劉杜強，江　涌,李定君，酉　建，彭里磊，周　杰，彭湯明,劉洛同△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川瀘州 646000；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科　610000)

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氨甲環(huán)酸保守治療慢性硬膜下血腫19例臨床觀察*

劉杜強1，江涌1,李定君2，酉建1，彭里磊1，周杰1，彭湯明1,劉洛同1△

(1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科，四川瀘州 646000；2.成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)外科610000)

[摘要]目的觀察單獨應(yīng)用氨甲環(huán)酸保守治療慢性硬膜下血腫的作用。方法對2014年3月至2015年8月西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院住院治療的19例慢性硬膜血腫患者，均經(jīng)頭顱CT檢查確診，給予靜脈氨甲環(huán)酸(1 g/d)治療，1周后改為口服(250 mg，每日3次)，持續(xù)1～5個月[(2.73±1.05)個月]，隨訪6～10個月。比較患者用藥前后CT及臨床癥狀變化。結(jié)果治療效果分為有效和無效。19例中有效13例(68.4%)；無效6例(31.6%)，其中3例(15.8%)因臨床癥狀加重改用手術(shù)治療，1例(5.3%)因血腫量及癥狀變化不大改為手術(shù)治療，1例(5.3%)因藥物不良反應(yīng)停藥治療，1例(5.3%)失訪。結(jié)論單獨應(yīng)用氨甲環(huán)酸保守治療慢性硬膜下血腫是安全有效。

[關(guān)鍵詞]慢性硬膜下血腫；氨甲環(huán)酸；藥物治療

慢性硬膜下血腫(chronic subdural hematoma,CSDH)是神經(jīng)外科常見病，通常是指初始受傷3周以后出現(xiàn)的血液及其分解產(chǎn)物在硬膜和大腦表面之間積聚，并引起臨床癥狀的顱內(nèi)血腫[1-2]。首選手術(shù)治療，然而存在一定的手術(shù)風(fēng)險和復(fù)發(fā)率，影響治療效果[3-4]。近年來，隨著CSDH血腫腔的局部纖溶亢進(jìn)的發(fā)展過程逐漸被認(rèn)識，藥物對慢性硬膜下血腫的干預(yù)重新進(jìn)入人們的視野[5-7]。氨甲環(huán)酸是一種抗纖溶止血藥物,在臨床上廣泛地用于治療各種出血。2013年Kageyama等[6]報道氨甲環(huán)酸有治療CSDH的作用。為了進(jìn)一步探索此方法的可行性，自2014年3月至2015年8月，筆者使用氨甲環(huán)酸治療19例CSDH患者，取得了較好的效果，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2014年3月至2015年8月就診西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院的慢性硬膜下血腫19例，其中包括術(shù)后復(fù)發(fā)2例(術(shù)后復(fù)發(fā)時間大于或等于3個月)。影像學(xué)檢查：全組病例均行頭顱CT 平掃檢查確診。納入標(biāo)準(zhǔn)：確診為慢性硬膜下血腫的Markwalder′s分級為0～Ⅱ級患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)明顯顱內(nèi)高壓表現(xiàn)或腦疝形者；(2)有基礎(chǔ)疾病必須服用抗凝藥物者；(3)入院前即有腦梗死、周圍血管血栓形成等缺血性血管疾病者；(4)凝血功能障礙者?；颊咧心?4例，女5例；年齡 23～89歲。雙側(cè)血腫3例，單側(cè)16例，明確外傷史14例。依據(jù)多田公式計算血腫量，血腫量5～105 mL，平均血腫量47.0 mL；根據(jù)Markwalder′s 分級法進(jìn)行神經(jīng)功能障礙的評估，其中0級2例，Ⅰ級10例，Ⅱ級7例。

1.2方法

1.2.1治療方法分2個階段：第1階段住院治療。共2周，所有患者入院后均行凝血功能、肝腎功等檢查進(jìn)行綜合評估后，除給予一般治療(神經(jīng)營養(yǎng))+氨甲環(huán)酸1 g,靜脈點滴,每天1次，治療1周；改為口服氨甲環(huán)酸250 mg，每天3次，治療1周復(fù)查頭顱CT平掃后出院。第2階段，出院口服氨甲環(huán)酸250 mg，每天3次；門診隨訪，每3～5天電話隨訪，每1個月來院復(fù)查凝血功能、頭顱CT平掃及評估臨床癥狀及神經(jīng)功能。如復(fù)查CT提示顱內(nèi)血腫基本吸收(血腫量小于5 mL)或消失則停止用藥；停藥后門診繼續(xù)隨訪6個月。

表1　13例有效慢性硬膜下血腫的臨床資料

第2、10例是術(shù)后復(fù)發(fā)病例；第2、7、10例是雙側(cè)慢性硬膜下血腫。

1.2.2治療效果判定治療效果分為有效和無效。有效：CT掃描上血腫量吸收或(和)臨床癥消失。無效：CT掃描上血腫量變化不大(1個月)，增加和(或)臨床癥狀加重，藥物毒不良反應(yīng)等原因不能繼續(xù)保守治療或失訪者。

2結(jié)果

2.1隨訪結(jié)果本組19例除1例(5.3%)失訪，余18例患者隨訪6～10個月，有效13例(68.4%)，包括2例術(shù)后復(fù)發(fā)患者，見表1。無效6例(31.6%)，3例(15.8%)因臨床癥狀加重改用手術(shù)治療(其中包括1例患者不愿住院行治療，口服藥物第28天后出現(xiàn)肢體癱瘓加重改用手術(shù)治療)；1例因出現(xiàn)癲癇大發(fā)作(已排除顱內(nèi)其他疾病可能)改用手術(shù)治療；1例(5.3%)患者因藥物治療1個月后血腫量及行走不穩(wěn)癥狀變化不大改為手術(shù)治療；1例(5.3%)患者因藥物治療1月后出現(xiàn)視物模糊(疑為氨甲環(huán)酸藥物不良反應(yīng))停藥，無手術(shù)指征，隨訪6個月血腫量無變化。

A：治療前；B：治療1個月后；C：治療3個月后。

圖1病例9，男，72歲，Markwalder Ⅰ級

2.2臨床癥狀變化及影像學(xué)結(jié)果13例有效病例臨床癥狀觀察結(jié)果，頭痛(共11例)或肢體活動障礙(共6例)在用藥后2～4周有明顯改善(表2)。本組19例中有3例在用藥治療2周～4周后CT提示血腫量明顯增加(血腫量>10 mL),見圖1。其中2例合并出現(xiàn)臨床癥狀加重， 1例改用手術(shù)治療；1例拒絕手術(shù)，繼續(xù)保守治療3個月后血腫吸收。影像學(xué)上從開始治療前的平均血腫量(47.0±33.8)mL→(36.8±30.7)mL(1個月)→(5.2±8.1)mL(3個月)。用藥持續(xù)時間(2.73±1.05)個月。

表2　13例有效病例治療前后主要臨床癥狀變化(n)

肌力變化依據(jù)2013年9月英國醫(yī)學(xué)研究委員會的分級標(biāo)準(zhǔn)劃分為0～5級。

A：治療前；B：治療1個月后；C：治療3個月后。

圖2病例8，CT-掃描結(jié)果

2.3典型病例病例8，男，80歲，因“右側(cè)肢體活動障礙進(jìn)行加重20 d”入院，Markwalder Ⅱ級，患者家屬拒絕手術(shù)，給予氨甲環(huán)酸靜脈點滴，治療2 d后意識加深，右側(cè)肢體肌力從Ⅲ級下降到Ⅰ級，患者家屬再次拒絕手術(shù)，繼續(xù)保守12 d后患者肌力恢復(fù)到Ⅲ級，3周后肌力恢復(fù)到Ⅳ級后出院，繼續(xù)口服氨甲環(huán)酸藥物治療，3.5個月后血腫吸收，臨床癥狀消失，達(dá)到治愈，見圖2。

3討論

目前慢性硬膜下血腫首選手術(shù)治療，而文獻(xiàn)報道手術(shù)死亡率1.5%～8.0%，術(shù)后復(fù)發(fā)率為3.8%～30.0%[3-4,8]；對于手術(shù)指征不明確或不能耐受手術(shù)的患者，目前國內(nèi)外有關(guān)CSDH自愈的文獻(xiàn)報道是少見的[9]，Parlato等[10]報道了保守觀察了24例慢性硬膜下血腫，其中5例(20.8%)有效，19例(79.2%)無效，自愈率偏低，尋找其他保守治療方式是有必要的。部分學(xué)者認(rèn)為慢性硬膜下血腫的形成與外傷史、潛在出血因素、擴大的硬膜腔有關(guān)。近年來，隨著從微觀上病理生理的研究，發(fā)現(xiàn)慢性硬膜下血腫的發(fā)病機制與機械損傷，獨特血腫外膜的形成，成纖維細(xì)胞參與新生不成熟血管、局部纖溶亢進(jìn)的炎癥動態(tài)反應(yīng)的過程有關(guān)[4-7]；基于上述過程的研究，國內(nèi)外文獻(xiàn)報道了臨床上應(yīng)用激素的抗炎作用和阿托伐他汀類藥物促進(jìn)新生血管成熟的作用治療慢性硬膜下血腫取得了一定了療效[7,11-12]。但有關(guān)針對CSDH血腫腔內(nèi)纖溶亢進(jìn)的治療研究，直到2013年Kageyama等[6]首次報道了應(yīng)用抗纖溶藥物氨甲環(huán)酸治療了18例CSDH，全部有效(100%)；但是該報道未對血腫影像及臨床癥狀變化進(jìn)行詳細(xì)觀察分析及相關(guān)并發(fā)癥的報道。本組有19例氨甲環(huán)酸保守治療慢性硬膜下血腫，其中有效13例(68.4%)，無效6例(31.6%)，與上述結(jié)論基本相符合；與Parlato報道的保守觀察無效19例(79.2%)縱向比較，也間接說明氨甲環(huán)酸保守治療慢性硬膜下血腫是有效。

本組13例有效病例中，有6例(46.1%)治療前血腫CT平掃密度為非低密度，其中呈混雜密度2例，呈等密度4例；在其治療過程中觀察發(fā)現(xiàn)其血腫密度要經(jīng)過從混雜密度→等密度→低密度→完全吸收過程(圖1、2)。本組19例中有3例(15.8%)治療前CT平掃為非低密度表現(xiàn)，經(jīng)氨甲環(huán)酸治療2～4周后血腫密度由非低密度轉(zhuǎn)變?yōu)榈兔芏冗^程的同時伴隨血腫量明顯增加(血腫量大于10 mL)(圖2)，其中2例合并臨床癥狀加重，1例改用手術(shù)治療；1例拒絕手術(shù)，繼續(xù)保守治療3個月后血腫吸收。對此推測氨甲環(huán)酸在治療慢性硬膜下血腫吸收過程中可能出現(xiàn)的變化：(1)慢性硬膜下血腫腔內(nèi)血腫存在反復(fù)出血/滲血與吸收的動態(tài)過程[6,11]，氨甲環(huán)酸的抗纖溶作用抑制反復(fù)出血及滲血，打破了其動態(tài)平衡過程，向著血腫吸收方向進(jìn)行；(2)氨甲環(huán)酸抗纖溶抑制血腫腔內(nèi)的反復(fù)出血及滲血，同時也減少了血腫腔內(nèi)凝血因子滲出，相反的增強了血腫腔內(nèi)纖溶亢進(jìn)，加速了血腫液化，出現(xiàn)一過性的血腫量增加或(和)臨床癥狀加重表現(xiàn)。對此筆者認(rèn)為CT平掃血腫為非低密度的慢性硬膜下血腫患者，若中線移位或(和)血腫厚度大于1 cm者不推薦使用氨甲環(huán)酸治療。

與手術(shù)治療相比，氨甲環(huán)酸保守治療所用費用低，但是其治療周期[本組(2.73±1.05)個月]相對較長，本組中口服用藥最長時間4月。對于長期口服氨甲環(huán)酸的安全性，在治療黃褐斑臨床觀察中得到證實[13]。臨床上偶有報道氨甲環(huán)酸藥物過量所致顱內(nèi)血栓形成和出血，口服氨甲環(huán)酸推薦劑量2～6 g/d[13]，本組使用低劑量750 mg/d；其不良反應(yīng)尚有視力模糊、腹瀉、惡心及嘔吐，本組有1例(5.3%)患者口服氨甲環(huán)酸1個月后出現(xiàn)視物模糊，停藥2周后患者視物模糊恢復(fù)，對此筆者認(rèn)為長期口服氨甲環(huán)酸應(yīng)作眼科檢查監(jiān)護(hù)。但是氨甲環(huán)酸對CSDH的治療效果及安全性缺乏大量的隨機臨床對照試驗，尚需進(jìn)一步研究論證。

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Clinical observation of tranexamic acid on chronic subdural hematoma:report of 19 cases*

Liu Duqiang1,Jiang Yong1,Li Dingjun2,You Jian1,Peng Lilei1,Zhou Jie1,Peng Tangming1,Liu Luotong1△

(1.DepartmentofNeurosurgery,theFirstAffiliatedHospitalofSouthwestMedicalUniversity,Luzhou,Sichuan646000,China;2.DepartmentofNeurosurgery,theAffiliatedHospitalofChengduTranditionalChineseMedicineUniversity,Chengdu,Sichuan610000,China)

[Abstract]ObjectiveTo evaluate the effect of tranexamic acid (TXA) in medical treatment of chronic subdural hematoma (CSDH).MethodsA total of 19 patients with CT-confirmed CSDH in our department from Mar 2014 to Aug 2015 received an intravenous dose of 1g TXA in the first week,and followed by a maintenance oral dose of 250 mg TXA three times a day for 1-5 months (2.73±1.05) months.These patients received a follow-up period of 6-10 months.Hematoma volume and neurological functions were compared before and after treatment.ResultsThe therapeutic outcome was divided into effectiveness and ineffectiveness.Thirteen cases (68.4%) were effective;six cases (31.6%) were ineffective.Among them,three patients (15.8%) whose neurological functions deteriorated underwent surgery,one patient (5.3%) who did not show any improvement with initial one month of TXA underwent surgery,one patient (5.3%) stopped the treatment due to the side-effect of drug,one patient (5.3%) lost.ConclusionResults of this preliminary study show that the administration of TXA is effective and safe in treating CSDH.

[Key words]chronic subdural hematoma;tranexmamic acid;drug therapy

doi:論著·臨床研究10.3969/j.issn.1671-8348.2016.17.011

*基金項目：國家自然科學(xué)基金資助項目(81371319);西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院課題(14065)。

作者簡介：劉杜強(1986-)，在讀碩士，主要從事神經(jīng)外科研究?！魍ㄓ嵶髡?Tel:18090170553；E-mail:470791343@qq.com。

[中圖分類號]R651.1+9

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]A

[文章編號]1671-8348(2016)17-2340-03

(收稿日期：2015-12-12修回日期：2016-02-15)