謝東偉，趙信德，周忠保，黃柒金△

(1.廣東省南雄市人民醫(yī)院神經(jīng)外科　512400；2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院神經(jīng)外科，廣州 510282)

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柳氮磺胺吡啶對神經(jīng)膠質(zhì)瘤致癲癇的療效研究

謝東偉1，趙信德2，周忠保1，黃柒金2△

(1.廣東省南雄市人民醫(yī)院神經(jīng)外科512400；2.南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院神經(jīng)外科，廣州 510282)

[摘要]目的探究柳氮磺胺吡啶(SAS)治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤導(dǎo)致的癲癇的療效。方法選擇2006年3月至2013年12月就診南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院神經(jīng)外科的膠質(zhì)瘤導(dǎo)致癲癇的患者，予以SAS控制癲癇的發(fā)作，分別計算50%、75%有效率及發(fā)作完全控制率來評估SAS治療的療效，同時根據(jù)癲癇發(fā)作結(jié)局的評分標(biāo)準對患者進行評分，來分析SAS對不同類型的癲癇的療效。結(jié)果患者給予SAS治療后1、2、3個月時每個月發(fā)作頻率平均減少率分別為54.32%、61.71%、75.74%。每個月發(fā)作頻率平均減少率在治療后較治療前差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療后50%有效率、75%有效率、完全控制率不同時間點與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=20.007，P<0.01)。治療3個月后不同類型癲癇患者中單純部分性發(fā)作(SPS)和復(fù)雜部分性發(fā)作(CPS)類型癲癇的完全控制和發(fā)作改善率均為100.00%，而部分性發(fā)作繼發(fā)全面性強直陣攣發(fā)作(SGTCS)和特發(fā)性或隱源性全面性發(fā)作(GS)分別為84.62%和75.00%，它們完全控制和發(fā)作改善率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論SAS能夠有效控制膠質(zhì)瘤導(dǎo)致的癲癇發(fā)作，且對各種類型的癲癇均有效。

[關(guān)鍵詞]神經(jīng)膠質(zhì)瘤；癲癇；柳氮磺胺吡啶；谷氨酸

癲癇發(fā)作可以是神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者首發(fā)和惟一癥狀。有研究表明，神經(jīng)膠質(zhì)瘤繼發(fā)癲癇患者腫瘤周圍谷氨酸濃度增加，局部γ-氨基丁酸和谷氨酸濃度不平衡所致的興奮性及抑制性機制的不平衡等導(dǎo)致癲癇作用[1-2]。柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine,SAS)是食品和藥物管理署(FDA)批準使用的胱氨酸/谷氨酸轉(zhuǎn)運體(Xc-)抑制劑。為此南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院神經(jīng)外科于2006年3月起，開始應(yīng)用SAS治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤導(dǎo)致的癲癇患者，取得滿意的療效，現(xiàn)報道如下。

1資料和方法

1.1一般資料選擇2006年3月至2013年12月南方醫(yī)科大學(xué)珠江醫(yī)院神經(jīng)外科收治服用SAS治療膠質(zhì)瘤致癲癇患者31例，其中男19例數(shù)，女12例，平均年齡(34.33±13.27)歲。癲癇發(fā)作病程0.5～113.0個月，平均28.5個月。癲癇表現(xiàn)為單純部分性發(fā)作(SPS) 者8例，復(fù)雜部分性發(fā)作(CPS)者8例，部分性發(fā)作繼發(fā)全面性強直陣攣發(fā)作(SGTCS) 者8例，特發(fā)性或隱源性全面性發(fā)作(GS) 者8例。癲癇發(fā)作頻率為每天12次至每半年1次，平均每周5次。納入標(biāo)準：(1)經(jīng)影像學(xué)、手術(shù)和術(shù)后病理確診為神經(jīng)膠質(zhì)瘤；(2)無頭痛、惡心嘔吐等顱內(nèi)壓增高等癥狀；(3)治療前癲癇發(fā)作病程為1～3個月，發(fā)作頻次為2～5次/月，患者追蹤隨訪至少3個月，才行手術(shù)治療；(4)所有患者治療前均詳細了解了本研究的內(nèi)容和治療程序，消除恐懼心理，并在志愿書上簽字。

1.2方法

1.2.1治療方案治療患者給予SAS 1克/次，4次/天。用藥期間記錄癥狀變化及藥物不良反應(yīng)。

1.2.2療效評定通過既往研究的癲癇發(fā)作減少百分率來判定療效。分別比較SAS治療后1、2及3個月的50%有效率、75%有效率、完全控制率的例數(shù)。(50%有效率：發(fā)作減少率50%～74%；75%有效率：發(fā)作減少率75%～99%；發(fā)作完全控制率：發(fā)作減少率100%。發(fā)作減少率=1-治療后每月發(fā)作頻率/治療前每月發(fā)作頻率)。在追蹤隨訪終點對每位患者按照國際抗癲癇聯(lián)盟對癲癇發(fā)作結(jié)局的評分標(biāo)準[2]進行評分：1分，完全控制；2～4分，發(fā)作改善；5～6分，無改善。

2結(jié)果

SAS治療后，患者1、2、3個月時每個月發(fā)作頻率平均減少率分別為54.32%、61.71%、75.74%。可見患者每月發(fā)作頻率減少率均在50%以上，配對t檢驗發(fā)現(xiàn)：SAS治療前后差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)。在治療1個月后50%有效率、75%有效率、完全控制率達到80.65%、16.13%、9.68%，在2、3個月的50%有效率、75%有效率、完全控制率仍有較高比率，單因素發(fā)差分析示SAS治療后不同時間點與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(F=20.007，P<0.01)，且LSD-t兩兩比較顯示，治療后1、2、3個月間差異無統(tǒng)計意義(P>0.05)，見表1。

根據(jù)癲癇發(fā)作結(jié)局的評分標(biāo)準對患者進行評分示，見表2。SPS和CPS類型癲癇的完全控制和發(fā)作改善率均為100.00%，SGTCS和GS的完全控制和發(fā)作改善率分別為84.62%和75.00%。χ2檢驗結(jié)果表明這4種類型癲癇在治療后的完全控制和發(fā)作改善率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表2　治療后不同類型癲癇的療效比較(n)

3討論

多數(shù)神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者在其病程中至少發(fā)生1次癲癇，并且約有1/3反復(fù)發(fā)作癲癇，被稱為腫瘤相關(guān)性癲癇，抗癲癇藥物往往無效。既往研究[1,3-4]提示，腫瘤細胞分泌出刺激性的神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，神經(jīng)膠質(zhì)瘤患者常常會發(fā)生癲癇。神經(jīng)膠質(zhì)瘤的生存需要有氨基酸胱氨酸的存在，在腫瘤上的Xc-將胱氨酸送往腫瘤細胞中之時，腫瘤也在附近的腦組織周圍分泌出大量的谷氨酸，而代謝型谷氨酸受體在中樞神經(jīng)元猝發(fā)性放電中起著重要的作用，導(dǎo)致腫瘤附近的神經(jīng)細胞過度活躍，引起癲癇發(fā)作。Buchkingham等[1]研究發(fā)現(xiàn)，這種活性與Xc-系統(tǒng)釋放的谷氨酸鹽之間的相關(guān)性，明確了Xc-系統(tǒng)是癲癇治療的一個可行的新靶點，同時給患腫瘤的小鼠使用SAS，發(fā)現(xiàn)這種藥物能阻止導(dǎo)致腫瘤的大腦谷氨酸水平的升高，也能減少神經(jīng)膠質(zhì)瘤所引發(fā)的小鼠癲癇發(fā)作。

SAS是FDA批準使用的Xc-抑制劑，Xc-在谷氨酸的生物合成中起著關(guān)鍵作用[5]。Timmerman 等[6]報道SAS能夠特異阻斷胱氨酸轉(zhuǎn)運體，抑制癌細胞的生長所需的胱氨酸，達到抑制腫瘤的作用。本研究使用SAS治療膠質(zhì)瘤引起癲癇患者，其能在短時間內(nèi)控制癲癇的發(fā)作，且對各種類型的癲癇具有明顯的療效。

膠質(zhì)瘤伴發(fā)癲癇的治療主要以手術(shù)治療為主，對于膠質(zhì)瘤不伴癲癇是否術(shù)前需要給予預(yù)防性抗癲癇治療目前尚存在爭論[7-8]。有學(xué)者認為，對于伴有癲癇發(fā)作的患者術(shù)前應(yīng)用抗癲癇藥，可降低圍術(shù)期的癲癇發(fā)生率，提高手術(shù)安全性，促進患者術(shù)后康復(fù)，目前一線抗癲癇藥主要是通過抑制或減少中樞神經(jīng)元過度放電，或提高正常腦組織的興奮閾值，減弱病灶興奮的擴散，防止癲癇復(fù)發(fā)。但是這些抗癲癇藥可能會影響術(shù)中的腦電檢測，所以應(yīng)慎用抗癲癇藥[7]。即使在膠質(zhì)瘤手術(shù)治療過程中，癲癇在病變切除之后也可能存在。有文獻報道[9]隨訪258例膠質(zhì)瘤術(shù)后患者，發(fā)生癲癇達到34.8%。單純的腫瘤病灶切除僅可以使一部分患者獲得滿意的手術(shù)效果，但有相當(dāng)一部分患者并不能達到最好的臨床治療效果，術(shù)后癲癇的出現(xiàn)嚴重影響了患者病情的恢復(fù)。只有在切除腫瘤，并對過度的刺激性神經(jīng)遞質(zhì)誘發(fā)癲癇的病因進行同時處理，才達到最好的臨床治療效果[10]。本研究對于膠質(zhì)瘤伴有癲癇予以SAS，研究表明其能夠明顯有效控制癲癇發(fā)作。SAS主要是通過抑制Xc-系統(tǒng)來控制膠質(zhì)瘤導(dǎo)致的癲癇發(fā)作，不存在中樞性抑制，具有較好的安全性，同時其主要是通過抑制谷氨酸的生成來達到有效控制癲癇發(fā)作，能夠明顯改善術(shù)后癲癇的復(fù)發(fā)。

SAS目前有關(guān)其在控制膠質(zhì)瘤導(dǎo)致的癲癇發(fā)作的機制和有效劑量還需進一步研究和驗證。雖然目前還沒有進行大規(guī)模的臨床隨機對照研究，但是本研究的初步觀察結(jié)果已經(jīng)證實了SAS治療膠質(zhì)瘤致癲癇的有效性和安全性，能夠為以后的深入研究提供新思路。

參考文獻

[1]Buckingham SC,Campbell SL,Hass BR,et al.Glutamate release by primary brain tumors induces epileptic activity[J].Nature Medicine,2011,17(10):1269-1274.

[2]Espie CA,Watkins J,Duncan R,et al.Perspectives on epilepsy in People with intellectual disabilities:comparison of family carer,staff carer and clinician score profiles on the Glasgow Epilepsy Outcome Scale(GEOS)[J].Seizure,2003,12(4):195-202.

[3]Schaller B.Influences of brain tumor-associated pH changes and hypoxia on epileptogenesis[J].Acta Neurol Scand,2005,111(2):75-83.

[4]Wolf HK,Roos D,Blumcke I,et al.Perilesional neurochemical changes in focal epilepsies[J].Acta Neuropathol,1996,91(4):376-384.

[5]GuanJ,LoM,DockeryP,etal.Thexc-cystine/glutamateantiporterasapotentialtherapeutictargetforsmall-celllungcancer:useofsulfasalazine[J].Cancer

Chemother Pharmacol,2009,64(3):463-472.

[6]Timmerman LA,Holton T,Yuneva M,et al.Glutamine sensitivity analysis identifies the xCT antiporter as a common triple-negative breast tumor therapeutic target[J].Cancer Cell,2013,24(4):450-465.

[7]孫彥輝，陳新忠，白芹．術(shù)中癲癇誘發(fā)試驗聯(lián)合皮層熱灼治療膠質(zhì)瘤所致癲癇的臨床研究[J]．國際神經(jīng)病學(xué)神經(jīng)外科學(xué)雜志，2007，34(3)：208-211．

[8]郭韜，康進生，杜亞麗，等．低級別膠質(zhì)瘤繼發(fā)癲癇的手術(shù)治療[J]．中華神經(jīng)外科雜志，2011，27(5)：454-457．

[9]邱炳輝，公方和，方陸雄，等．膠質(zhì)瘤術(shù)后癲癇發(fā)生影響因素分析[J]．南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2008，28(12)：2233-2234,2238．

[10]Berntsson SG,Malmer B,Bondy ML,et al.Tumor-associated epilepsy and glioma:are there common genetic pathways?[J].Acta Oncol,2009,48(7):955-963.

Efficaey of sulfasalazine in the treatment of epilepsy caused by gliomas

Xie Dongwei1,Zhao Xinde2,Zhou Zhongbao1,Huang Qijin2△

(1.DepartmentofNeurosurgery,NanxiongPeople'sHospitalofGuangdong,Nanxiong,Guangdong512400,China;2.DepartmentofNeurosurgery,theAffiliatedZhujiangHospitalofSouthernMedicalUniversity,Guangzhou,Guangdong510282,China)

[Abstract]ObjectiveTo explore the efficacy of sulfasalazine for treatment for epilepsy induced by gliomas.MethodsThe patients with epilepsy caused by gliomas in neurosurgery department were recruited from March 2006 to December 2013.Epilepsy was controlled with sulfasalazine.The efficacy of sulfasalazine for treatment for epilepsy induced by glioma were analyzed to calculate the 50% response rate,75% response rate and seizure-free rate.Meanwhile the outcomes scores of therapy of sulfasalazine for varieties types of epilepsy were evaluated,according to the end result of scoring criteria in epileptic seizures.ResultsA total of 31 patients were controlled with sulfasalazine.The average reduction rate of seizure frequency per month was 54.32%,61.71%,75.74% after three months of treatment.The differences of average reduction rate of seizure frequency before and after the treatment have an evident statistic significance(P<0.01).The 50% response rate,75% response rate and seizure-free rate per month after treatment with sulfasalazine have significant higher than those before treatment (F=20.007,P<0.01).After 3 month of therapy,four different types of epilepsy was 100.00%,100.00%,84.62% and 75.00% in improvement rate added complete control rate.Those have no statistical difference(P>0.05).ConclusionSulfasalazine can effectively control seizures,and both effective various types of epileptic.

[Key words]glioma;epilepsy;sulfasalazine;glutamate

作者簡介：謝東偉(1980-),主治醫(yī)師，本科，主要從事神經(jīng)外科研究?！魍ㄓ嵶髡?，Tel:13503020098；E-mail:gzzyxxl@163.com。

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.17.018

[中圖分類號]R742.1

[文獻標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)17-2360-02

(收稿日期：2015-11-08修回日期：2016-02-26)