in two groups were all significantly decreased after treatment(P<0.05), and the experimental group decreased more(P<0.05). Adverse reaction in control group was 6.3%, which in experimental group was 10.4%, the difference wasn’t significant. ConclusionMethotrexate combined with LeigongTeng Duo Dai Pian can relieve clinical symptoms such as joint swelling, pain of rheumatoid arthritis, and decrease ESR and CRP levels, better than the single use of methotrexate treatment.

rheumatoid arthritis; methotrexate; Leigong Teng Duo Dai Pian

深圳市坪山新區(qū)醫(yī)療衛(wèi)生孵化項目(201504)

廖子鴻，男，本科，主治醫(yī)師，研究方向：骨關(guān)節(jié)外科與骨創(chuàng)傷，E-mail：lzhttt@yeah.net；戴冠東，通信作者，男，碩士，主任醫(yī)師，研究方向：骨關(guān)節(jié)外科與骨創(chuàng)傷，E-mail：daiguandong@126.com。

R593.22

A

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.05.42