賀海霞，袁 琨，陳 偉

?

·論著·

鼓室內(nèi)注射地塞米松聯(lián)合褪黑素治療單側(cè)急性耳鳴療效研究

賀海霞，袁 琨，陳 偉

430014湖北省武漢市中心醫(yī)院耳鼻喉科

【摘要】目的探討鼓室內(nèi)注射地塞米松聯(lián)合褪黑素治療單側(cè)急性耳鳴的療效。方法選取2015年1—7月武漢市中心醫(yī)院收治的單側(cè)急性耳鳴患者100例，根據(jù)其采用的治療方法不同分為試驗組和對照組，各50例。試驗組患者采用鼓室內(nèi)注射地塞米松聯(lián)合褪黑素治療，鼓室內(nèi)注射地塞米松1次/3 d，每晚睡前服用褪黑素片3 mg；對照組患者每晚睡前服用褪黑素片3 mg，兩組均持續(xù)治療3周。評價兩組患者治療0、1、2、3周時耳鳴響度評分、耳鳴意識評分、耳鳴殘疾量表(THI)、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)表(PSQI)、貝克抑郁自評量表(BDI)評分；評價兩組患者的治療效果及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果兩組治療前后耳鳴響度評分、耳鳴意識評分、THI、PSQI、BDI評分時間與組間無交互作用(P>0.05)；兩組組間耳鳴響度評分、耳鳴意識評分、THI、PSQI、BDI評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組組內(nèi)不同時間點耳鳴響度評分、耳鳴意識評分、THI、PSQI、BDI評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組急性耳鳴治療效果比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(U=771，P<0.001)。對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為22.0%(11/50)，試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率為24.0%(12/50)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.056，P=0.812)。結(jié)論鼓室內(nèi)注射地塞米松聯(lián)合褪黑素能夠顯著改善單側(cè)急性耳鳴的臨床治療效果，且安全性較好。

【關(guān)鍵詞】耳鳴；褪黑激素；地塞米松

賀海霞，袁琨，陳偉.鼓室內(nèi)注射地塞米松聯(lián)合褪黑素治療單側(cè)急性耳鳴療效研究[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2016，19(17)：2024-2027.[www.chinagp.net]

He HX，Yuan K，Chen W.Efficacy of injection of dexamethasone into tympanum combined with melatonin for unilateral acute tinnitus[J].Chinese General Practice，2016，19(17)：2024-2027.

耳鳴是指沒有外界聲源時所感知的聲音，平均發(fā)生率為3%～30%。雖然耳鳴本身并非疾病，但其實際上是一種與多種病因及惡化因素相關(guān)的癥狀[1]。而急性耳鳴是指突然發(fā)生，沒有任何征兆的主觀上感覺耳內(nèi)或顱內(nèi)有聲音，甚至在48 h內(nèi)耳鳴就可以達到最高峰，急性耳鳴常發(fā)生于中年人，其發(fā)病率為2%～7%，有3%～5%的患者由于耳鳴反復(fù)發(fā)作給生活、工作、生理和心理帶來了嚴重的影響[2-6]。在治療上因其病因復(fù)雜，迄今為止尚無標準的治療方案[7-8]，Shim等[9]提出阿普唑侖聯(lián)合鼓室內(nèi)注射地塞米松治療急性耳鳴的效果較好，研究認為當(dāng)阿普唑侖作用于中樞聽覺通路的神經(jīng)亢進區(qū)時鼓室內(nèi)注射地塞米松可以逆轉(zhuǎn)早期的耳蝸損傷，然而耳蝸逆轉(zhuǎn)的時間較短，只能保持1年左右。臨床上也常采用聯(lián)合用藥的治療辦法，但是各種治療方法均不能達到滿意有效的結(jié)果[10-13]，因此有必要尋求一種新的治療急性耳鳴的有效方法。本研究探討鼓室內(nèi)注射地塞米松聯(lián)合褪黑素治療單側(cè)急性耳鳴的療效，為急性耳鳴的有效治療提供依據(jù)。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2015年1—7月武漢市中心醫(yī)院收治的單側(cè)急性耳鳴患者100例，其中男51例，女49例；年齡19～61歲，平均年齡(36.4±10.2)歲；病程12 h～7周，平均病程(3.4±3.2)周；左側(cè)53例，右側(cè)47例。選取患者時治療時間均<3 d，排除標準：(1)有耳科病史(耳硬化、慢性中耳炎、膜迷路積水、耳蝸后病變)者；(2)有聽力喪失家族史者；(3)有耳毒性藥物使用或噪聲損傷病史者；(4)有突發(fā)性耳聾、糖尿病、心臟病、高血壓、高膽固醇血癥、糖皮質(zhì)激素使用禁忌證、顳下頜關(guān)節(jié)及頸椎疾病者。根據(jù)患者采用的治療方法不同將其分為試驗組和對照組，各50例?；颊呋厩闆r采用問卷調(diào)查的方式并且向患者解釋試驗處理方法并簽署知情同意書。

1.2治療方法試驗組患者采用鼓室內(nèi)注射地塞米松聯(lián)合褪黑素治療，患者取仰臥位，患耳向上，顯微鏡下進行外耳道和鼓膜的清潔、消毒、麻醉，麻醉采用2%鹽酸利多卡因灌注浸泡10 min，成功后蘸干。地塞米松磷酸鈉注射液(中國藥品生物制品檢定所，批號：100016-200914)溫浴后，取0.5～0.8 ml在鼓膜后下象限做鼓膜穿刺。注射后，患者需保持安靜并且禁止吞咽動作，使地塞米松與圓窗膜保持較長的接觸時間，持續(xù)30 min，1次/3 d。并在每晚睡前服用褪黑素片(湯臣倍健股份有限公司，批號：20140802D)3 mg，持續(xù)3周。對照組患者在每晚睡前服用褪黑素片3 mg，持續(xù)3周。

1.3觀察指標(1)耳鳴響度評分：耳鳴響度由患者主觀評判，分為7個等級：0級(1分)，無耳鳴；1級(2分)，耳鳴輕微響，似有似無；2級(3分)，耳鳴輕微響，但肯定可以聽到；3級(4分)，耳鳴中度響；4級(5分)，耳鳴很響；5級(6分)，耳鳴很響，有吵鬧感；6級(7分)，耳鳴極響，難以忍受。評分越高代表耳鳴響度越高。(2)耳鳴意識評分：意識到出現(xiàn)耳鳴癥狀的時間百分比，百分比越高代表出現(xiàn)耳鳴癥狀的時間越長。(3)耳鳴殘疾量表(tinnitus handicap inventory，THI)[14]：該量表的目的是幫助患者識別耳鳴可能帶來的困擾。由23個項目組成，每項0～4分，總分為0～92分，評分越高代表耳鳴帶來的困擾越大。(4)匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)表(pittsburgh sleep quality index，PSQI)[15]：由18個條目組成7個成分，每個成分按0～3等級計分，總分為0～21分，用于評估患者的睡眠質(zhì)量，評分越高表示睡眠質(zhì)量越差。(5)貝克抑郁自評量表(Beck depression inventory，BDI)[16]：包含21個題目，每個題目0～3分，由患者完成問卷，不限時間，是國際上廣泛使用的測量抑郁程度的問卷之一。(6)療效判定：根據(jù)規(guī)定標準分為痊愈、有效和無效。痊愈：耳鳴意識評分降低到0；有效：耳鳴響度評分降低2%，耳鳴意識評分降低10%，并且THI評分降低20%；其余均為無效[9]。

2結(jié)果

2.1兩組一般資料比較兩組患者性別、年齡、病程、患側(cè)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05，見表1)。

表1　兩組患者一般資料比較

注：a為χ2值

2.2兩組治療前后各量表評分比較兩組治療前后耳鳴響度評分、耳鳴意識評分、THI、PSQI、BDI評分時間與組間無交互作用(P>0.05)；兩組組間耳鳴響度評分、耳鳴意識評分、THI、PSQI、BDI評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；兩組組內(nèi)不同時間點耳鳴響度評分、耳鳴意識評分、THI、PSQI、BDI評分比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.3兩組急性耳鳴臨床治療效果比較兩組急性耳鳴治療效果比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(U=771，P<0.001，見表3)。

表3　兩組患者治療效果 〔n(%)〕

2.4兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較對照組不良反應(yīng)發(fā)生率為22.0%(11/50)，試驗組不良反應(yīng)發(fā)生率為24.0%(12/50)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.056，P=0.812，見表4)。隨訪1個月，兩組均未出現(xiàn)消化道潰瘍、股骨頭壞死等嚴重不良反應(yīng)。

表4　兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況〔n(%)〕

3討論

隨著人們精神壓力和生活環(huán)境的改變，急性耳鳴發(fā)病率呈現(xiàn)上升的趨勢，一般來講急性耳鳴常發(fā)病于成年人，一般為單側(cè)發(fā)病。引起急性耳鳴的原因很多，如內(nèi)耳創(chuàng)傷、感染、梅毒、藥物中毒、聽神經(jīng)瘤等，感冒、疲勞、激動、飲酒、用力擤鼻涕等，目前其發(fā)病原因尚不明確。也有研究顯示，急性耳鳴有一定的自愈率，但是急性耳鳴屬于急癥，需及時就醫(yī)，如果一直延誤治療會對聽力造成嚴重的損害，嚴重者短期內(nèi)就會出現(xiàn)聽力下降甚至聽力喪失，造成耳聾[4]。由于急性耳鳴病因不明，目前尚無有效的治療方案，對于一些病因已知的患者，針對病因進行治療較為有效，如停止使用耳毒性藥物、治療外淋巴瘺及免疫治療等，但是對于病因不明的患者，治療方法仍有爭議，目前主要是使用改善內(nèi)耳循環(huán)和提高血氧含量的方法。

本研究結(jié)果顯示，兩組組內(nèi)不同時間點內(nèi)耳鳴響度評分、耳鳴意識評分、THI、PSQI、BDI評分比較均有差異，說明采用褪黑素治療急性耳鳴有一定的效果。而褪黑素是由腦松果體分泌的激素之一，能夠縮短睡前覺醒時間和入睡時間，改善睡眠質(zhì)量。而且，褪黑素有神經(jīng)內(nèi)分泌免疫調(diào)節(jié)活性、清除自由基抗氧化能力和潛在的抗抑郁作用。因此，這種有積極作用并且不良反應(yīng)低的藥物對耳鳴的治療有巨大的潛力。Rosenberg等[17]利用褪黑素治療耳鳴并以安慰劑作為對照，雖然褪黑素組的有效率大于安慰劑組，但是差異無統(tǒng)計學(xué)意義。Megwalu等[18]探究了褪黑素對耳鳴的作用，結(jié)果發(fā)現(xiàn)患者的THI評分和睡眠質(zhì)量均得到了改善，但是研究缺少安慰劑對照組。Hurtuk等[19]建立了隨機、雙盲試驗探究褪黑素對耳鳴的作用，發(fā)現(xiàn)褪黑素能夠顯著降低耳鳴響度并且改善睡眠質(zhì)量，褪黑素治療耳鳴的有效率顯著高于安慰劑組。

采用地塞米松治療耳鳴已有很多報道，美國和德國的治療指南中也均將糖皮質(zhì)激素作為首選治療方案[20]。因此，本研究采用鼓室內(nèi)注射地塞米松聯(lián)合褪黑素治療單側(cè)急性耳鳴，結(jié)果顯示，兩組組間耳鳴響度評分、耳鳴意識評分、THI、PSQI、BDI評分比較有差異，且兩組組內(nèi)不同時間點上述指標亦有差異。說明鼓室內(nèi)注射地塞米松聯(lián)合褪黑素對治療急性耳鳴有效果。Wilson等[21]首先采用隨機對照的方法研究口服激素和安慰劑的治療效果，結(jié)果顯示口服地塞米松的有效率(61%)遠高于口服安慰劑的有效率(32%)，并且認為可能是內(nèi)耳的病變不可逆或者是治療的方法不恰當(dāng)，導(dǎo)致部分患者對激素治療的效果不理想。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)經(jīng)鼓室給藥治療內(nèi)耳疾病具有目的性強、藥物定位性好、能夠避開血-迷路屏障直接到達內(nèi)耳、使得內(nèi)外淋巴中的藥物濃度高并且減少全身的不良反應(yīng)等優(yōu)點。近年來，鼓室內(nèi)注射糖皮質(zhì)激素治療急性耳鳴的報道較多。Sakata等[22]采用鼓膜內(nèi)注射地塞米松治療耳蝸型耳鳴，并且獲得了71%的有效率。Shulman等[23]用地塞米松或氫化可的松治療耳鳴，獲得了70%的有效率。Cesarani等[24]采用鼓膜內(nèi)注射地塞米松治療耳鳴，使10%的患者完全康復(fù)并使34%的患者耳鳴明顯改善。Shim等[9]采用鼓室內(nèi)注射地塞米松聯(lián)合阿普唑侖治療單側(cè)急性耳鳴，取得了良好的效果，但是阿普唑侖有很強的不良反應(yīng)，如嗜睡、頭暈頭痛、抑郁、精神錯亂、視力模糊并且在停止用藥后會出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)。本研究結(jié)果顯示，試驗組和對照組治療后急性耳鳴治療效果比較有差異，但不良反應(yīng)發(fā)生率無差異，說明鼓室內(nèi)注射地塞米松聯(lián)合褪黑素治療急性耳鳴有較好的效果，且不增加不良反應(yīng)發(fā)生率。

表2　兩組治療前后各量表評分比較±s)

注：THI=耳鳴殘疾量表，PSQI=匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)表，BDI=貝克抑郁自評量表

綜上所述，鼓室內(nèi)注射地塞米松聯(lián)合褪黑素治療單側(cè)急性耳鳴具有較高的療效，且安全性高。但是作為一種較新的治療方法，應(yīng)當(dāng)對患者進行長期的跟蹤檢查以監(jiān)測耳鳴的預(yù)后及其不良反應(yīng)。

作者貢獻：賀海霞、袁琨進行試驗設(shè)計與實施、資料收集整理、撰寫論文、成文并對文章負責(zé)；賀海霞、袁琨、陳偉進行試驗實施、評估、資料收集；袁琨進行質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。

參考文獻

[1]Eggermont JJ，Roberts LE.Tinnitus：animal models and findings in humans[J].Cell Tissue Res，2015，361(1)：311-336.

[2]Albu S，Chirtes F.Intratympanic dexamethasone plus melatonin versus melatonin only in the treatment of unilateral acute idiopathic tinnitus[J].Am J Otolaryngol，2014，35(5)：617-622.

[3]Rabau S，Cox T，Punte AK，et al.Changes over time of psychoacoustic outcome measurements are not a substitute for subjective outcome measurements in acute tinnitus[J].Eur Arch Otorhinolaryngol，2015，272(3)：573-581.

[4]Van de Heyning P，Muehlmeier G，Cox T，et al.Efficacy and safety of AM-101 in the treatment of acute inner ear tinnitus-a double-blind，randomized，placebo-controlled phase Ⅱ study[J].Otol Neurotol，2014，35(4)：589-597.

[5]Cooper JC Jr.Health and nutrition examination survey of 1971-75：Part Ⅱ.Tinnitus，subjective hearing loss，and well-being[J].J Am Acad Audiol，1994，5(1)：37-43.

[6]Halford JB，Anderson SD.Tinnitus severity measured by a subjective scale，audiometry and clinical judgement[J].J Laryngol Otol，1991，105(2)：89-93.

[7]Smith GS，Romanelli-Gobbi M，Gray-Karagrigoriou E，et al.Complementary and integrative treatments tinnitus[J].Otolaryngol Clin North Am，2013，46(3)：389-408.

[8]Liu Z，Bi W，Li J，et al.Superior semicircular canal dehiscence in relation to the superior petrosal sinus：a potential cause of pulsatile tinnitus[J].Clin Radiol，2015，70(9)：943-947.

[9]Shim HJ，Song SJ，Choi AY，et al.Comparison of various treatment modalities for acute tinnitus[J].Laryngoscope，2011，121(12)：2619-2625.

[10]Bilici S，Yigit O，Taskin U，et al.Medium-term results of combined treatment with transcranial magnetic stimulation and antidepressant drug for chronic tinnitus[J].Eur Arch Otorhinolaryngol，2015，272(2)：337-343.

[11]De Ridder D，Vanneste S.Multitarget surgical neuromodulation：combined C2 and auditory cortex implantation for tinnitus[J].Neurosci Lett，2015，591：202-206.

[12]Mühlnickel W，Elbert T，Taub E，et al.Reorganization of auditory cortex in tinnitus[J].Proc Natl Acad Sci U S A，1998，95(17)：10340-10343.

[13]Jastreboff PJ.Phantom auditory perception(tinnitus)：mechanisms of generation and perception[J].Neurosci Res，1990，8(4)：221-254.

[14]Newman CW，Jacobson GP，Spitzer JB.Development of the tinnitus handicap inventory[J].Arch Otolaryngol Head Neck Surg，1996，122(2)：143-148.

[15]Buysse DJ，Reynolds CF 3rd，Monk TH，et al.The Pittsburgh sleep quality index：a new instrument for psychiatric practice and research[J].Psychiatry Res，1989，28(2)：193-213.

[16]Fuss S，Trottier K，Carter J.An investigation of the factor structure of the beck depression inventory-Ⅱ in anorexia nervosa[J].Eur Eat Disord Rev，2015，23(1)：43-50.

[17]Rosenberg SI，Silverstein H，Rowan PT，et al.Effect of melatonin on tinnitus[J].Laryngoscope，1998，108(3)：305-310.

[18]Megwalu UC，F(xiàn)innell JE，Piccirillo JF.The effects of melatonin on tinnitus and sleep[J].Otolaryngol Head Neck Surg，2006，134(2)：210-213.

[19]Hurtuk A，Dome C，Holloman CH，et al.Melatonin：can it stop the ringing[J].Ann Otol Rhinol Laryngol，2011，120(7)：433-440.

[20]Schreiber BE，Agrup C，Haskard DO，et al.Sudden sensorineural hearing loss[J].Lancet，2010，375(9721)：1203-1211.

[21]Wilson WR，Byl FM，Laird N.The efficacy of steroids in the treatment of idiopathic sudden hearing loss.A double-blind clinical study[J].Arch Otolaryngol，1980，106(12)：772-776.

[22]Sakata E，Itoh A，Itoh Y.Treatment of cochlear-tinnitus with dexamethasone infusion into the tympanic cavity[J].Int Tinnitus J，1996，2：129-135.

[23]Shulman A，Goldstein B.Intratympanic drug therapy with steroids for tinnitus control：a preliminary report[J].Int Tinnitus J，2000，6(1)：10-20.

[24]Cesarani A，Capobianco S，Soi D，et al.Intratympanic dexamethasone treatment for control of subjective idiopathic tinnitus：our clinical experience[J].Int Tinnitus J，2002，8(2)：111-114.

(本文編輯：賈萌萌)

Efficacy of Injection of Dexamethasone Into Tympanum Combined With Melatonin for Unilateral Acute Tinnitus

HEHai-xia，YUANKun，CHENWei.

DepartmentofOtolaryngological，WuhanCentralHospital，Wuhan430014，China

【Abstract】ObjectiveTo investigate the efficacy of the injection of dexamethasone into tympanum combined with melatonin for unilateral acute tinnitus.MethodsA total of 100 patients with unilateral acute tinnitus who received treatment in Wuhan Central Hospital from January to July in 2015 were enrolled.According to different treatment methods，we divided these patients into trial group and control group，with 50 patients in each group.Trial group was administrated with injection of dexamethasone into tympanum combined with melatonin，with the injection conducted once every three days and 3 mg melatonin taken before sleep every night.Patients in control group took 3 mg melatonin before sleep every night.The intervention lasted for 3 weeks for both groups.The scores of tinnitus volume，tinnitus consciousness，tinnitus handicap inventory(THI)，pittsburgh sleep quality fares(PSQI)，and Beck depression inventory(BDI)of the two groups were evaluated at 0，1，2，3 week；the therapeutic effect and adverse reactions of the two groups were assessed.ResultsThere were no interaction between time and group in the scores of tinnitus volume，tinnitus consciousness，THI，PSQI，and BDI(P>0.05)；the two groups were significantly different in the scores of tinnitus volume，tinnitus consciousness，THI，PSQI，and BDI(P<0.05)；the scores of tinnitus volume，tinnitus consciousness，THI，PSQI，and BDI were significantly different among different time points within each group(P<0.05).The two groups were significantly different in the efficacy of unilateral acute tinnitus treatment(U=771，P<0.001).The incidence of adverse reactions of control group and trial group was 22.0%(11/50)and 24.0%(12/50)respectively；the two groups were not significantly different in the incidence of adverse reactions(χ2=0.056，P=0.812).ConclusionInjection of dexamethasone into tympanum combined with melatonin can significantly improve the clinical efficacy for unilateral acute tinnitus with good safety.

【Key words】Tinnitus；Melatonin；Dexamethasone

基金項目：湖北省科技計劃項目(2013CFC082)

通信作者：袁琨，430014湖北省武漢市中心醫(yī)院耳鼻喉科；E-mail：yuankun005@sina.com

【中圖分類號】R 764.45

【文獻標識碼】A

doi：10.3969/j.issn.1007-9572.2016.17.009

(收稿日期：2015-10-25；修回日期：2016-01-23)