李薩薩,陶千山,蒲蓮芳,李迎偉,翟志敏

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽 合肥　230601)

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超小劑量地西他濱治療骨髓增生異常綜合征的近期療效和不良反應(yīng)觀察

李薩薩,陶千山,蒲蓮芳,李迎偉,翟志敏

(安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科，安徽 合肥230601)

摘要：目的分析超小劑量地西他濱方案在治療骨髓增生異常綜合征(MDS)患者中的近期臨床療效和不良反應(yīng)。方法接受地西他濱治療的中危-1組MDS患者19例，其中9例接受地西他濱15mg·m-2，每周1次，共3周為一療程的治療方案；10例接受地西他濱7mg·m-2，每周1次，共3周為一療程的治療方案(簡稱15mg和7mg組)。比較兩組之間的總反應(yīng)率和不良反應(yīng)發(fā)生率。結(jié)果19例中危-1組MDS患者經(jīng)過地西他濱治療后，1例獲完全緩解(CR)，7例獲血液學(xué)改善(HI)，11例病情穩(wěn)定(SD)，總反應(yīng)率42%。其中，地西他濱15mg組、7mg組患者的總反應(yīng)率分別為44%、40%，兩組療效比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究中地西他濱治療的主要不良反應(yīng)為骨髓抑制所致的感染和出血，兩組患者感染發(fā)生率分別為11%和0%，Ⅲ′～Ⅳ′級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為44%、10%，同時(shí)15mg組治療期間分別平均輸注紅細(xì)胞2.2U和血小板1.3U；7mg組治療期間分別平均輸注紅細(xì)胞0.2U和血小板0.2U，比較兩組患者血液學(xué)不良反應(yīng)、平均血小板輸注量差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組患者在應(yīng)用地西他濱治療后三系均有所提高，其中血紅蛋白改善明顯(P<0.05)。結(jié)論超小劑量地西他濱治療方案在中危-1組MDS患者中安全有效，而且其感染及血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率低，耐受性好，提示可在臨床進(jìn)一步推廣。

關(guān)鍵詞：骨髓增生異常綜合征;地西他濱;治療結(jié)果

骨髓增生異常綜合征[1](MDS)是一組起源于造血干細(xì)胞，以血細(xì)胞病態(tài)造血為特征的異質(zhì)性疾病。其基本臨床特征是骨髓中造血細(xì)胞有發(fā)育異常的形態(tài)學(xué)表現(xiàn)和外周血三系血細(xì)胞減少，以及高風(fēng)險(xiǎn)向急性髓系白血病(AML)轉(zhuǎn)變。MDS患者自然病程和預(yù)后的差異性很大。隨著腫瘤表觀遺傳學(xué)深入研究，DNA的異常甲基化被認(rèn)為在MDS的發(fā)生和發(fā)展中起著重要作用，因此去甲基化藥物地西他濱成為MDS患者的治療新選擇，但其治療方案及用藥劑量仍未有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，其最佳劑量仍在研究探討中。本研究即針對(duì)該問題，期望通過改變地西他濱劑量、給藥間隔，探討能否在保證療效的基礎(chǔ)上，最大限度減少不良反應(yīng)，提高患者的耐受性和依從性。

1資料與方法

1.1臨床資料收集2014年7月至2015年9月期間，安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院血液內(nèi)科收治的19例接受地西他濱治療的MDS患者，所有患者根據(jù)細(xì)胞形態(tài)學(xué)、免疫學(xué)、遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等檢查確診，診斷標(biāo)準(zhǔn)和分型標(biāo)準(zhǔn)符合文獻(xiàn)[2]。其中15例為難治性血細(xì)胞減少伴多系病態(tài)造血(MDS-RCMD)，1例難治性貧血伴單系病態(tài)造血(MDS-RA)，3例難治性貧血伴原始細(xì)胞增-1(MDS-RAEBI-1)，依據(jù)國際預(yù)后積分系統(tǒng)(IPSS)進(jìn)行危險(xiǎn)度分層，19例患者均為中危-1組(13例初治，6例復(fù)治)，其中6例復(fù)治患者在接受地西他濱治療前，4例接受1個(gè)療程的CAG方案治療(阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒細(xì)胞刺激因子)，2例接受1個(gè)療程的HAG方案治療(高三尖酯堿+阿糖胞苷+粒細(xì)胞刺激因子)，同時(shí)輔以復(fù)方皂礬丸、十一酸睪酮、利可君等刺激造血以及輸注紅細(xì)胞改善貧血癥狀等的藥物，評(píng)估療效均為疾病穩(wěn)定。具體臨床資料見表1。本研究經(jīng)安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2治療方法19例患者均知情同意后應(yīng)用地西他濱，一組患者地西他濱每周用藥1次，劑量為15mg·m-2，連續(xù)靜脈輸注3h，連續(xù)用藥3周為1個(gè)療程，每位患者至少連續(xù)用藥2個(gè)療程，每個(gè)療程期間間隔3周。若患者在應(yīng)用地西他濱期間出現(xiàn)自發(fā)口腔、鼻腔出血以及皮膚瘀點(diǎn)瘀斑，體溫超過38.5 ℃等，則延遲后續(xù)用藥時(shí)間，待患者的血象有所恢復(fù)，同時(shí)出血、發(fā)熱等癥狀得到穩(wěn)定控制再開始用藥。9例患者中，有4例患者均在第1療程第二次地西他濱治療后骨髓抑制推遲6～10d給藥。另一組患者地西他濱治療方法同第一組，但地西他濱劑量減為7mg·m-2，連續(xù)3周為1個(gè)療程。10例患者中，有1例患者在第2療程第一次地西他濱治療后，血小板下降明顯，推遲5d給藥。治療期間根據(jù)患者血象情況酌情輸注單采血小板及紅細(xì)胞懸液，若中性粒細(xì)胞小于0.5×109L-1，給予重組人粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)應(yīng)用。

1.3療效和不良反應(yīng)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)MDS療效評(píng)估參考IWG療效標(biāo)準(zhǔn)[2]，將完全緩解、部分緩解和血液學(xué)改善作為有效病例?？傆行蕿?(完全緩解+部分緩解+血液學(xué)改善)/總例數(shù)×100%。由于本研究中19例中危-1 組MDS患者在接受地西他濱治療前已存在血液學(xué)異常，故評(píng)判血液學(xué)毒性標(biāo)準(zhǔn)無法參照CTCAE(常見不良反應(yīng)事件評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn))，故在本研究中評(píng)判血液學(xué)不良反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)為：Ⅰ′級(jí)：三系有所提高，其中血紅蛋白改善明顯(P<0.05)。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS17.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，分類變量采用χ2檢驗(yàn)，數(shù)值變量采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床療效19例中危-1組MDS患者，完全緩解(CR)1例，血液學(xué)改善(HI)7例，疾病穩(wěn)定(SD)11例，總反應(yīng)率(ORR，即CR+PR+HI)為42%。 15mg組9例患者，4例HI，5例SD，總反應(yīng)率為44%；7mg組10例患者，1例CR，3例HI，6例SD，總反應(yīng)率為40%，兩組比較療效差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。兩組患者經(jīng)過地西他濱治療后三系有所提高，其中血紅蛋白改善明顯(P<0.05)，見表3。

表1　19例MDS患者的臨床基本資料

注：兩組性別、年齡、分型差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表2　19例MDS患者的療效觀察

注：CR：完全緩注：PR：部分緩解；HI：血液學(xué)改善；SD：無進(jìn)展；PD：疾病進(jìn)展；ORR：總反應(yīng)率。兩組療效比較,P>0.05。

2.2不良反應(yīng)

2.2.1血液學(xué)毒性19例中危-1組MDS患者在治療過程中均出現(xiàn)不同程度的血液學(xué)毒性(主要表現(xiàn)為中性粒細(xì)胞及血小板減少)。其中15mg組，1例Ⅰ′級(jí)血液不良反應(yīng)，4例Ⅱ′級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)，4例Ⅲ′級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)；7mg組，6例Ⅰ′級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)，3例Ⅱ′級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)，1例Ⅲ′級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)。19例患者中，14例按期完成治療，4例因第1療程第二次地西他濱之后骨髓抑制推遲8(6～10)d用藥，1例因第2療程第一次地西他濱治療后血小板下降推遲5d用藥。

2.2.2感染15mg組，1例患者在第1療程第二次地西他濱用藥后出現(xiàn)肺部感染，經(jīng)過抗感染、皮下注射粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、輸注紅細(xì)胞及新鮮血小板等治療后好轉(zhuǎn)；7mg組，無1例患者在地西他濱治療過程中出現(xiàn)發(fā)熱等感染情況。

2.2.3其他不良反應(yīng)本研究所有患者均未出現(xiàn)藥物過敏反應(yīng)，1例患者出現(xiàn)輕度胃腸道反應(yīng)，給予對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)，無治療相關(guān)死亡患者，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況及支持治療見表4。

3討論

MDS主張分層治療，相對(duì)高危組MDS患者，易轉(zhuǎn)化為AML，需要高強(qiáng)度治療，包括化療和造血干細(xì)胞移植，羅賢生等[3]采用CAG方案(即阿克拉霉素+阿糖胞苷+粒細(xì)胞刺激因子)誘導(dǎo)治療相關(guān)性急性髓系白血病13例，2個(gè)療程后，9例患者獲得CR。然而MDS患者多以中老年人居多，可能存在高齡、免疫力低下、臟器功能不全等相關(guān)因素，難以耐受標(biāo)準(zhǔn)劑量地西他濱、大劑量化療及骨髓造血干細(xì)胞移植[4-5]。因此對(duì)于中危-1組MDS患者的治療，雖然其治療方案尚不統(tǒng)一，但是其治療目標(biāo)是改善造血、提高生活質(zhì)量，故本研究入組中危-1的MDS患者，均采用超小劑量地西他濱治療方案。

通常，DNA甲基化異常被認(rèn)為是細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化的早期特征，表現(xiàn)為特殊基因的高甲基化和總體基因組的低甲基化，這種異常修飾往往引起抑癌基因的失活和其他關(guān)鍵基因的突變，從而促進(jìn)腫瘤的發(fā)生發(fā)展[6]。近年研究發(fā)現(xiàn)，DNA甲基化是MDS患者中普遍存在的一種現(xiàn)象，尤其是P15基因、P16基因、降鈣素(CT)基因以及緊密連接蛋白-1(ZO-1)基因等高度甲基化與MDS的發(fā)生發(fā)展具有重要關(guān)系[7]。去甲基化藥物地西他濱是特異性的DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶抑制劑(DNMTIs)，其可通過抑制DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶使抑癌基因恢復(fù)正常的去甲基化狀態(tài)，并誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞向正常細(xì)胞分化或誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[8]。地西他濱于2006年經(jīng)美國FDA批準(zhǔn)用于MDS患者，并于2008年9月28日批準(zhǔn)在我國開展臨床應(yīng)用，目前主要用于IPSS評(píng)分中的中危、高危MDS，復(fù)發(fā)、難治MDS以及MDS轉(zhuǎn)化的AML患者。地西他濱自上市以來，促進(jìn)了MDS治療的進(jìn)展，其可延長MDS患者向白血病轉(zhuǎn)化及死亡中位時(shí)間，改善預(yù)后[9]，是中高危MDS患者選擇化療的較理想選擇。

表3　19例MDS患者治療前后的三系情況

注：兩組患者經(jīng)過地西他濱治療后血紅蛋白分別較治療前明顯提升。

表4　19例MDS患者的不良反應(yīng)及支持治療情況

注 :兩組比較:感染發(fā)生率、紅細(xì)胞輸注量，P>0.05;血液學(xué)不良反應(yīng)、血小板輸注量,P<0.05。

然而由于地西他濱的去甲基化具有獨(dú)特的雙重作用機(jī)制[10]，低濃度引起DNA甲基化，恢復(fù)沉默基因的表達(dá)引起促進(jìn)細(xì)胞分化，高濃度則具有細(xì)胞毒作用。對(duì)地西他濱而言，2006年，美國一項(xiàng)有關(guān)地西他濱的Ⅲ期臨床試驗(yàn)中納入89例MDS患者應(yīng)用15mg·m-2地西他濱治療(靜滴q8h，連續(xù)3d，每6周重復(fù))，結(jié)果顯示，89例患者獲得了17%的總反應(yīng)率(ORR)，并且與支持治療組(7.8個(gè)月)相比顯著延長了MDS患者向白血病轉(zhuǎn)化的時(shí)間(12.1個(gè)月)。然而，該研究中四個(gè)療程后3～4級(jí)粒細(xì)胞減少、血小板減少以及貧血等嚴(yán)重不良反應(yīng)總發(fā)生率高達(dá)69%，致使35%的患者曾延遲給藥[9]。后來，2006年美國FDA批準(zhǔn)地西他濱用于治療MDS推薦方案為地西他濱20mg·m-2，連續(xù)5d為一療程，每4周重復(fù)。其后有研究分析了122例使用該地西他濱方案治療MDS患者的數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)由于地西他濱嚴(yán)重的血液學(xué)毒性，使得實(shí)際臨床應(yīng)用過程中有53%的患者需要減低劑量，有至少25%的患者需要延遲給藥。這其中，35例患者(29%)在獲得良好的客觀反應(yīng)后進(jìn)行了減量或延遲給藥，30例患者(25%)在獲得良好的客觀反應(yīng)前進(jìn)行了減量或延遲給藥，57例患者(54%)沒有進(jìn)行減量或延遲給藥[11]。故由此可見，標(biāo)準(zhǔn)劑量地西他濱方案治療MDS雖有一定成效，但其血液學(xué)毒性大，治療過程中存在極大出血、感染等相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)。為進(jìn)一步降低藥物不良反應(yīng)，2014年，國內(nèi)一項(xiàng)多中心臨床試驗(yàn)回顧性分析了79例(包括53例為中危-2或高危)MDS患者接受減少劑量地西他濱方案(15mg·m-2靜滴qd，連續(xù)5d，每4周重復(fù))的療效性和安全性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，該方案ORR為67.1%，但3～4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率為70.9%，血小板減少發(fā)生率為67.1%，40.5%的患者因發(fā)生4級(jí)血液學(xué)毒性而推遲用藥[12]。

由此可見減低劑量地西他濱仍存在一定的程度的血液學(xué)毒性，對(duì)于一些MDS患者來說，尤其是本可以通過定期輸血等保守治療維持良好生活質(zhì)量的患者，可能有些得不償失。因此，本研究首先采用地西他濱15mg·m-2，每周1次，共3次的治療方案治療9例中危-1MDS患者，結(jié)果提示9例患者，有效率44%，Ⅲ′～Ⅳ′級(jí)血液學(xué)不良發(fā)生率為44%，感染發(fā)生率僅為11%，治療期間平均輸注紅細(xì)胞2.2U，平均輸注血小板1.3U，其不良反應(yīng)輕微，經(jīng)對(duì)癥支持治療后患者均可耐受。進(jìn)而，我們?cè)诘匚魉麨I15mg的治療基礎(chǔ)上再次減低劑量為7mg，結(jié)果顯示10例患者，有效率40%，Ⅲ′～Ⅳ′級(jí)血液學(xué)不良反應(yīng)發(fā)生率10%，同時(shí)無一例患者在治療過程中發(fā)生感染等情況，治療期間平均輸注紅細(xì)胞0.2U，平均輸注血小板0.2U，也進(jìn)一步降低了患者的輸血依賴。從本研究發(fā)現(xiàn)兩組超小劑量地西他濱治療方案極大地降低了地西他濱的血液學(xué)不良反應(yīng)，以及感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)和對(duì)輸血的依賴程度，顯著改善了患者的生存質(zhì)量。

初步研究表明，超小劑量地西他濱治療中危-1組MDS患者，血液學(xué)不良反應(yīng)及感染發(fā)生率低，值得在中危-1組MDS患者中進(jìn)一步臨床推廣，而對(duì)于中危-2及高危組MDS患者來說，由于其高風(fēng)險(xiǎn)向AML轉(zhuǎn)化，預(yù)后不佳，需積極在去甲基化藥物的基礎(chǔ)上聯(lián)合化療。

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Ashort-termclinicalefficacyofultrasmalldoseofdecitabineinthetreatmentofpatientswithmyelodysplasticsyndrome

LISa-sa,TAOQian-shan,PULian-fang,etal

(Department of Hematology,The Second Affiliated Hospital of Anhui Medical University,Hefei,Anhui230601,China)

Abstract:ObjectiveThepurposeofthisstudyistoobservetheclinicalsafetyandefficacyofultrasmalldoseofdecitabineinthetreatmentofpatientswithmyelodysplasticsyndrome(MDS).Methods19patientswithintermediate-risk-1MDSwereinvolvedinthisstudy,with9casestreatedwithdecitabine,15mg·m-2,intravenousdrip3hours,onceaweek,threeweeksacourseand10casestreatedwithdecitabine,7mg·m-2,intravenousdrip3hours,onceaweek,threeweeksacourse.Theoverallresponserate(ORR)andtheadverseeffectrateofthetwogroupswererecorded.ResultsAfterthetreatmentofdecitabine,1caseachievedcompleteremission(CR),7casesachievedhematologicimprovement(HI),11casesachievedstabledisease(SD),andORRinallintermediate-risk-1MDSpatientswere42%.TheORRinthegrouptreatedwithdecitabineatadoseof15mg·m-2was44%whiletheothergroupwas40%.Therewerenostatisticallysignificantdifferencesbetweenthem(P>0.05).Adverseeventsofinfectionandbleedingweremainlycausedbydecitabineinthisstudy.GradeⅢ′toⅣ′hematologicaltoxicitieswereobservedin19cases,infectionratesoftwogroupswere11%and0%respectively,GradeⅢ′toⅣ′hematologicaltoxicitieswere44%and10%respectively,andtheaverageamountoftransfusedredbloodcellsandplateletwere2.2Uand1.3Urespectively,whileintheothergroup,theaverageamountoftransfusedredbloodcellsandplateletwere0.2uand0.2Urespectively.Therewerestatisticallysignificantdifferences(P<0.05)intermsofhematologicaltoxicitiesandplatelettransfusion.Thehemogramindexeswereallimprovedafterthetreatmentofdecitabine,andthehemoglobinwereimprovedsignificantly(P<0.05).ConclusionsThisstudyfoundthattreatingintermediate-risk-1MDSwithultrasmalldoseofdecitabinewassafeandeffective,anditmeritsfurtherpromotionincliniconaccountofthelowrateofinfectionandhematologicaltoxicities.

Keywords:Myelodysplasticsyndromes;Decitabin;Treatmentoutcome

基金項(xiàng)目:國家自然科學(xué)基金(81402193)

作者簡介：李薩薩，女，碩士研究生 通信作者：翟志敏，女，教授，博士生導(dǎo)師，研究方向：血液腫瘤的診斷與治療，E-mail：zzzm889@163.com

doi:10.3969/j.issn.1009-6469.2016.06.045

(收稿日期：2016-03-01,修回日期:2016-03-29)