王艷梅　曹俊嶺

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院藥學(xué)部,北京,100700)

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丹參中酚酸類化合物的化學(xué)和藥理研究進(jìn)展

王艷梅曹俊嶺

(北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院藥學(xué)部,北京,100700)

摘要丹參是我國應(yīng)用最廣泛的中藥之一,臨床上廣泛應(yīng)用于治療心血管系統(tǒng)疾病。近年來國內(nèi)外研究者對(duì)丹參的研究取得了顯著進(jìn)展,本文就丹參所含酚酸類化合物的結(jié)構(gòu)及性質(zhì)、提取分離方法、質(zhì)量控制手段、藥理活性分別進(jìn)行概述。

關(guān)鍵詞丹參;酚酸類化合物;化學(xué)研究;藥理研究

丹參藥材(Radix Salvia Miltiorrhizae)取自唇形科鼠尾草屬植物丹參(Salvia Miltiorrhiza Bunge)的干燥根及根莖,是我國應(yīng)用最廣泛的中藥之一。丹參始載于《神農(nóng)本草經(jīng)》,居于上品。據(jù)中國藥典記載,丹參具有祛瘀止痛、活血調(diào)經(jīng)、養(yǎng)心除煩等功用,因此臨床上廣泛用于治療心血管系統(tǒng)疾病,具有良好的藥用價(jià)值。隨著近年來科研水平不斷進(jìn)步,對(duì)丹參的研究不斷深入和透徹,國內(nèi)外研究者對(duì)丹參的研究取得了顯著進(jìn)展,本文現(xiàn)就丹參所含酚酸類的化合物的結(jié)構(gòu)及性質(zhì)、提取分離方法、質(zhì)量控制手段、藥理活性分別進(jìn)行概述。

1酚酸類化合物結(jié)構(gòu)及其性質(zhì)

丹參中所含的藥用成分主要以水溶性的酚酸類化合物和脂溶性的醌類化合物為主,除此之外還有少量黃酮等其他種類化合物。自上世紀(jì)80年代以來,隨著以Sephadex為代表的葡聚糖凝膠填料和以十八烷基硅烷鍵和硅膠為代表的反相填料的普及應(yīng)用,我國科研工作者先后從丹參中分得丹參素(Danshensu)[1]、丹酚酸(Salvianolic Acid)A[2]、B[3]、C[4]、D[5]、E[6]、F[7]、G[8]、迷迭香酸[9](Rosmarinic Acid)、紫草酸[10](Lithospermic Acid)、原紫草酸[11](Pro-Lithospermic Acid)等多種酚酸類化合物。之后經(jīng)過各國科研工作者的共同努力,又從丹參同屬植物中得到丹酚酸H[12]、I[13]、J[14]、K[15]、L1、L2[16]、鼠尾草香豆素(Sagecoumarin)[17]等化合物。丹參中所含酚酸類化合物由于富含酚羥基,在提取分離過程中易發(fā)生水解反應(yīng)氧化反應(yīng)等化學(xué)變化。近年來,隨著高分辨質(zhì)譜和制備液相的應(yīng)用,通過離子碎片的產(chǎn)生規(guī)律又陸續(xù)推導(dǎo)鑒別出多個(gè)酚酸的水解產(chǎn)物[18]。

相應(yīng)酚酸類化合物結(jié)構(gòu)如下圖1所示。這些酚酸化合物可以通聚合程度分為單體酚酸、二聚體酚酸、三聚體酚酸、四聚體酚酸。如咖啡酸、丹參素、原兒茶酸、原兒茶醛等屬于單體酚酸;迷迭香酸、丹酚酸D、丹酚酸F等屬于二聚體酚酸;紫草酸、丹酚酸A、丹酚酸C、丹酚酸H等屬于三聚體;丹酚酸B和丹酚酸E等屬于四聚體。

丹參中酚酸類化合物生成途徑主要有2種,一是由若干丹參素和若干咖啡酸發(fā)生縮合反應(yīng)生成縮合產(chǎn)物,二是縮合產(chǎn)物通過氧化、水解、周環(huán)等反應(yīng)生成的轉(zhuǎn)化產(chǎn)物。典型的生成過程如下圖2所示。一分子丹參素首先和一分子咖啡酸通過縮合反應(yīng)生成迷迭香酸,兩分子迷迭香酸進(jìn)一步通過周環(huán)反應(yīng)生成丹酚酸B,丹酚酸B再通過周環(huán)反應(yīng)脫去一分子丹參素生成丹酚酸A,丹酚酸A最終通過氧化反應(yīng)生成丹酚酸D。

圖1　從丹參或同屬植物中獲得的酚酸類化合物及轉(zhuǎn)化產(chǎn)物

圖2　部分酚酸類化合物的轉(zhuǎn)化反應(yīng)

丹參中酚酸由于轉(zhuǎn)化反應(yīng)復(fù)雜,吸引了大量研究者的深入研究。在轉(zhuǎn)化反應(yīng)的研究中,由于丹酚酸B在丹參中含量高且易大量制備,對(duì)其反應(yīng)的動(dòng)力學(xué)參數(shù)和轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的認(rèn)識(shí)透徹深入。張軍[19-20]等人考察了溫度、溶液pH、溶液濃度、溶液類型等多種因素對(duì)丹酚酸B的影響,最終發(fā)現(xiàn)丹酚酸B和迷迭香酸在高溫或堿性條件下不穩(wěn)定,易發(fā)生轉(zhuǎn)化。毛聲俊[21]等人進(jìn)一步證明了丹酚酸B發(fā)生水解反應(yīng)可以生成丹參素。林青[22]等人又進(jìn)一步證明丹酚酸B在溶液中降解符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)。Hyoung Jae Lee[23]等人對(duì)丹酚酸B的轉(zhuǎn)化反應(yīng)進(jìn)行了深入徹底的研究,透徹地理解了丹酚酸B的轉(zhuǎn)換過程,并得到了多個(gè)轉(zhuǎn)化產(chǎn)物,包括如圖1中所示的4,7,8-三羥基-1-甲基-2-苯并吡喃-3-羧酸-3-[3,4-二羥基-(3,4-二羥基苯基)-苯乙基]酯等。

2酚酸類化合物提取精制方法

傳統(tǒng)中藥提取多采用水煎或者醇提的方法提取有效成分,該方法具有簡單易行、用料環(huán)保的優(yōu)點(diǎn),但是在后續(xù)濃縮回收溶劑過程中需要消耗大量能源。為克服這一缺點(diǎn),近年來科研工作者開發(fā)了二氧化碳超臨界流體提取法。超臨界流體法具有消耗能源少的優(yōu)點(diǎn),同時(shí)又兼具環(huán)保和快速的優(yōu)勢(shì)。提取出的總酚酸可以用水提醇沉的方法除去多糖、蛋白質(zhì)、葉綠素等大量無用物質(zhì)[23]。

對(duì)提取物進(jìn)行進(jìn)一步粗分和精制常需要使用柱層析,不同柱填料對(duì)酚酸的分離效果和吸附情況不同。丹參中的酚酸成分含有多個(gè)酚羥基,在最常用的硅膠填料上有很大的吸附,導(dǎo)致最終回收率不高;而在葡聚糖凝膠和反相填料上吸附較少,在實(shí)際應(yīng)用時(shí)回收率高,因此可將上述填料用于精制分離。大孔吸附樹脂是由苯乙烯和二苯乙烯發(fā)生聚合反應(yīng)生成的高聚物,具有吸附量大、不需使用有機(jī)溶劑等優(yōu)點(diǎn),常用來分離中藥的有效成分[24]。近年來隨著多種大孔吸附樹脂的普及,其開始廣泛地應(yīng)用于丹參粗分精制過程[25]。除以上提到的柱層析法外,近年來新興的超濾、納濾[26]、高速逆流色譜等方法也可用于酚酸的粗分和精制,最終可以得到總酚酸提取物或者某一單體。

倪力軍[27]等人通過正交試驗(yàn)證明,丹酚酸類成分使用水為溶媒提取率高,丹參酮類成分用乙醇作為溶媒提取率高,這一結(jié)論同丹酚酸的溶解度相吻合。苗建武[28]等人考察了聚酰胺填料對(duì)丹參總酚酸的分離效果,通過考察丹參總酚酸的吸附量以及洗脫率,最終確定了使用聚酰胺分離丹參總酚酸的工藝條件。初始上樣液中所含丹酚酸的質(zhì)量濃度為3.5 g/L,采用梯度洗脫的方法,首先使用20%乙醇洗脫雜質(zhì),再用40%乙醇洗脫丹酚酸。最終測(cè)定純化后固體中丹參總酚酸含量為98.41%。王鳳美[29]等人通過比較D101、D301、LSA-20、SIPI905四種大孔吸附樹脂對(duì)丹酚酸B的分離的效果,發(fā)現(xiàn)D101樹脂從經(jīng)濟(jì)性、易得性、便利性等方面均適合用于制備丹酚酸B。通過正交試驗(yàn)最終確定分離丹酚酸B工藝條件為:藥材切片篩去泥土,加入8倍量水,于90 ℃下提取2次，1 h/次;提取結(jié)束后過濾,提取液離心后取上清液減壓濃縮;濃縮液用乙酸乙酯萃取,萃取液減壓蒸干用水溶解;上述溶解液上D101大孔吸附樹脂柱,靜止吸附2 h,水洗除去未吸附雜質(zhì),40%乙醇洗脫丹酚酸B;洗脫液減壓濃縮除去乙醇冷凍干燥得丹酚酸B純化物。王鳳美[30]等人還嘗試采用高速逆流色譜法制備高純丹酚酸B,色譜法采用正己烷-乙酸乙酯-水-甲醇(1.5∶5∶5∶1.5)的混合物作為分離遞質(zhì),混合物的上相做固定相,下相做流動(dòng)相。每次將粗提物80 mg進(jìn)樣,最終可制備得到63.4 mg純度為98.6%的丹酚酸B。

3酚酸類化合物的分析方法及質(zhì)量控制

丹參質(zhì)量控制的研究經(jīng)歷了相當(dāng)長的時(shí)間。起初質(zhì)控多采用單一成分控制的策略。如對(duì)于酚酸類成分,只關(guān)注其中含量較高的原兒茶醛或丹酚酸B等某一成分的含量[31]。該策略簡單易操作,但是忽略了其他有效成分,易造成質(zhì)量控制的不全面性。隨著對(duì)丹參不斷的深入了解,僅控制其中1種成分的含量已經(jīng)遠(yuǎn)遠(yuǎn)無法達(dá)到質(zhì)控的要求。近年來,對(duì)丹參及其提取物的分析已經(jīng)向多成分、微量化、指紋圖譜幾方面飛速發(fā)展,為丹參的質(zhì)量控制奠定了良好的基礎(chǔ)。

中藥的功效往往是其中多種成分聯(lián)合作用的結(jié)果,因此只關(guān)注其中1種物質(zhì)往往是不夠的。近年來對(duì)丹參的質(zhì)量控制開始關(guān)注其中多個(gè)組分含量的綜合分析。張英豐[32]等人建立了丹參提取物中丹酚酸A、丹酚酸B、紫草酸、丹參素及丹參酮IIA同時(shí)測(cè)定的新方法。該方法采用高效液相色譜法,以Kromasil-C18為固定相,乙腈-0.1%甲酸水為流動(dòng)相梯度洗脫,檢測(cè)波長285 nm。待測(cè)化合物在進(jìn)樣范圍線性關(guān)系良好,儀器精密度和穩(wěn)定性等各項(xiàng)指標(biāo)均符合要求,可以用于含量測(cè)定。虞科[33]等人采用高效液相色譜法為對(duì)照建立了近紅外光譜測(cè)定丹參滴丸中3種酚酸類含量的方法。使用最小二乘法建立3種成分的NIR光譜分析值與HPLC分析值之間的多元校正模型,校正模型相關(guān)系數(shù)均大于0.99,表明NIR光譜法和HPLC法測(cè)定值無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。證明NIR法操作簡便、快速無損,可用于中藥及其復(fù)方制劑有效成分的快速檢測(cè)。

在研究中藥的化學(xué)成分時(shí)需對(duì)其含有的每種物質(zhì)進(jìn)行定性研究,常采用NMR方法進(jìn)行鑒定。但有些成分往往含量較低,無法采用富集后進(jìn)行NMR檢測(cè)的方法進(jìn)行研究。在這種情況下,采用質(zhì)譜聯(lián)用的技術(shù)往往可以收到事半功倍的效果。Liu Mei[34]等采用HPLC-DAD-MS聯(lián)用技術(shù)檢測(cè)了13個(gè)丹參樣品和21批次制劑中的共有峰,并根據(jù)質(zhì)譜鑒定出了其中20多個(gè)成分。

雖然丹參中多種成分結(jié)構(gòu)已經(jīng)明確,但這只占其所有化學(xué)成分的小部分。針對(duì)這種情況,“指紋圖譜技術(shù)”適合用來對(duì)丹參進(jìn)行質(zhì)量控制。指紋圖譜強(qiáng)調(diào)復(fù)雜體系的模糊性和整體性,主要考察體系的整體相似性而不是某幾個(gè)組分的相似性。唐旭利[35]等人采用高效液相色譜法測(cè)定了18批丹參藥材的圖譜,同時(shí)進(jìn)行了聚類分析。最終根據(jù)聚類分析結(jié)果,建立了丹參水溶性成分指紋圖譜。圖譜共顯示了12個(gè)共有峰,從共有峰中指認(rèn)了丹參素鈉、丹酚酸B等特征峰。豐加濤[36]等不僅建立了指紋圖譜,并且對(duì)指紋圖譜進(jìn)行了方法學(xué)研究,最終可以利用指紋圖譜測(cè)定其中原兒茶醛、迷迭香酸的含量,從而提高了丹參的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn),使丹參的質(zhì)控向著完善化、全面化發(fā)展。

4酚酸類化合物的藥理活性

丹酚酸類化合物和丹參酮類化合物是丹參中主要的藥理活性成分。丹酚酸類化合物的結(jié)構(gòu)中富含酚羥基。研究表明,該類化合物具有顯著的抗氧化作用、對(duì)腦缺血損傷和內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用、抑制糖性白內(nèi)障等活性。諸多體外實(shí)驗(yàn)證明,丹酚酸類化合物具有清除氧自由基、抑制脂質(zhì)體過氧化等多種抗氧化作用。Wu等人認(rèn)為丹酚酸A對(duì)神經(jīng)細(xì)胞及肝臟細(xì)胞過氧化應(yīng)激損傷等的保護(hù)作用機(jī)制主要來源于其抗氧化作用[37]。張亞杰等人考察了丹參多酚酸鹽對(duì)大鼠心臟缺血再灌注損傷的影響,發(fā)現(xiàn)用丹參多酚酸預(yù)給藥的試驗(yàn)組大鼠心肌梗死面積明顯低于對(duì)照組,證明丹參多酚酸鹽對(duì)損傷有保護(hù)作用[38]。除此之外,丹參多酚酸還可以改善冠脈慢血流現(xiàn)象[39],改善慢性心力衰竭患者心功能[40],有著豐富的治療心血管疾病的作用。

在治療腦缺血方面,丹酚酸類化合物也有豐富的藥理活性。杜冠華[41]用腦缺血再灌注損傷造成小鼠學(xué)習(xí)記憶功能障礙模型,通過跳臺(tái)實(shí)驗(yàn)和避暗實(shí)驗(yàn)研究了丹酚酸A對(duì)記憶獲得功能障礙的作用,結(jié)果表明丹酚酸A可以明顯改善小鼠學(xué)習(xí)記憶功能障礙狀態(tài)。任德成[42]等人也發(fā)現(xiàn)總丹酚酸可以明顯改善缺血再灌注引起的學(xué)習(xí)記憶障礙,其機(jī)制與總丹酚酸抗氧化作用有關(guān)。在保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞方面,陳敏等[43]觀察丹參多酚酸鹽對(duì)術(shù)后危重癥患者血管內(nèi)皮細(xì)胞功能的作用,發(fā)現(xiàn)丹參多酚酸鹽可以改善一氧化氮、白細(xì)胞介素、內(nèi)皮素水平,降低患者APACHE III評(píng)分,降低MODs發(fā)生率。表明丹參多酚酸鹽對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用。

5結(jié)語

丹參中含有酚酸類、丹參酮類等多種化學(xué)成分,這些化學(xué)成分有豐富的藥理作用。雖然研究者們對(duì)丹參的化學(xué)成分和藥理作用研究逐年深入,但是丹參有效成分的作用機(jī)理研究和應(yīng)用研究并不充分完備。因此對(duì)于丹參有效成分的藥理和臨床作用,還需要大量研究工作,從而可以充分發(fā)掘丹參這一中藥的潛力,造福人類。

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(2016-02-17收稿責(zé)任編輯：王明)

Chemical and Pharmacological Studies of Phenolic Acids in Salvia Root

Wang Yanmei,Cao Junling

(DongzhimenHospitalofBeijingUniversityofChineseMedicine,Beijing100700,China)

AbstractSalvia Root is one of the most widely used Chinese medicine in our country.It is often adopted in the treatment of cardiovascular diseases.In recent years,remarkable progress has been made in the research of Salvia Root.In this passage,the structure and properties,the extraction and separation method,the method of quality control and the pharmacological activities of phenolic acids in Salvia Root were summarized.

Key WordsSalvia Root; Phenolic acids; Chemical studies; Pharmacological studies

基金項(xiàng)目:國家科技支撐計(jì)劃課題(編號(hào):2013BAI06B04)——“安全合理用藥評(píng)價(jià)和干預(yù)技術(shù)研究與應(yīng)用”

作者簡介:王艷梅(1973.01—),女,本科,主管藥師,研究方向:藥品評(píng)價(jià)與合理用藥,E-mail:meiyan730128@163.com 通信作者:曹俊嶺(1972.05—),男,中藥學(xué)博士,主任藥師,研究方向:中藥藥理毒理,中藥安全性有效性評(píng)價(jià),醫(yī)院藥學(xué)管理,E-mail:caojunling72@163.com

中圖分類號(hào)：R284

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

doi：10.3969/j.issn.1673-7202.2016.06.051