樓益蘭，張燕玲，陳華

(1.蘭溪市中醫(yī)院 藥劑科，浙江 蘭溪 321100；2.蘭溪市中醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江 蘭溪 321100)

歸脾膠囊聯(lián)合左甲狀腺素鈉對(duì)甲狀腺功能減退患者的臨床療效及安全性

樓益蘭1Δ，張燕玲1，陳華2

(1.蘭溪市中醫(yī)院 藥劑科，浙江 蘭溪 321100；2.蘭溪市中醫(yī)院 內(nèi)分泌科，浙江 蘭溪 321100)

目的 評(píng)價(jià)歸脾膠囊聯(lián)合左甲狀腺素鈉對(duì)甲狀腺功能減退患者的臨床療效及安全性。方法 選取2013年8月～2015年11月蘭溪市中醫(yī)院收治的114例甲狀腺功能減退患者，隨機(jī)分為對(duì)照組57例與試驗(yàn)組57例。2組均給予常規(guī)治療以及對(duì)癥治療，對(duì)照組給予左甲狀腺素鈉片25 μg口服，1次/天，連續(xù)用藥2 w后根據(jù)患者病情增至50 μg。試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予歸脾膠囊1.2 g，3次/天。2組患者一個(gè)周期均為28 d，共治療6個(gè)周期。比較2組臨床療效、治療前后甲狀腺激素、脂代謝指標(biāo)水平以及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 治療后，對(duì)照組臨床總有效率為78.95%，顯著低于試驗(yàn)組的92.98%(P<0.05)。2 組治療后血清促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride ，TG)水平均顯著降低，且試驗(yàn)組顯著小于對(duì)照組(P<0.05)；游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)水平均顯著升高，且試驗(yàn)組顯著大于對(duì)照組(P<0.05)。對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率為10.53%，試驗(yàn)組為5.26%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 左甲狀腺素鈉聯(lián)合歸脾膠囊治療甲狀腺功能減退患者的臨床療效顯著，安全性高。

左甲狀腺素鈉；歸脾膠囊；聯(lián)合；甲狀腺功能減退；臨床療效；安全性

甲狀腺功能減退是一種由于甲狀腺的病變導(dǎo)致促甲狀腺激素異常分泌的內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，屬于全身性代謝綜合征，患者表現(xiàn)為輕度的認(rèn)知障礙、嗜睡、疲乏以及記憶力減退等[1]，此外還出現(xiàn)口唇周圍以及手指足部末端麻木等癥狀，嚴(yán)重影響患者的日常生活，易導(dǎo)致精神萎靡，四肢抽搐，最終導(dǎo)致窒息，威脅患者生命。左甲狀腺素鈉是一種人工合成的四碘甲狀腺原氨酸鈉鹽，臨床適用于先天性以及多種原因引起的甲狀腺功能減退癥的治療[2]。有研究證實(shí)，左甲狀腺素鈉對(duì)甲減患者能夠有效提高治療效果，改善患者各項(xiàng)指標(biāo)水平[3]，不良反應(yīng)較低。歸脾膠囊是一種常用中成藥，常用于治療心脾兩虛、氣短心悸、失眠多夢(mèng)、頭昏頭暈、肢倦乏力以及食欲不振等。曾有研究證實(shí)，歸脾膠囊配合小劑量甲狀腺素針對(duì)輕微甲狀腺功能減退能夠改善患者臨床癥狀[4]，使促甲狀腺素水平降低。本研究選取114例甲狀腺功能減退患者，探究左甲狀腺素鈉聯(lián)合歸脾膠囊對(duì)甲狀腺功能減退患者臨床療效及安全性，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2013年8月～2015年11月蘭溪市中醫(yī)院收治的114例甲狀腺功能減退患者，隨機(jī)分為對(duì)照組與試驗(yàn)組，2組患者各57例。114例患者中男性患者為48例，女性患者為66例。對(duì)照組患者年齡41～54歲，平均(49.9±5.54)歲，體質(zhì)量64～78 kg，平均(65.8±7.08)kg。試驗(yàn)組患者年齡43～57歲，平均(51.1±5.57)歲，體質(zhì)量62～76 kg，平均(65.6±7.06)kg。本研究經(jīng)本醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)?；颊吆炇鹬橥鈺?。入選標(biāo)準(zhǔn)：診斷美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(American thyroid association，ATA)制定的甲狀腺功能減退癥的診療指南[5]，患者面部表情呆滯、聲音低沉、眼瞼下垂、體重增加、便秘、頭發(fā)稀疏、言語(yǔ)遲緩等癥狀和體征，心電圖、甲狀腺功能檢查等均證實(shí)為甲狀腺功能減退癥。排除標(biāo)準(zhǔn)：妊娠或哺乳期婦女，近期服用避孕藥、雌激素、降脂藥或β受體阻劑，急性感染，嚴(yán)重心、肝、腎等多臟器功能障礙或衰竭，惡性腫瘤、癲癇等神經(jīng)系統(tǒng)疾病，對(duì)本研究中使用藥物有過(guò)敏體質(zhì)者。方案按前瞻性、隨機(jī)、對(duì)照臨床對(duì)照研究方法設(shè)計(jì)，采用雙盲法。

1.2 方法

1.2.1 治療方法：2組患者入院后均行常規(guī)檢查，并完善患者資料，給予心理護(hù)理。營(yíng)養(yǎng)膳食等常規(guī)治療，并進(jìn)行給氧、輸液、控制感染、控制心力衰竭等對(duì)癥治療。對(duì)照組給予左甲狀腺素鈉片(德國(guó)Merck KGaA，批號(hào)：174091)25 μg口服，1次/天，連續(xù)用藥2 w后根據(jù)患者病情增至50 μg。試驗(yàn)組在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予歸脾膠囊(安徽省先鋒制藥有限公司，批號(hào)：150103)72 g，3次/天。2組患者治療一個(gè)周期均為28 d，共治療6個(gè)周期。

1.2.2 觀察指標(biāo)及療效判斷：治療6個(gè)月后，比較2組患者治療有效率。參考美國(guó)甲狀腺協(xié)會(huì)(ATA)制定的甲狀腺功能減退癥的診療指南[5]，臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)如下：顯效為治療后游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine，F(xiàn)T3)、游離甲狀腺素(free thyroxine，F(xiàn)T4)以及促甲狀腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)恢復(fù)正常，患者嗜睡、納差以及少汗等癥狀均完全消失；有效為FT3、FT4以及TSH接近正常，患者生命體征及臨床癥狀均明顯改善；無(wú)效為臨床癥狀和體征無(wú)改善或加重，F(xiàn)T3、FT4以及TSH無(wú)明顯改變?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/本組患者例數(shù)×100%。

1.2.3 甲狀腺激素以及脂代謝指標(biāo)水平檢測(cè)：治療前后，每次檢測(cè)采靜脈血5 mL，不抗凝，靜置后以2 000 r/min離心10 min，分離血清置于-20 ℃冰箱保存待測(cè)，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀(德國(guó)羅氏診斷公司，Cobas e601)，采用酶聯(lián)免疫吸附劑測(cè)定(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)法對(duì)患者血清游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)、血清游離甲狀腺素(FT4)、促甲狀腺激素(TSH)水平、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride ，TG)水平進(jìn)行檢測(cè)。FT3、FT4、TSH試劑盒(Roche Diagnostics GmbH 德國(guó))；TC試劑盒(ELISA Kit，北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司)；TG試劑盒(雙試劑GPO-PAP微板法)，來(lái)源于北京九強(qiáng)生物技術(shù)股份有限公司。嚴(yán)格遵照試劑盒說(shuō)明進(jìn)行操作。

1.2.4 安全性評(píng)價(jià)：2組不良反應(yīng)評(píng)價(jià)參考《臨床藥物不良反應(yīng)大典》[6]，觀察2組患者治療期間出現(xiàn)的惡心、嘔吐、腹瀉、失眠、嗜睡、心悸等不良反應(yīng)的發(fā)生率，閉關(guān)進(jìn)行記錄。

2 結(jié)果

2.1 2組一般資料的比較 2組患者的性別比例、年齡等一般資料情況比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表1。

表1 2組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of general characteristics between two groups(±s)

2.2 2組臨床療效的比較 試驗(yàn)組總有效率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.653，P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 2組患者療效比較[n(%)]Tab.2 Comparison of clinical efficacy between two groups[n(%)]

*P<0. 05，與對(duì)照組比較，compared with control group

2.3 2組治療前后甲狀腺激素以及脂代謝指標(biāo)水平比較 治療后，2組血清 TSH、TC、TG水平顯著低于治療前，且試驗(yàn)組血清TSH、TC、TG水平顯著低于對(duì)照組(P<0.05)，血清FT3、FT4水平均顯著高于治療前，且試驗(yàn)組治療后上述指標(biāo)水平均顯著高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 2組患者甲狀腺激素以及脂代謝指標(biāo)比較Tab.3 Comparison of thyroid hormone and lipid metabolism between two groups(±s)

*P<0.05和同組治療前比較，comparedwiththesamegrouppre-treatment；#P<0. 05，與對(duì)照組比較，comparedwithcontrolgroup

2.4 2組安全性評(píng)價(jià)的比較 試驗(yàn)組出現(xiàn)1例頭痛，1例月經(jīng)失調(diào)，1例心率失常，總不良反應(yīng)發(fā)生率為5.26%(3/57)，對(duì)照組出現(xiàn)1例心絞痛、2例頭痛、1例興奮，2例心率失常，總不良反應(yīng)發(fā)生率為10.53% (6/57)，2組不良反應(yīng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

甲狀腺是機(jī)體內(nèi)主要濃集并利用碘的內(nèi)分泌腺體[7]，其分泌物具有調(diào)節(jié)糖、蛋白質(zhì)以及脂肪代謝的作用，與神經(jīng)、心血管以及消化系統(tǒng)之間共同維持機(jī)體的各項(xiàng)生理功能。現(xiàn)今，甲狀腺疾病呈高發(fā)趨勢(shì)。統(tǒng)計(jì)學(xué)研究顯示，全球范圍內(nèi)約有3億人患有甲狀腺疾病[8]，甲狀腺疾病已成為內(nèi)分泌領(lǐng)域僅次于糖尿病的第二大疾病，嚴(yán)重威脅人類的正常生活以及身體健康。其中甲狀腺功能為高發(fā)疾病，據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)分會(huì)公布的中國(guó)首次甲狀腺疾病流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示[9]，甲狀腺功能減退癥患病率顯著增加，本病的患病率高達(dá)，意味著全球每15個(gè)人中就有1人患有甲狀腺功能減退。甲狀腺功能降低使機(jī)體內(nèi)各項(xiàng)功能無(wú)法正常進(jìn)行，長(zhǎng)期甲減易出現(xiàn)低血鈣癥狀，引起乏力、麻木以及功能喪失等，嚴(yán)重影響患者日常工作生活，并造成精神壓力。因此，甲狀腺功能減退的臨床診斷以及治療尤為關(guān)鍵。

甲減患者機(jī)體內(nèi)甲狀腺激素嚴(yán)重缺乏[10]，機(jī)體代謝功能減弱，臨床需要進(jìn)行需要長(zhǎng)期甲減替代治療。甲狀腺素片提取自動(dòng)物甲狀腺，通過(guò)直接補(bǔ)充的形式從而改善患者的甲狀腺功能，但其生物效應(yīng)不穩(wěn)定，長(zhǎng)期服用不對(duì)患者心臟造成損害，僅應(yīng)用低劑量進(jìn)行治療。左旋甲狀腺素鈉藥物穩(wěn)定性極佳，無(wú)抗原性，患者口服后于外周器官內(nèi)轉(zhuǎn)化為T3，通過(guò)調(diào)節(jié)甲狀腺-垂體反饋機(jī)制進(jìn)行甲狀腺功能減退治療[11]。祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，甲減屬于虛勞，其病因?yàn)閯诰脒^(guò)度、情志不和等，涉及肝、脾、腎三臟，其根源為精氣血虛衰[12]，臨床辨證以心脾兩虛證多見(jiàn)。歸脾膠囊是由黨參、白術(shù)、黃芪、茯苓、酸棗仁、龍眼肉等組成的中藥制劑，本方中黨參具有補(bǔ)脾益肺、養(yǎng)血生津的功效；白術(shù)能夠補(bǔ)脾益氣、利水潤(rùn)燥、止汗；黃芪利水消腫、補(bǔ)氣升陽(yáng)、脫毒生??；甘草益氣健脾、潤(rùn)肺止咳、調(diào)和豬藥藥性。諸藥合用具有益氣健脾、養(yǎng)血安神的功效。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，黨參、大棗以及黃芪等藥物能夠提高人體抗疲勞[13]能力，增加體力，黨參中的有效成分皂苷和黨參多糖[14]、白術(shù)中的有效成分蒼術(shù)醇以及甘草酸能夠提高機(jī)體免疫功能，增強(qiáng)造血功能。此外，甲減患者常出現(xiàn)少氣懶言、面色無(wú)華以及頭暈?zāi)垦５劝Y狀，歸脾膠囊中的當(dāng)歸、黃芪配伍，能夠益氣補(bǔ)血、強(qiáng)壯體魄；龍眼補(bǔ)益心脾。黃芪、當(dāng)歸等藥物能夠促進(jìn)各類細(xì)胞生長(zhǎng)、發(fā)育、成熟，通過(guò)多種途徑改善微血管病變[15]，從而緩解患者少氣懶言、面色無(wú)華以及頭暈?zāi)垦５劝Y狀。本研究顯示，左甲狀腺素鈉聯(lián)合歸脾膠囊組總有效率為92.98%，顯著高于對(duì)照組78.95%(P<0.05)，證實(shí)左甲狀腺素鈉聯(lián)合歸脾膠囊治療甲狀腺功能減退患者的臨床療效顯著，遠(yuǎn)高于單用左甲狀腺素鈉，改善臨床癥狀。

甲狀腺功能減退患者由于長(zhǎng)期的甲減導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂體內(nèi)蛋白脂酶(LPL)釋放，血清脂溶活性以及乳糜微粒的積聚的數(shù)量降低，發(fā)生氧化應(yīng)激發(fā)應(yīng)，LDL的氧化修飾增高，TC以及TG水平升高，內(nèi)皮細(xì)胞分泌功能障礙[16]。促甲狀腺激素(TSH)是腺垂體分泌的促進(jìn)甲狀腺的生長(zhǎng)和機(jī)能的激素，增高提示原發(fā)性甲狀腺功能減退、伴有甲狀腺功能低下的橋本病等，減低提示垂體性甲狀腺功能低下[17]。FT4是甲狀腺濾泡細(xì)胞合成及分泌的主要甲狀腺激素；FT3是體內(nèi)生物活性最高的甲狀腺激素，調(diào)節(jié)各組織器官的能量代謝活動(dòng)，兩者水平降低提示甲狀腺機(jī)能減退，是直接反映甲狀腺功能狀態(tài)重要指標(biāo)[18]。曾有研究顯示，F(xiàn)T3、FT4、TSH的聯(lián)合檢是較為準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)甲狀腺功能的手段[19]。

本研究通過(guò)對(duì)本院收治的114例甲狀腺功能減退患者的臨床療效、治療前后甲狀腺激素、脂代謝指標(biāo)水平以及不良反應(yīng)發(fā)生情況進(jìn)行研究，證實(shí)了左甲狀腺素鈉聯(lián)合歸脾膠囊治療甲狀腺功能減退患者的臨床療效顯著，安全性高。下一步我們將進(jìn)行藥理學(xué)方面研究。

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(編校：薛雪)

Clinical effect and safety of Guipi pills combined with levothyroxine sodium in hypothyroidism

LOU Yi-lan1Δ, ZHANG Yan-ling1, CHEN Hua2

(1.Department of Pharmacy, Lanxi Traditional Chinese Medicine Hospital, Lanxi 321100, China; 2.Department of Endocrinology, Lanxi Traditional Chinese Medicine Hospital, Lanxi 321100)

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety of levothyroxine sodium combined with Guipi pills in the treatment of hypothyroidism.MethodsA total of 114 cases from August 2013 to November 2015 in Lanxi Traditional Chinese Medicine Hospital with hypothyroidism were selected and randomly divided into control group and experiment group, 57 cases in each group. The patients in the both groups were given conventional treatment and symptomatic treatment. Patients in the control group were given levothyroxine sodium tablets 25 μg orally once a day, two weeks after continuous treatment according to the patient’s condition to 50 μg. Patients in the experiment group were given levothyroxine sodium tablets 25 μg orally once a day combined with Guipi pills 1.2g, three times a day. Two groups of patients a cycle of 28days, a total of 6 cycles of treatment. The clinical efficacy, thyroid hormone, lipid metabolic indexes and adverse drug reactions were compared between two groups.ResultsAfter treatment, the total effective rate of the control group was 78.95%, significantly lower than 92.98% of experimental group (P<0.05).The level of serum TSH, TC and TG were significantly decreased in two groups after treatment, and the experimental group was significantly lower than the control group(P<0.05); the levels of FT3 and FT4 were significantly increased, and the experimental group was significantly higher than the control group(P<0.05).The incidence of adverse reactions was 10.53% in the control group and 5.26% in the experimental group, the difference was not statistically significant.ConclusionLevothyroxine sodium combined with Guipi pills in the treatment of hypothyrosis was effective with high safety.

levothyroxine sodium; Guipi pills; combine; hypothyroidism; clinical efficacy; safety

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.12.038

樓益蘭，通信作者，女，本科，主管藥師，研究方向：臨床藥學(xué)，E-mail：laiminghuayn@163.com。

R53.3

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