瓦斯里江·瓦哈甫　牛亦農(nóng)　邢念增

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院泌尿外科，北京 100020)

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前列腺癌化療的發(fā)展及未來

瓦斯里江·瓦哈甫牛亦農(nóng)邢念增*

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京朝陽(yáng)醫(yī)院泌尿外科，北京 100020)

【摘要】前列腺癌是全球范圍內(nèi)男性第二常見惡性腫瘤，化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)是晚期前列腺癌的主要治療手段。自1997年以來，國(guó)內(nèi)外已先后批準(zhǔn)米托蒽醌、多西他賽和卡巴他賽等作為前列腺癌的化療藥物，其中多西他賽作為目前為止唯一的晚期前列腺癌階段一線化療藥物，參與多項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照研究，用來評(píng)估新藥、聯(lián)合用藥、序貫治療以及早期用藥對(duì)前列腺癌預(yù)后的影響。本文就前列腺癌化療的發(fā)展歷史和近年來的研究方向做一綜述。

【關(guān)鍵詞】前列腺癌；化療；預(yù)后

在全世界范圍內(nèi)，前列腺癌是男性第二常見惡性腫瘤，也是男性癌癥中排名第五的死亡原因[1]。國(guó)內(nèi)前列腺癌發(fā)生率也逐步攀升，全國(guó)及北京腫瘤統(tǒng)計(jì)為男性第五位，值得關(guān)注的是全球死于前列腺癌的患者中有5%生活在中國(guó)[2-3]。這主要是由于國(guó)內(nèi)將近2/3的初診患者已局部進(jìn)展或遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，喪失了根治性治療的機(jī)會(huì)，而在美國(guó)局限性前列腺癌病例占81%，淋巴結(jié)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者僅占12%和4%[3-4]。前列腺癌內(nèi)分泌治療中位緩解時(shí)間為18～24個(gè)月，之后進(jìn)展成去勢(shì)抵抗性前列腺癌(castration resistant prostate cancer, CRPC)，化學(xué)藥物治療(以下簡(jiǎn)稱化療)是轉(zhuǎn)移性CRPC(metastatic CRPC，mCRPC)的重要治療手段。

1多西他賽之前的前列腺癌化療經(jīng)驗(yàn)

最早針對(duì)前列腺癌化療的隨機(jī)臨床研究(randomized clinical trial，RCT)要追溯到1973年采用環(huán)磷酰胺和5-氟尿嘧啶的美國(guó)前列腺癌計(jì)劃(National Prostatic Cancer Project)，在此之前報(bào)道的化療病例不超過100例[5-7]。盡管之后出現(xiàn)一系列單藥或聯(lián)合用藥的研究[8]，包括雌二醇氮芥、長(zhǎng)春瑞濱、依托泊苷、順鉑、卡鉑、多柔比星、米托蒽醌、紫杉酚以及多西紫杉醇等，但沒有一項(xiàng)研究證明化療可以改善生存。mCRPC平均生存時(shí)間不超過40周[9]。1985年，Eisenberger等[10]對(duì)17個(gè)前列腺癌化療的RCT研究進(jìn)行回顧性分析， 1 464個(gè)mCRPC患者(當(dāng)時(shí)被稱為激素抵抗前列腺癌—hormone-resistant prostate cancer，HRPC)中總的完全有效(complete response，CR)和部分有效(partial response，PR)率僅為4.5%。不過，這里需要指出的是前列腺特異性抗原(prostate-specific antigen，PSA)作為前列腺癌監(jiān)測(cè)指標(biāo)雖然首次確認(rèn)和純

化是在20世紀(jì)70年代后期，但廣泛應(yīng)用于臨床則是在1987年之后[11-12]。在PSA應(yīng)用之前，前列腺癌的診治主要根據(jù)臨床癥狀，因此患者在治療時(shí)的腫瘤負(fù)荷較大且一般狀況較差，這會(huì)影響化療的評(píng)估和患者的預(yù)后。隨著PSA的臨床應(yīng)用，Yagoda等[13]總結(jié)了1987年至1991年之間26個(gè)化療的RCT研究，但令人遺憾的是CR和PR之和也僅為8.7%，平均生存時(shí)間6～10個(gè)月。當(dāng)時(shí)，化療被認(rèn)為在HRPC治療中是“有害”和“無效”的。

然而，這一觀點(diǎn)在1996年出現(xiàn)了動(dòng)搖。兩項(xiàng)平行的前瞻RCT研究對(duì)比了米托蒽醌(mitoxantrone，半合成的蒽二酮衍生物)聯(lián)合類固醇(潑尼松和氫化可的松)和單藥類固醇治療mCRPC之間的差異，結(jié)果顯示米托蒽醌聯(lián)合類固醇可以提高大約17%的有效率(29%米托蒽醌聯(lián)合潑尼松對(duì)比12%潑尼松[14]，64%米托蒽醌聯(lián)合氫化可的松對(duì)比47%氫化可的松[15])。雖然沒能延長(zhǎng)mCRPC患者生存時(shí)間，但可以顯著改善多個(gè)生活質(zhì)量(quality-of-life，QOL)指標(biāo)，其中包括骨痛癥狀。根據(jù)上述結(jié)果，美國(guó)食品與藥品管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)于1997年批準(zhǔn)米托蒽醌聯(lián)合潑尼松治療有癥狀的mCRPC，為化療作為晚期前列腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療開創(chuàng)先河。盡管這一方案目前已很少使用，但是對(duì)于其他化療藥物無效或者無法耐受化療毒性反應(yīng)同時(shí)希望改善癥狀的患者，米托蒽醌仍然是合理的選擇。

2mCRPC的多西他賽化療

直到2004年，根據(jù)TAX-327(Taxotere，泰索帝)[16]和SWOG-9916(Southwest Oncology Group，西南腫瘤研究小組)[17]這兩項(xiàng)里程碑式的RCT研究結(jié)果，F(xiàn)DA批準(zhǔn)多西他賽(docetaxel，又名多西紫杉醇)用于mCRPC治療，它也是目前為止唯一的mCRPC階段一線化療藥物。多西他賽是以歐洲紫杉樹葉子中的化學(xué)物質(zhì)為基礎(chǔ)而合成的藥物，其主要的抗癌機(jī)制是直接穩(wěn)定微管蛋白亞基之間的相互作用來防止微管解聚，從而導(dǎo)致細(xì)胞在G2/M期阻滯和凋亡，它與自太平洋紅豆杉的樹皮中提取得到的紫杉醇(paclitaxel)同屬于紫杉烷類(taxanes)藥物，但其抗癌活性是后者的10倍[18]。近年來在前列腺癌的研究[19-23]中發(fā)現(xiàn)，紫杉烷類藥物還可以抑制雄激素受體(androgen receptor，AR)與微管結(jié)合，阻止AR向細(xì)胞核轉(zhuǎn)移；誘導(dǎo)FOXO1(Forkhead box protein 1)蛋白過表達(dá)并在細(xì)胞核內(nèi)捕獲AR，阻止AR與細(xì)胞核內(nèi)目標(biāo)基因結(jié)合；抑制與微管相關(guān)的動(dòng)力蛋白導(dǎo)致AR定位困難。

TAX-327[16]是FDA批準(zhǔn)多西他賽作為mCRPC治療的關(guān)鍵研究，1 006例mCRPC患者被隨機(jī)的分為3個(gè)治療組：多西他賽(75 mg/m2)聯(lián)合潑尼松(10 mg/d)，3周方案；多西他賽(30 mg/m2)聯(lián)合潑尼松，每周1次方案(6周為1個(gè)療程，每周第1天用藥，共用5周)；米托蒽醌(12 mg/m2)聯(lián)合潑尼松，3周方案。研究結(jié)果顯示多西他賽3周方案組在中位總生存率(overall survival，OS)、PSA和疼痛緩解比例方面顯著優(yōu)于米托蒽醌組， 其中中位OS分別為18.9個(gè)月和16.5個(gè)月(風(fēng)險(xiǎn)比[hazard ratio,HR]=0.76，P=0.009)。盡管多西他賽1周治療組(17.4月)較米托蒽醌組有生存優(yōu)勢(shì)，但兩者之間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(HR=0.91，P=0.36)。值得注意的是，多西他賽3周組與米托蒽醌組相比，在疼痛緩解程度(35% vs 22%,P=0.01)、PSA下降≥50%(45%vs32%,P<0.001)以及QOL改善方面(22% vs 13%,P=0.009)具有顯著優(yōu)勢(shì)，而這恰恰是米托蒽醌被批準(zhǔn)治療mCRPC的基礎(chǔ)。3/4級(jí)化療毒性反應(yīng)較輕，雖然中性粒細(xì)胞減少癥占32%，但僅有≤3%的患者會(huì)在整個(gè)治療過程中出現(xiàn)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱。

SWOG-9916研究[17]評(píng)估的是多西他賽(60 mg/m2)聯(lián)合雌二醇氮芥(estramustine，280 mg，每日3次，連續(xù)5 d)對(duì)比米托蒽醌(12 mg/m2)聯(lián)合潑尼松(10 mg/d)，最終多西他賽組延長(zhǎng)中位OS為1.9個(gè)月(17.5個(gè)月vs15.6個(gè)月，HR=0.80,P=0.02)。然而雌二醇氮芥增加了胃腸道和血管毒性反應(yīng)(主要為血栓合并癥)，盡管預(yù)防性的給予患者低劑量的華法林和阿司匹林，但雌二醇氮芥組的靜脈血栓發(fā)生率并沒有減少。此外，雌二醇氮芥組的3/4級(jí)胃腸道和心血管相關(guān)合并癥發(fā)生率分別為20%和15%。雖然TAX-327和SWOG-9916研究中的多西他賽使用劑量不同(75 mg/m2和60 mg/m2)，但可以看出雌二醇氮芥是引起這些嚴(yán)重化療毒性反應(yīng)的主要原因。因此，雌二醇氮芥目前不用于mCRPC的治療。

在這之后的10年間，先后有9個(gè)多西他賽聯(lián)合用藥治療mCRPC的RCT研究(表1)[24-32]。盡管有研究(例如多西他賽聯(lián)合貝伐單抗[27])提示聯(lián)合用藥可以顯著的提高無進(jìn)展生存(progression-free survival, PFS)，但是均沒有顯著的OS優(yōu)勢(shì)。不過，隨著對(duì)mCRPC生物學(xué)機(jī)制的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，未來可能會(huì)發(fā)現(xiàn)更為有效的聯(lián)合用藥方案。

表1　多西他賽為基礎(chǔ)聯(lián)合治療的3期研究

*The study was prematurely terminated after accrual of 408 patients because of an imbalance in deaths: 67 deaths in the GVAX arm and 47 deaths in the docetaxel arm; ；HR: hazard ratio； CALGB: Cancer And Leukemia Group B; RDBPC: randomized double-blind placebo-controlled;OS: overall survival; VENICE: Aflibercept in Combination with Docetaxel in Metastatic Androgen Independent Prostate Cancer; SWOG: Southwest Oncology Group; PFS: radiographic progression-free survival;ENTHUSE: Endothelin A Antagonist in Hormone Resistant Prostate Cancer with Bone Metastases; READY: Randomized Study Comparing Docetaxel Plus Dasatinib to Docetaxel Plus Placebo in Castration-resistant Prostate Cancer;VITAL-2: Docetaxel in Combination With GVAX Immunotherapy in Versus Docetaxel and Prednisone in Prostate Cancer Patients;ROL: randomized open label; ASCENT: AIPC Study of Calcitriol Enhancing Taxotere; SYNERGY: Comparison of Decetaxel/Prednisone to Docetaxel/Prednisone in Combination with OGX-011 in Men with Prostate Cancer; MAINSAIL: Study to Evaluate Safety and Effectiveness of Lenalidomide in Combination with Docetaxel and Prednisone for Patients with Castration-Resistant Prostate Cancer.

3卡巴他賽在前列腺癌中的化療

在多西他賽之后，累計(jì)有6個(gè)新藥被FDA批準(zhǔn)對(duì)mCRPC治療有生存獲益(見表2)：新一代內(nèi)分泌治療藥物阿比特龍(abiraterone：COU-AA-301研究[33]和COU-AA-302研究[34-35])和恩雜魯胺(enzalutamide：AFFIRM研究[36]和PREVAIL研究[37])，免疫治療sipuleucel-T(IMPACT研究[38])，穩(wěn)定微管的化療藥物卡巴他賽(cabazitaxel：TROPIC研究[39])以及針對(duì)骨轉(zhuǎn)移灶的放射性藥物鐳-223(radium-223：ALSYMPCA研究[40])。其中，卡巴他賽是繼多西他賽之后第二代作用于微管的半合成紫杉烷類化療藥物。與多西他賽不同，卡巴他賽可以通過血腦脊液屏障，并且半衰期達(dá)95 h(多西他賽僅12 h)。2010年，F(xiàn)DA依據(jù)TROPIC研究結(jié)果批準(zhǔn)其為多西他賽化療失敗后的二線治療方案[39]。

TROPIC研究[39]是一項(xiàng)隨機(jī)、開放、多中心的3期臨床研究，主要針對(duì)多西他賽化療進(jìn)行中或治療后疾病進(jìn)展的mCRPC，對(duì)比卡巴他賽(25 mg/m2)聯(lián)合潑尼松(10 mg/m2)和米托蒽醌(12 mg/m2)聯(lián)合潑尼松這兩組之間的OS。入組755個(gè)病例(卡巴他賽n=378，米托蒽醌n=377)，采用3周方案，共10個(gè)周期。研究結(jié)果顯示卡巴他賽明顯延長(zhǎng)中位OS(15.1個(gè)月vs12.7個(gè)月，HR=0.70，P<0.000 1)，中位PFS也較對(duì)照組延長(zhǎng)2倍(2.8個(gè)月vs1.4個(gè)月；HR=0.74，P<0.0001)。但是，由于卡巴他賽用于多個(gè)治療之后，mCRPC患者的一般情況較差，因此它常會(huì)導(dǎo)致比較嚴(yán)重的不良反應(yīng)，尤其是在血液系統(tǒng)方面，81.7%的患者出現(xiàn)3/4級(jí)中性粒細(xì)胞減少癥，同時(shí)3/4級(jí)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱占7.5%，而在米托蒽醌組分別為58%和1.3%。在非血液系統(tǒng)不良反應(yīng)方面，腹瀉(46.6%vs10.5%)和乏力(20.5%vs4.6%)也明顯高于對(duì)照組。有5%的患者在卡巴他賽化療30 d內(nèi)死亡，主要是由于中性粒細(xì)胞減少癥導(dǎo)致的敗血癥，而米托蒽醌組只有1%。因此，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)的患者應(yīng)考慮給予粒細(xì)胞集落刺激因子進(jìn)行預(yù)防。是否可以通過降低劑量(20 mg/m2)或改變時(shí)間頻率(每周或每?jī)芍芤淮?，在減少毒性的同時(shí)保持療效，這仍需要進(jìn)一步的研究證實(shí)(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01308580和NCT01541007)。目前已有針對(duì)多西他賽和卡巴他賽的頭對(duì)頭研究(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01308567, NCT01718353和NCT02044354)，評(píng)估誰更適合作為mCRPC的一線治療方案。

表2　mCRPC治療藥物生存獲益匯總

mCRPC: metastatic castration-resistant prostate cancer; FDA: Food and Drug Administration; HR: hazard ratio; TAX: Taxotere; RCT: randomized controlled trial; OS: overall survival; IMPACT: Immunotherapy for Prostate Adenocarcinoma Treatment; TROPIC: XRP6258 Plus Prednisone Compared to Mitoxantrone Plus Prednisone in Hormone Refractory Metastatic Prostate Cancer;COU-AA: COUGAR-Abiraterone acetate; rPFS: radiographic progression-free survival; AFFIRM: A study evaluating the Efficacy and Safety of the Investigational drug MDV3100; PREVAIL: A safety and Efficacy Study of Oral MDV3100 in Chemotherapy-Naive Patients with Progressive Metastatic Prostate Cancer; ALSYMPCA: Alpharadin in Symptomatic Prostate Cancer Patient.

4多西他賽在轉(zhuǎn)移性去勢(shì)敏感性前列腺癌中的應(yīng)用

前列腺癌進(jìn)展至CRPC是由于雄激素剝奪治療(androgen deprivation therapy, ADT)誘導(dǎo)的一系列耐藥機(jī)制所致[41-42]。ADT能夠選擇和誘導(dǎo)前列腺癌中雄激素非依賴細(xì)胞克隆的生長(zhǎng)[43]。目前認(rèn)為激素敏感的前列腺癌是一種異質(zhì)性疾病，AR陽(yáng)性和AR陰性的腫瘤細(xì)胞共存。因此，在理論方面，對(duì)轉(zhuǎn)移的去勢(shì)敏感性前列腺癌(metastatic castration-sensitive prostate cancer，mCSPC)進(jìn)行早期化療可以抑制AR陰性腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，使這類細(xì)胞在很小數(shù)量時(shí)即將其殺死以防止進(jìn)展至多重耐藥。同樣，在臨床方面，mCSPC患者由于其低腫瘤負(fù)荷，一般情況較好，因此相對(duì)于mCRPC能有更多的患者適合化療和耐受不良反應(yīng)，并可以維持足夠的藥物劑量強(qiáng)度。不過，在多西他賽之前，盡管已有一些RCT研究探索內(nèi)分泌治療結(jié)合細(xì)胞毒藥物治療mCSPC，但是沒有一項(xiàng)研究得出令人信服的結(jié)果[44-45]。近兩年，隨著3個(gè)RCT研究結(jié)果(GETUG-AFU15[46-47]，CHAARTED[48]和 STAMPEDE[49])的相繼發(fā)布，多西他賽結(jié)合ADT治療mCSPC有了新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

GETUG-AFU15[46]是由法國(guó)和比利時(shí)開展的3期RCT研究(入組時(shí)間2004年10月至2008年12月)，它在上述3個(gè)研究中入組人數(shù)最少(n=385)。mCSPC患者被隨機(jī)分配到ADT聯(lián)合9個(gè)周期多西他賽組(n=192)和單ADT組(n=193)進(jìn)行比較，平均化療了8個(gè)周期：93例(48%)完成9個(gè)周期化療；39例(20%)由于不良反應(yīng)中斷化療；21例(11%)減少多西他賽劑量。當(dāng)疾病發(fā)展到mCRPC階段時(shí)，ADT治療組120例(62%)和聯(lián)合用藥組54例(28%)患者接受了多西他賽化療，研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組的中位生化無進(jìn)展生存(progression-free survival, PFS)(22.9個(gè)月vs12.9個(gè)月，P=0.005)，臨床PFS (23.5個(gè)月vs15.4個(gè)月，P=0.015)以及PSA的3個(gè)月反應(yīng)率(91%vs80%，P=0.0096)和6個(gè)月反應(yīng)率(94%vs84%，P=0.0185)均較單ADT組明顯改善。然而，兩組之間中位OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(58.9個(gè)月vs54.2個(gè)月，HR=1.01)。最新更新的數(shù)據(jù)將隨訪時(shí)間延長(zhǎng)到83.9個(gè)月，盡管PFS有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(23.5個(gè)月vs15.4個(gè)月,HR=0.75,P=0.015)，但兩者之間的中位OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(62.1個(gè)月vs48.6個(gè)月，HR=0.88,P=0.3)，不過多西他賽聯(lián)合ADT組在生存方面有一定的受益趨勢(shì)[47]。作者依據(jù)CHAARTED研究中的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)該組患者的腫瘤負(fù)荷進(jìn)行分組(內(nèi)臟轉(zhuǎn)移或者≥4處骨轉(zhuǎn)移，至少1處為骨盆和脊柱外骨轉(zhuǎn)移)，高負(fù)荷(high-volume disease，HVD)和低負(fù)荷(low-volume disease，LVD)腫瘤的中位OS差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(39.8個(gè)月vs35.1個(gè)月，HR=0.78,P=0.14)。研究者認(rèn)為，多西他賽聯(lián)合ADT治療mCSPC并不能改善患者的OS，而這一結(jié)果部分歸咎于其與另兩項(xiàng)RCT研究的方法學(xué)不同所致。

CHAARTED[48]是由美國(guó)開展的3期RCT研究(入組時(shí)間2006年7月至2012年12月)，790例mCSPC患者隨機(jī)的分到6周期多西他賽聯(lián)合ADT組 (n=397)和單用ADT組(n=393)。研究結(jié)果顯示聯(lián)合用藥組的中位OS延長(zhǎng)13.6個(gè)月(57.6個(gè)月vs44.0個(gè)月，HR=0.61，P<0.001)，而這一優(yōu)勢(shì)也存在于HVD(17.0個(gè)月)和LVD(需要繼續(xù)隨訪)亞組之間(兩組HR均為0.6)。聯(lián)合組疾病進(jìn)展至mCRPC(生化，癥狀或者影像學(xué)進(jìn)展)的中位時(shí)間是20.2個(gè)月，而單ADT組為11.7個(gè)月(HR=0.61,P<0.001)。臨床進(jìn)展(骨轉(zhuǎn)移癥狀加重或影像學(xué)進(jìn)展)中位時(shí)間分別為33個(gè)月和19.8個(gè)月(HR=0.61,P<0.001)。聯(lián)合組在12個(gè)月的PSA濃度低于0.2 ng/mL的比例明顯高于單ADT組(27.7%vs16.8%，P<0.001)。除此之外，聯(lián)合組在各個(gè)亞組間均具有顯著優(yōu)勢(shì)：年齡<70歲vs≥70歲，美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組評(píng)分0vs1～2，種族(白人vs非白人)，轉(zhuǎn)移類型(內(nèi)臟伴或不伴骨轉(zhuǎn)移vs僅有骨轉(zhuǎn)移)，Gleason評(píng)分<8分vs≥8分，既往局部治療，聯(lián)合抗雄治療時(shí)間>30 dvs≤30 d以及ADT開始時(shí)治療骨相關(guān)事件等。而在化療不良反應(yīng)方面，聯(lián)合組3/4級(jí)粒細(xì)胞減少性發(fā)熱為6.2%，由于中性粒細(xì)胞減少導(dǎo)致的3/4級(jí)感染占2.3%。此外，聯(lián)合組86%的患者完成全部6周期化療，74%的患者在全部6個(gè)周期化療過程中沒有調(diào)整多西他賽的劑量。單ADT治療患者發(fā)展至mCRPC時(shí)接受了進(jìn)一步治療，其中137例(35%)患者接受多西他賽化療。最終，CHAARTED研究支持mCSPC階段6周期多西他賽聯(lián)合ADT，無論是在亞組的生存獲益還是在總的OS方面均有顯著的改善，同時(shí)患者可以較好耐受多西他賽的化療不良反應(yīng)。

STAMPEDE[49]是由英國(guó)和瑞士進(jìn)行的多臂、多分期、開放和隨機(jī)對(duì)照的研究(入組時(shí)間2005年9月至2014年7月)，其主要目的是研究長(zhǎng)期內(nèi)分泌治療聯(lián)合其他治療是否可以改善局部晚期或者轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者的OS。這一研究目前共分為9組：A組(對(duì)照組)—單ADT治療；B組—ADT聯(lián)合唑來膦酸(zoledronic acid)；C組—ADT聯(lián)合多西他賽和潑尼松龍；D組—ADT聯(lián)合塞來昔布(celecoxib)；E組—ADT聯(lián)合唑來膦酸、多西他賽和潑尼松龍；F組—ADT聯(lián)合唑來膦酸和塞來昔布；G組—ADT聯(lián)合阿比特龍；H組—ADT聯(lián)合前列腺放療；J組—ADT聯(lián)合阿比特龍和恩雜魯胺。由于ADT聯(lián)合塞來昔布組(D組)與對(duì)照組(A組)相比在無失敗生存(failure-free survival，F(xiàn)FS)方面沒有足夠優(yōu)勢(shì)(HR=0.94, 2年FFS分別為51%和51%)，因此在2012年被終止[50]。隨后又陸續(xù)報(bào)道對(duì)照組(A組)轉(zhuǎn)移[51]和非轉(zhuǎn)移[52]病例的預(yù)后數(shù)據(jù)。直到2015年才首次報(bào)道組間的生存數(shù)據(jù)[49]：2 962例患者被以2∶1∶1∶1的比例隨機(jī)的分到以上4個(gè)組，對(duì)照組(A組，n=1 184)，唑來膦酸組(B組，n=593)，多西他賽組(C組，n=592)以及ADT聯(lián)合唑來膦酸和多西他賽組(E組，n=593)。平均年齡65歲，其中 1 817例(61%)為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M+)，448例(15%)有/可疑淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(N+/x M0)，697例(24%)沒有轉(zhuǎn)移(N0M0)。165例(6%)既往曾接受局部治療，中位PSA為65 ng/mL。中位隨訪43個(gè)月，415例A組患者死亡，其中347例(84%)患者死于前列腺癌。在中位OS方面，A組為71個(gè)月，B組未達(dá)到(HR=0.94,P=0.450)，C組為81個(gè)月(HR=0.78,P=0.006)，E組為76個(gè)月 (HR=0.82,P=0.022)。3～5級(jí)的不良反應(yīng)在A、B、C和E組分別占32%(n=399)、32%(n=197)、52% (n=288)和52%(n=269)。研究者認(rèn)為唑來膦酸沒有改善生存，不應(yīng)用于ADT聯(lián)合治療，而多西他賽盡管增加了不良反應(yīng)，但同時(shí)顯著的改善了生存率，因此對(duì)于合適的mCSPC患者，多西他賽應(yīng)該早期聯(lián)合ADT治療。

Tucci等[53]對(duì)GETUG-AFU15、CHAARTED和 STAMPEDE這3個(gè)研究進(jìn)行了系統(tǒng)回顧與薈萃分析，結(jié)果提示ADT聯(lián)合多西他賽可以顯著改善mCSPC患者的OS (HR=0.74,P=0.003)和PFS (HR=0.63,P<0.001)。為此，最新的美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)指南(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)將ADT聯(lián)合6周期多西他賽(75 mg/m2)伴或不伴潑尼松作為mCSPC的治療方案之一[54]。由于這3個(gè)研究中的大部分患者是新發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)移性前列腺癌，因此有研究者推測(cè)多西他賽可以用于更早期的腫瘤治療。事實(shí)上，已有兩項(xiàng)研究證實(shí)聯(lián)合多西他賽可以改善局部進(jìn)展的高危前列腺癌預(yù)后。對(duì)新發(fā)的高危局限性前列腺癌(至少包括一項(xiàng)：T3-T4期，Gleason評(píng)分≥8, PSA>20 ng/mL或者病理診斷淋巴結(jié)陽(yáng)性)，GETUG-12研究[55](n=413)對(duì)比ADT聯(lián)合多西他賽(70 mg/m2，第2天使用，3周方案)和雌二醇氮芥(10 mg/m2，第1～5天使用)與單ADT治療(戈舍瑞林10.8 mg/每3月，共3年)在無復(fù)發(fā)生存率(relapse-free survival，RFS)方面的差異，結(jié)果顯示ADT聯(lián)合4周期的多西他賽和雌二醇氮芥可以顯著的改善RFS (HR=0.71,P=0.017)。另一項(xiàng)3期RTOG 0521研究[56](n=563)評(píng)估高危局限性前列腺癌在分別給予ADT聯(lián)合放療(75.6 Gy)以及ADT聯(lián)合6周期多西他賽、潑尼松及放療兩組之間的生存差異，5年的無疾病生存率(disease-free survival，DFS)從66%上升到73%，同時(shí)4年的生存率分別為89%和93%(HR=0.70,P=0.04)。隨著STAMPEDE、RTOG-0521和GETUG-12研究數(shù)據(jù)的更新，相信會(huì)有更有力的證據(jù)針對(duì)多西他賽在mCSPC中的治療。除此之外，美國(guó)正在進(jìn)行一項(xiàng)3期研究(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00430183)針對(duì)高危局限性前列腺癌患者給予術(shù)前新輔助多西他賽聯(lián)合ADT(醋酸亮丙瑞林或者戈舍瑞林)，對(duì)比其與單純手術(shù)治療之間3年和5年的生化PFS比例。不過，盡管多西他賽已被推向全線應(yīng)用于轉(zhuǎn)移和非轉(zhuǎn)移的去勢(shì)敏感性前列腺癌，但在有更為成熟的數(shù)據(jù)可用之前，還應(yīng)該謹(jǐn)慎的限制其在非轉(zhuǎn)移患者中的使用。

5總結(jié)

對(duì)于mCRPC患者來說，多西他賽化療(75 mg/m2，3周方案)仍然是標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案。如果多西他賽治療過程中或治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展，患者一般情況較好同時(shí)有適當(dāng)?shù)念A(yù)期壽命，推薦采用卡巴他賽(25 mg/m2，3周方案)化療。盡管不斷出現(xiàn)的新藥(例如阿比特龍、恩雜魯胺、鐳-223等)對(duì)mCRPC有療效，但是高昂的藥價(jià)結(jié)合有限的生存獲益，并不能得到令人信服的效價(jià)比。隨著近年多個(gè)臨床研究結(jié)果提示mCSPC階段接受化療的性價(jià)比更高，患者只要接受6個(gè)周期化療可獲得10個(gè)多月生存獲益，而在mCRPC階段需要接受10個(gè)周期的標(biāo)準(zhǔn)化療，生存僅提高3～4個(gè)月。無論是采用何種治療方案，醫(yī)生應(yīng)該綜合評(píng)估患者的身體狀態(tài)、伴隨疾病、腫瘤特征以及患者的偏好，這些都將影響治療的決策。

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編輯陳瑞芳

Development and future of chemotherapy for prostate cancer

Wasilijiang Wahafu， Niu Yinong， Xing Nianzeng*

(DepartmentofUrology,BeijingChaoyangHospital,CapitalMedicalUniversity,Beijing100020,China)

【Abstract】Prostate cancer is the second most frequently diagnosed cancer in men worldwide，and chemotherapy is the main treatment for advanced prostate cancer. Since 1997, mitoxantrone, docetaxel and cabazitaxel have been approved as prostate cancer chemotherapeutic agents in China and overseas. Docetaxel is so far the only standard-of-care for first-line chemotherapy in advanced prostate cancer for which a number of randomized clinical trials were conducted to evaluate the effects of new drugs, combination regimen, sequential therapy and medication use in early stage of prostate cancer. In this paper, the history of the development of chemotherapy for prostate cancer and the research direction in recent years are reviewed.

【Key words】prostate cancer；chemotherapy；prognosis

基金項(xiàng)目：國(guó)家自然科學(xué)基金青年基金項(xiàng)目(81302231), 北京市優(yōu)秀人才基金(2014000021469G234)。This study was supported by National Natural Science Foundation of China(81302231), Beijing Outstanding Talent Training (2014000021469G234).

*Corresponding author， E-mail：nianzeng2006@vip.sina.com

[doi：10.3969/j.issn.1006-7795.2016.03.009]

【中圖分類號(hào)】R 737.25

(收稿日期：2016-04-06)

網(wǎng)絡(luò)出版時(shí)間：2016-06-0718∶38網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://www.cnki.net/kcms/detail/11.3662.r.20160607.1838.012.html

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