趙明倩，麥泳瑤，林寶琴，羅學(xué)廷，王霆1,2,

(1. 廣州一品紅制藥有限公司，廣東 廣州 510760；2. 廣東省生化制劑工程中心，廣東 廣州 510760；3. 暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 510632；4. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006；5. 上海市第一人民醫(yī)院 眼科，上海 200080)

腦蛋白水解物的視神經(jīng)保護(hù)作用研究

趙明倩1,2Δ，麥泳瑤3，林寶琴4，羅學(xué)廷5，王霆1,2,3

(1. 廣州一品紅制藥有限公司，廣東 廣州 510760；2. 廣東省生化制劑工程中心，廣東 廣州 510760；3. 暨南大學(xué)藥學(xué)院，廣東 廣州 510632；4. 廣州中醫(yī)藥大學(xué)中藥學(xué)院，廣東 廣州 510006；5. 上海市第一人民醫(yī)院 眼科，上海 200080)

腦蛋白水解物是從豬腦組織中提取的具有器官特異性的氨基酸混合物水溶液，其含多種氨基酸和低分子肽，可以通過(guò)血-腦及血-眼屏障，直接作用于腦及視網(wǎng)膜神經(jīng)元細(xì)胞。作為肽能神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑，腦蛋白水解物能改善神經(jīng)元代謝、促進(jìn)突觸形成、誘導(dǎo)神經(jīng)元分化，進(jìn)而保護(hù)視神經(jīng)細(xì)胞免受各種缺血和神經(jīng)毒素的損害。腦蛋白水解物可用于治療外傷性眼損傷、青光眼、視神經(jīng)萎縮等眼科疾病。本文對(duì)腦蛋白水解物在眼科領(lǐng)域的臨床前及臨床應(yīng)用進(jìn)展作一綜述。

腦蛋白水解物；細(xì)胞培養(yǎng)；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)；臨床應(yīng)用；視神經(jīng)疾病

眼科疾病是臨床上常見(jiàn)的疾病，這種疾病通常誘因較多、機(jī)制復(fù)雜。常見(jiàn)的有外傷性眼損傷、青光眼、視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈阻塞、角膜炎、中心漿液性視網(wǎng)膜病變等?；颊甙l(fā)病的癥狀較多，如視力下降、重影、散光等，嚴(yán)重可至失明[1]。在這些眼疾的治療過(guò)程中，切斷級(jí)聯(lián)反應(yīng)、促進(jìn)視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞存活非常重要，因此需要給予視神經(jīng)的保護(hù)性治療?；静呗詾楦纳莆⒀h(huán)、增加視神經(jīng)的血液供應(yīng)，改善視神經(jīng)缺血、缺氧狀態(tài)，給予補(bǔ)充外源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑和加大視神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)[2-3]。

腦蛋白水解物注射液又叫腦活素，由16種氨基酸和小分子肽組成，其游離狀態(tài)氨基酸約占85%，小分子肽為15%，是從豬腦組織中提取的具有器官特異性的氨基酸混合物[4]。該藥臨床上已廣泛用于阿爾茨海默病、突發(fā)性腦梗死、腦組織萎縮、急性腦出血等中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)有一定的保護(hù)作用。腦蛋白水解物在眼疾治療中也有很好的療效，臨床應(yīng)用主要為外傷性眼損傷[5]、青光眼[6-7]、視神經(jīng)萎縮[8]等疾病，此外也應(yīng)用于治療視神經(jīng)乳頭炎、一過(guò)性黑朦、視網(wǎng)膜中央靜脈栓塞、黃斑部病變、三角綜合癥等眼病，均獲得良好療效[9]。作為外源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑，腦蛋白水解物能直接作用于腦及視網(wǎng)膜神經(jīng)細(xì)胞，影響其核酸代謝和蛋白質(zhì)的合成，并影響其呼吸鏈活性；改善視網(wǎng)膜代謝，使部分未完全壞死的神經(jīng)元得以激活，使視功能恢復(fù)[10]。

1 臨床前研究

1.1 細(xì)胞培養(yǎng) 腦蛋白水解物的細(xì)胞培養(yǎng)試驗(yàn)已有相關(guān)報(bào)道，對(duì)腦蛋白水解物發(fā)揮視神經(jīng)保護(hù)作用的機(jī)制進(jìn)行了探究。lvarez等[11]用兩種不同的模型證明了腦蛋白水解物在體內(nèi)或體外均能減少小膠質(zhì)細(xì)胞激活。Lombardi等[12]將腦蛋白水解物應(yīng)用于大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞的培養(yǎng)，發(fā)現(xiàn)該多肽混合物抑制體外脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活并調(diào)控降低白細(xì)胞介素-1β的表達(dá)，提示腦蛋白水解物可能具有減輕炎癥作用。

Hartbauer等[13-14]發(fā)現(xiàn)腦蛋白水解物在雞胚皮層神經(jīng)細(xì)胞培養(yǎng)中有抗凋亡作用，并促進(jìn)神經(jīng)元突起的生長(zhǎng)和保護(hù)。Gutmann等[15]同樣證實(shí)了腦蛋白水解物對(duì)雞胚皮層神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用，并提出腦蛋白水解物能使鈣離子穩(wěn)態(tài)保持穩(wěn)定。Hartwig等[16]、吳科鋒等[17]的研究均顯示腦蛋白水解物可有效防護(hù)化學(xué)物所誘導(dǎo)的PC12細(xì)胞損傷，并抑制細(xì)胞凋亡和清除活性氧(ROS)，而Safarova等[18]則發(fā)現(xiàn)腦蛋白水解物提高PC12細(xì)胞在無(wú)血清培養(yǎng)基中存活率，細(xì)胞死亡率從32%降至10%。Wronski等[19]發(fā)現(xiàn)腦蛋白水解物能阻止原代培養(yǎng)神經(jīng)元在短暫缺氧后MAP2的損失。Schauer等[20]發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)基中摻腦蛋白水解物可為組織培養(yǎng)提供長(zhǎng)達(dá)2周顯著的保護(hù)作用，抵抗缺血缺氧。李映紅等[21-22]的研究證實(shí)腦蛋白水解物可有效地升高M(jìn)RC-5 細(xì)胞增殖能力，延緩細(xì)胞的復(fù)制性衰老。Zhang等[23]報(bào)道了腦蛋白水解物激活神經(jīng)祖細(xì)胞中的Akt，且PI3K/Akt抑制劑(LY294002)能抑制腦蛋白水解物誘導(dǎo)的細(xì)胞增殖。以上細(xì)胞培養(yǎng)研究顯示，腦蛋白水解物對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有保護(hù)作用，以抵抗缺血缺氧環(huán)境和化學(xué)物質(zhì)的損害，并對(duì)神經(jīng)細(xì)胞有抗凋亡和提高增殖能力的作用。

1.2 動(dòng)物實(shí)驗(yàn) Huang等[24]對(duì)80只視神經(jīng)挫傷模型大鼠每天接受一次玻璃體腔注射腦蛋白水解物(2 μL，20只)、視神經(jīng)內(nèi)注射腦蛋白水解物(2 μL，20只)、腹腔內(nèi)注射腦蛋白水解物(5 mL/kg，20只)或磷酸鹽緩沖液(20只)，持續(xù)2周。結(jié)果顯示，視神經(jīng)損傷3周后，腦蛋白水解物-玻璃體腔注射組和腦蛋白水解物-腹腔注射組的視神經(jīng)存活率顯著提高并且視覺(jué)功能效果得到改善，該結(jié)果通過(guò)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞密度和P1波潛伏期體現(xiàn)出來(lái)。而只有腦蛋白水解物-腹腔注射組在病變部位的ED1陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)量顯著減少，小膠質(zhì)細(xì)胞活性降低。盡管受損處直接給藥比全身給藥對(duì)視神經(jīng)損害可能有更好的效果和更小的副作用，但腦蛋白水解物直接注入視神經(jīng)鞘可造成視神經(jīng)的附加損傷，因此該研究中視神經(jīng)內(nèi)注射腦蛋白水解物組并沒(méi)有顯示出神經(jīng)保護(hù)作用。該項(xiàng)研究結(jié)果提示，在大鼠視神經(jīng)挫傷模型中應(yīng)用腦蛋白水解物全身用藥治療可以減少視神經(jīng)損傷處小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的滲入，并且腦蛋白水解物中的低分子量肽能夠穿越血腦屏障、血-視網(wǎng)膜屏障從而提供神經(jīng)保護(hù)作用。該研究為腦蛋白水解物用于治療外傷性視神經(jīng)病變提供了有力支持。

2 臨床應(yīng)用

2.1 外傷性視神經(jīng)病變 謝祥勇[25]用大劑量甲基強(qiáng)的松龍聯(lián)合腦蛋白水解物靜脈滴注治療外傷性視神經(jīng)病變，有效率為90.9%，療效顯著。

王世雄[5]和趙勤[26]均采用腦蛋白水解物加入10%葡萄糖注射液中靜脈滴注分別對(duì)9例男性外傷性視神經(jīng)損傷患者和26例重度視網(wǎng)膜挫傷患者給藥，并均結(jié)合其他輔助藥物如皮質(zhì)類固醇、低分子佑旋糖酐、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)類藥治療。王世雄研究中患者平均治療4.1個(gè)療程(10 d為一療程)后痊愈5例、基本痊愈2例、好轉(zhuǎn)2例。趙勤研究中患者均治愈，部分患者視力恢復(fù)。

龐海濤等[27]采用腦蛋白水解物(含曲克蘆丁)注射液治療外傷性視網(wǎng)膜震蕩(10 mL，每天1次，6～9 d為1療程)。治療組83例(92只眼)總有效率達(dá)97.75%，顯著高于對(duì)照組82例(90只眼)給予輸注血管擴(kuò)張劑、能量合劑，肌注眼胺肽、安妥碘等的88.78%有效率。

以上研究結(jié)果均顯示了腦蛋白水解物對(duì)外傷性視神經(jīng)病變的良好療效，治療中通常結(jié)合其他輔助藥物。腦蛋白水解物加曲克蘆丁的復(fù)方制劑能起到協(xié)同增效作用，明顯地提高治療療效，并起到縮短療程、增強(qiáng)視功能的作用。

2.2 視神經(jīng)萎縮 Sidorenko等[28]對(duì)患有部分視神經(jīng)萎縮的兒童患者通過(guò)球后注射腦蛋白水解物治療，有明顯療效的患兒達(dá)到50%，而未經(jīng)治療的對(duì)照組患者僅有25%好轉(zhuǎn)。

王淑玲[29]在1995～2001年采用針刺、口服中藥配合靜點(diǎn)及球后注射腦蛋白水解物方法對(duì)39例(48只眼)視神經(jīng)萎縮患者進(jìn)行治療，與對(duì)照組(葡萄糖、三磷酸腺苷、輔酶A、Vit C靜脈滴注，Vit B1、Vit B12肌肉注射，地巴唑、維腦路通口服)相比，該療法顯著有效。

史宏偉等[8]應(yīng)用腦蛋白水解物注射液球后注射治療早期視神經(jīng)萎縮37例(46眼)，每次給藥1.5 mL，每天1次，同時(shí)將10 mL腦蛋白水解物注射液加入到500 mL 10%葡萄糖液中靜脈滴注，每天1次，10 d為1個(gè)療程，病情重者用2個(gè)療程，并根據(jù)病因不同輔以血管擴(kuò)張劑、維生素類藥。經(jīng)治療后，大多數(shù)視神經(jīng)萎縮病人視力得到了提高，即使有些視力提高不明顯者也保留了現(xiàn)有視力，大大降低了失明率。

Guseva等[30]報(bào)道了治療646例(810眼)8周～18歲的視神經(jīng)萎縮兒童患者?；颊叻譃?組，分別采用眼球后給藥腦蛋白水解物、腦蛋白水解物聯(lián)合微循環(huán)改善劑全身用藥、腦蛋白水解物全身用藥及給藥影響視神經(jīng)系統(tǒng)的微循環(huán)改善劑。結(jié)果顯示，首先使用腦蛋白水解物和血管劑全身給藥治療，再采用經(jīng)皮視神經(jīng)刺激的兩階段治療法對(duì)于不同成因的視神經(jīng)萎縮患兒非常有效。

張玉玨等[31]收集了2008年1月～2013年6月就診于蘭州市第一人民醫(yī)院的視神經(jīng)萎縮患兒共計(jì)26例(52眼)。所有患兒均使用單唾液酸神經(jīng)節(jié)苷酯20 mg、腦蛋白水解物60 mg、胞二磷膽堿0.125和銀杏注射液5 mL，一療程10～15 d，間隔10 d后進(jìn)行下一療程，通過(guò)4～6療程治療后隨訪至3歲，治療總有效率達(dá)96.1%。新生兒期至3個(gè)月內(nèi)開始治療者明顯有效率可達(dá)到100%，幾乎所有患兒可痊愈。

視神經(jīng)萎縮的病變實(shí)質(zhì)是在各種不同原因的影響下視神經(jīng)纖維的變性改變，及由變性所引起的視神經(jīng)傳導(dǎo)障礙[32]，視神經(jīng)纖維的變性與視神經(jīng)的營(yíng)養(yǎng)有密切關(guān)系[33]。腦蛋白水解物供給視神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)，使變性的視神經(jīng)纖維傳導(dǎo)功能恢復(fù)，達(dá)到治療效果。以上研究中，腦蛋白水解物治療視神經(jīng)萎縮常以球后注射給藥，并輔以維生素類藥和血管擴(kuò)張劑等改善微循環(huán)，全身給藥效果更佳。同時(shí)，療效與患者年齡也有一定關(guān)系，對(duì)年齡較小比如新生患兒非常有效。

2.3 青光眼 青光眼是由眼壓增高或低血流灌注等多種因素引起的不可逆致盲性眼病，視神經(jīng)損害是其致盲的主要原因[34]，以視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征。

馬群等[9]發(fā)現(xiàn)，對(duì)于青光眼近絕對(duì)期患者，在控制眼壓解除壓迫癥狀、視神經(jīng)細(xì)胞處于“休克”失代償狀態(tài)時(shí)應(yīng)用腦蛋白水解物有非常顯著效果。

Lunusova[35]用腦蛋白水解物治療持續(xù)性青光眼患者，報(bào)道顯示腦蛋白水解物(0.5 mL，10次一療程)、己酮可可堿(0.5 mL，10次一療程)聯(lián)合用藥并以電刺激輔助治療可抑制青光眼過(guò)程，改善視敏度以及擴(kuò)寬視野。

趙紅姝等[36]應(yīng)用腦蛋白水解物眼球后穴注射對(duì)21例青光眼術(shù)后眼進(jìn)行治療(腦蛋白水解物2 mL，加入2%利多卡因0.2 mL，每周2次，2周為1個(gè)療程，共進(jìn)行2個(gè)療程)，取得了明顯的增視效果。

奉紅波[7]對(duì)38例原發(fā)性閉角型青光眼患者在小梁切除術(shù)后靜脈滴注給予注射用腦蛋白水解物(60 mg，配入50 g/L葡萄糖注射液250 mL，靜脈滴注，每天1次)，治療后患者視力穩(wěn)定，視野得到改善，視神經(jīng)電活動(dòng)增強(qiáng)。

楊育彬[37]報(bào)道采用2014年1月～2015年1月收治的120例(120眼)原發(fā)性青光眼患者，其中60例術(shù)后3 d給予腦蛋白水解物注射劑(10 mL稀釋于250 mL的0.9%氯化鈉注射液中緩慢滴注，1次/天)治療，對(duì)照組則給予鼠神經(jīng)生長(zhǎng)因子治療。結(jié)果顯示腦蛋白水解物顯著改善原發(fā)性青光眼患者房水量，從而降低眼內(nèi)壓，改善原發(fā)性青光眼患者視神經(jīng)功能。

龐國(guó)龍[38]在使用中藥通竅明目IV號(hào)湯劑的基礎(chǔ)上，將腦蛋白水解物分別用于14例(28眼，注射劑)和16例(32眼，片劑)青光眼患者，作為神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑。以視力、視野、圖形視覺(jué)誘發(fā)電位為觀察指標(biāo)。結(jié)果顯示腦蛋白水解物聯(lián)合通竅明目IV號(hào)治療青光眼視神經(jīng)萎縮，可以保護(hù)視功能，改善視力及視野，并且腦蛋白水解物注射劑的療效明顯優(yōu)于腦蛋白水解物片劑的療效，推測(cè)可能是片劑在肝臟代謝能力強(qiáng)或由膽汁排泄的量大，或是在腸道代謝強(qiáng)等因素，導(dǎo)致進(jìn)入血液的有效藥物成分較少。

盡管對(duì)青光眼的治療臨床上可以通過(guò)手術(shù)和藥物來(lái)控制或降低眼壓，但相當(dāng)多的患者在眼壓已降低或已控制在正常范圍內(nèi)之后，其視功能損害仍在繼續(xù)。因此視神經(jīng)保護(hù)與降眼壓在青光眼的治療中具有同樣重要的地位。青光眼術(shù)后使用腦蛋白水解物作為視神經(jīng)保護(hù)劑治療，可促進(jìn)部分視神經(jīng)功能的恢復(fù)而不影響眼壓，使青光眼癥狀得到改善。

2.4 其他眼疾 下表列出了腦蛋白水解物應(yīng)用于其他眼疾的臨床治療研究。如表所示，最常見(jiàn)的給藥方法為腦蛋白水解物10 mL加入10%葡萄糖或生理鹽水中靜脈滴注，對(duì)球后視神經(jīng)炎、黃斑部病變等眼疾有較好療效。有些臨床治療根據(jù)病情輔以血管擴(kuò)張劑、維生素類藥，或與其他藥物合用，同樣取得較好療效。在這些臨床研究中某些眼疾治療雖病例數(shù)較少，但腦蛋白水解物對(duì)其療效顯著，為今后該眼疾的治療提供了借鑒。

表1 腦蛋白水解物治療眼疾種類及療效

張淑清[47]的專利“一種治療不同類型屈光不正的復(fù)合制劑”涉及一種能有效治療近視、遠(yuǎn)視、弱視及斜視等癥，且無(wú)不良反應(yīng)，愈后基本不復(fù)發(fā)的，治療不同類型屈光不正的復(fù)合制劑，其包含如下重量份數(shù)的組分：肌苷1～3份、眼氨肽35～45份、胞磷膽堿鈉3～12份、三磷酸腺苷二鈉0.3～1份和腦蛋白水解物0～0.3份。該發(fā)明制劑經(jīng)大量臨床試驗(yàn)證明，顯效率100%，治愈率90%以上，與各單一組分療效對(duì)比，差異明顯，成功填補(bǔ)了眼部屈光不正各癥藥物治療的空白。

3 總結(jié)

腦蛋白水解物可通過(guò)血-腦及血-眼屏障，能直接作用于腦及視神經(jīng)、視網(wǎng)膜細(xì)胞。腦蛋白水解物中含氮物質(zhì)對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的蛋白質(zhì)合成、核酸代謝起促進(jìn)作用，加速細(xì)胞攝取氧的能力，影響其呼吸鏈，因此能較好地改善神經(jīng)細(xì)胞的代謝與功能，使失代償?shù)囊暽窠?jīng)及視網(wǎng)膜細(xì)胞得以激活，處于缺氧休克狀態(tài)的神經(jīng)細(xì)胞再度活躍起來(lái)。在盡可能迅速進(jìn)行急救性治療后，視功能未完全恢復(fù)或完全未能恢復(fù)者，若繼續(xù)用腦蛋白水解物進(jìn)行治療，有助視功能恢復(fù)，大大提高療效，且用藥過(guò)程中，無(wú)副作用發(fā)生。

近年來(lái)大量研究表明，不管是作為治療藥物還是輔助治療藥物，腦蛋白水解物可有效應(yīng)用于眼科疾病的治療，比如外傷性眼損傷、青光眼、視神經(jīng)萎縮、黃斑部病變等，并得到越來(lái)越多醫(yī)生與患者的依賴和認(rèn)可。

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(編校：王儼儼)

Neuroprotective effect of cerebrolysin in ophthalmology

ZHAO Ming-qian1,2Δ, MAI Yong-yao3, LIN Bao-qin4, LUO Xue-ting5, WANG Ting1,2,3

(1. Guangzhou Yipinhong Pharmaceutical Co., Ltd., Guangzhou 510760, China; 2.Biochemical Preparation Engineering Center of Guangdong Province, Guangzhou 510760, China; 3. School of Pharmacy, Ji’nan University, Guangzhou 510760, China; 4. School of Chinese Materia Medica, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510006, China; 5. Department of Ophthalmology, Shanghai First People’s Hospital, Shanghai 200080, China)

Cerebrolysin is an aqueous mixture of amino acids extracted from porcine brain.Cerebrolysin, contains a variety of amino acids and low molecular weight peptides, are permeable to the blood-brain barrier and blood-ocular barrier and can directly act on neurons in the CNS. As amino acid-based neuroprotective reagents, cerebrolysin can improve the neuronal metabolism, promote synapse formation and induce neuronal differentiation, and thus elicit neuroprotective efffectagainst insults such as ischemia, neurotoxins and so on. Cerebrolysin is clinicly used to treat eye diseases such as traumatic eye damage, glaucoma, optic atrophy ect.This paper systematically summarizes the studies on preclinical and clinical application of cerebrolysin in ophthalmology.

cerebrolysin; cell culture; animal experiments; clinical application; optic nerve diseases

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.057

趙明倩，通信作者，女，碩士，工程師，研究方向：新藥研發(fā)，E-mail:zhaomingqian3344@126.com。

R774.6

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