鄭　博 綜述，王建伯 審校

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 泌尿外科，遼寧 大連 116011)

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水通道蛋白-9在能量代謝中的作用

鄭博 綜述，王建伯 審校

(大連醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 泌尿外科，遼寧 大連 116011)

[摘要]近來研究發(fā)現(xiàn)水通道家族成員之一AQP9在甘油、乳酸鹽、丙酮酸等能量物質(zhì)跨膜轉(zhuǎn)運中發(fā)揮著重要作用。機體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的維持需要多個生化過程協(xié)調(diào)有序參與，而水分子及能量物質(zhì)幾乎伴隨著細胞生化代謝的所有過程。本文結(jié)合近幾年國內(nèi)外研究進展，對AQP9在哺乳動物多個系統(tǒng)及器官組織的能量物質(zhì)代謝中所發(fā)揮的作用作一綜述。

[關(guān)鍵詞]水通道蛋白-9；能量代謝；基因治療

[引用本文]鄭博，王建伯.水通道蛋白-9在能量代謝中的作用[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016,38(2)：184-188.

水分子幾乎參與活細胞生化代謝的所有過程，過去一直認為水分子以單純擴散的方式自由通過細胞膜，直至第一個水通道蛋白(Aquaporin 1，AQP1)于1988年被美國生物學(xué)家Agre發(fā)現(xiàn)，這種認識才被重新審視。迄今為止，在哺乳動物體內(nèi)已發(fā)現(xiàn)13種水通道蛋白(AQP0～12)，并且它們在分子結(jié)構(gòu)和功能特性上表現(xiàn)出很大的同源性，共屬于水-甘油通道大家族[1]。但不同的亞型及器官組織定位以及在細胞內(nèi)的分布差異，使每種水通道蛋白在不同部位發(fā)揮著特異的生理功能。從最初的單純水通道至水-甘油通道，AQPs家族成員不斷擴大，同時對其家族中各成員的化學(xué)結(jié)構(gòu)及生理功能的研究也逐漸深入，這給臨床上與水-甘油分子代謝異常相關(guān)疾病的診療提供了新的思路。

1AQP9的發(fā)現(xiàn)和分子結(jié)構(gòu)

AQP9是水通道蛋白家族中的一員， 1997年由Kuriyama H等在進行人類脂肪組織基因序列系統(tǒng)分析過程中發(fā)現(xiàn)。人類AQP9基因包含6個外顯子和5個內(nèi)含子，片段大小約25 bp，熒光原位雜交的結(jié)果顯示其定位于15號染色體q22.1-22.2區(qū)，并且在啟動子序列中含有公認的緊張性和類固醇激素反應(yīng)原件，表明AQP9基因表達受滲透壓及代謝狀態(tài)調(diào)節(jié)[2]。隨著人類基因組計劃的完成，科學(xué)家們對這些AQPs基因及氨基酸序列分析也逐漸清晰，通過比較原始序列及化學(xué)性質(zhì)的差異將AQPs分為三大家族，即單純水通道家族：AQP0、1、2、4、5、6、8；水-甘油通道家族：AQP3、7、9、10；水通道超家族：AQP11、12[3]。

AQP9屬于水-甘油通道家族中一員，作為一種“混雜性”通道其對水分子及多種中性溶質(zhì)分子表現(xiàn)出較廣泛通透性，如水、甘油、尿素、多元醇(甘露醇、山梨蘆醇)、嘌呤(腺嘌呤)、嘧啶(尿嘧啶、5-氟尿嘧啶)、單羧酸酯(乳酸鹽、β-羥丁酸)、氨以及亞砷酸鹽。根皮素和HgCl2能有效阻滯山梨醇、腺嘌呤、5-氟尿嘧啶、β- 羥丁酸透過，透過率下降70%～90%[4]。對AQP9蛋白分子化學(xué)結(jié)構(gòu)分析研究發(fā)現(xiàn)，AQP9蛋白同家族中其他成員一樣是由4個單鏈肽非共價結(jié)合形成的同源四聚體(圖1A)，每個單鏈肽(圖1B)都是由295個氨基酸殘基構(gòu)成的分子量約30 kDa的單體結(jié)構(gòu)，其中每個單體都是一個獨立的水通道并形成由5個環(huán)行結(jié)構(gòu)(loop A-E)連接的6次跨膜單鏈，其中B環(huán)和E環(huán)含有水通道蛋白特征性結(jié)構(gòu)天冬酰胺-脯氨酸-丙氨酸(Asn-Pro-Ala，NPA)基序，兩個NPA基序在空間上相互靠近形成“沙漏”狀的水通道，單肽鏈的氨基末端和羧基末端均位于細胞內(nèi)，并且在氨基末端的11-13(S-F-K)和26-29(T-L-S-E)位點存在蛋白激酶C和酪氨酸激酶II磷酸化結(jié)構(gòu)，提示AQP9蛋白功能活化部位可能在氨基末端[5]。

圖1　AQPs 單體及四聚體空間結(jié)構(gòu)示意圖Fig 1 The structure of AQPs monomer and tetramerA:AQPs四聚體；B:AQPs單體

2AQP9分布及功能

2.1AQP9在肝臟和脂肪的分布及表達調(diào)控機制

AQP9基因最初從脂肪組織克隆得到，其主要功能是易化甘油進出脂肪細胞，參與甘油三酯的合成及分解，維持脂肪代謝平衡。而肝臟作為體內(nèi)能量及物質(zhì)代謝樞紐，AQP9表達水平最高，并且進一步研究發(fā)現(xiàn)作為水-甘油通道其在肝臟糖異生中發(fā)揮重要作用并參與調(diào)節(jié)血糖平衡。

生理條件下，機體70%～90%甘油在肝細胞內(nèi)最終氧化分解，AQP9作為最基本的轉(zhuǎn)運通道參與肝細胞對甘油的攝取，免疫熒光顯示AQP9蛋白主要定位于肝細胞血竇面，轉(zhuǎn)運至肝細胞胞漿內(nèi)的甘油在甘油激酶的作用下形成3-磷酸甘油，后者是多種能量物質(zhì)代謝中間產(chǎn)物，所以在不同的激素調(diào)節(jié)下，其可徹底氧化供能，也可以通過糖異生途徑生成葡萄糖或再次合成甘油三酯。通過基因敲除AQP9的肥胖型糖尿病db/db小鼠實驗發(fā)現(xiàn)，由于肝臟AQP9表達下調(diào)，肝細胞轉(zhuǎn)運甘油能力下降，導(dǎo)致肝內(nèi)糖異生過程減弱，循環(huán)血糖水平下降10%～40%。胰島素抵抗最常見特征就是非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)，甚至進展為非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic fatty steatohepatitis, NAFS),2型糖尿病患者肝細胞AQP9表達下調(diào)水平以及對甘油的通透性下降水平與肝細胞脂肪變性程度呈負相關(guān)，這可能是肝細胞為防止自身進一步脂肪變性而發(fā)生的代償機制，因為2型糖尿病或肥胖患者體內(nèi)激素水平有利于脂肪合成，肝細胞通過下調(diào)AQP9的表達減少對甘油的攝取，進而減少胞漿內(nèi)甘油三酯的合成和沉積，減輕自身的脂肪變性。NAFS患者肝細胞AQP9下調(diào)程度與肝小葉因炎癥導(dǎo)致的損傷程度相一致，提示正常肝細胞功能的發(fā)揮與AQP9表達水平相關(guān)[6]。

AQP9在肝組織中表達水平除與機體的代謝狀態(tài)有關(guān)外，還與性別相關(guān)。Nicchia等[7]發(fā)現(xiàn)在相同飼養(yǎng)條件下雌性大鼠肝組織AQP9表達量低于雄性大鼠約20%。研究發(fā)現(xiàn)AQP9在肝癌組織中表達低于正常及癌旁組織，并且與腫瘤的惡性程度有關(guān)，可能原因是AQP9表達下調(diào)增加了癌細胞免遭凋亡程序攻擊的潛能，因為所有細胞在經(jīng)歷凋亡過程中首先都會發(fā)生體積皺縮伴大量水分子跨膜轉(zhuǎn)運，這一過程被稱為凋亡性容積減小(apoptotic volume decrease，AVD)，腫瘤細胞AQP9表達下調(diào)后可逃避AVD攻擊進而繼續(xù)生存[8]。

2.2AQP9在雄性生殖管道的分布及表達調(diào)控機制

雄性生殖系統(tǒng)具有活躍的水分子跨膜運動，精子的生成、運輸、儲存等各生理過程與水分子代謝密切相關(guān)，有研究者通過免疫熒光技術(shù)發(fā)現(xiàn)AQP9在雄性生殖管道全程表達，在睪丸定位于非纖毛細胞游離緣的微絨毛及睪丸間質(zhì)細胞，而在連接性的纖毛細胞不表達，在附睪及輸精管定位于主細胞的微絨毛并且附睪部位熒光信號最強。大鼠出生后生殖管道AQP9表達水平與體內(nèi)雄激素水平呈正相關(guān)，至出生后3～4周達到最高峰與成年大鼠相當(dāng)，進一步的研究發(fā)現(xiàn)AQP9在雄性大鼠生殖管道中表達受雄激素調(diào)節(jié)，去勢或注釋雄激素受體阻斷劑后AQP9表達水平明顯下降，去勢后再次注射睪酮可恢復(fù)AQP9表達至去勢前水平[9-10]。相似地，Wang等[11]發(fā)現(xiàn)AQP9在大鼠前列腺組織內(nèi)的表達受雄激素調(diào)節(jié)，這可能與AQP9基因啟動子含有公認的類固醇受體反應(yīng)原件有關(guān)。

Pietrement C等[12]發(fā)現(xiàn)AQP9在雄性生殖管道內(nèi)穩(wěn)定表達與功能活化受Na+-H+交換調(diào)節(jié)因子-1(Na/H exchanger regulatory factor-1，NHERF-1)、纖維囊性跨膜通道調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator，CFTR)共同調(diào)控，并通過依賴cAMP途徑激活A(yù)QP9通道功能，因為在附睪尾部睪丸分泌的液體50%～80%被重吸收，此時管腔內(nèi)液體環(huán)境的維持主要通過依賴CFTR途徑的氯離子通道的激活來帶動水分子的轉(zhuǎn)運，所以CFTR在調(diào)節(jié)AQP9功能上發(fā)揮重要作用，在附睪和輸精管如果發(fā)生水分子轉(zhuǎn)運障礙會導(dǎo)致局部阻塞性病理改變，最終導(dǎo)致睪丸功能萎縮和不育，這種情況已經(jīng)在患有附睪或/和輸精管纖維囊腫的病人身上得到驗證。

2.3AQP9在腦組織的分布及表達調(diào)控機制

Badaut J等[13-14]發(fā)現(xiàn)AQP9在人腦組織主要分布于星形膠質(zhì)細胞和兒茶酚胺能神經(jīng)元，并且存在兩種亞型，分子量分別為26 kDa和30 kDa，前者分布于神經(jīng)細胞線粒體內(nèi)膜，后者分布于細胞膜。AQP9在星形膠質(zhì)細胞的分布主要定位于大腦滲透壓調(diào)節(jié)敏感區(qū)，如腦室周圍器官、下丘腦室上核及室旁核的大神經(jīng)細胞等，參與水分子的快速跨膜轉(zhuǎn)運。對于非滲透壓敏感的兒茶酚胺能神經(jīng)元，其主要功能是易化能量物質(zhì)如甘油、乳酸等跨膜轉(zhuǎn)運參與能量代謝，分布定位主要在孤束核與藍斑核。同時他們在構(gòu)建大鼠大腦中動脈局部缺血性腦水腫模型中發(fā)現(xiàn)，最初的24 h AQP9在梗死灶邊緣隨時間推移表達逐漸上調(diào)，但與腦水腫程度并不一致，進而他們推測AQP9在缺血后腦水腫發(fā)生中發(fā)揮一定的作用，但不是腦水腫形成的始動因素，更多地認為其作為能量物質(zhì)通道在局部代謝壓力(應(yīng)激)的作用下表達上調(diào)。因為在局部腦缺血形成后，缺血灶內(nèi)無氧糖酵解加速，乳酸生成增多，形成局部乳酸性酸中毒，pH下降，AQP9在pH 5.5時對乳酸鹽的轉(zhuǎn)運能力提高4倍，從而加速膠質(zhì)細胞對乳酸的攝取，利于清除細胞外間隙內(nèi)的乳酸鹽和甘油，在隨后的恢復(fù)血供再灌注期間，AQP9可協(xié)助乳酸鹽在膠質(zhì)細胞和神經(jīng)元之間傳遞，進而作為能量物質(zhì)恢復(fù)缺血對神經(jīng)元造成的損傷[15]。冉建華等[16]研究AQP9在大鼠缺血性腦水腫形成中的作用和表達調(diào)控機制時發(fā)現(xiàn)，PKA、PKC信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑對AQP9的表達調(diào)控具有重要意義，認為在缺血性腦水腫形成早期，外界有害刺激因素可以激活細胞膜上腺苷酸環(huán)化酶(adenylate cyclase, AC)，后者催化胞內(nèi)cAMP合成增多。作為第二信使的cAMP含量增加可以發(fā)揮以下幾方面的作用：一是激活糖酵解過程中的關(guān)鍵酶使糖酵解作用增強產(chǎn)生大量乳酸；二是通過激活碳酸酐酶催化CO2生成碳酸，后者再分解釋放出H+，使細胞pH值降低；三是cAMP還可以通過激活蛋白激酶PKA來調(diào)節(jié)多種酶活性和基因表達。其中依賴cAMP的PKA活化可以通過p38 MAPK通路來上調(diào)AQP9的表達。

Warth等[17]在大鼠腦腫瘤模型中發(fā)現(xiàn)AQP9免疫反應(yīng)在腫瘤邊緣明顯強化，腫瘤實質(zhì)內(nèi)卻未見明顯信號，而在人腦惡性膠質(zhì)細胞瘤中表現(xiàn)為整個腫瘤實體部分免疫熒光信號明顯增強，并一直蔓延至大腦皮層神經(jīng)元。Tan G等[18]發(fā)現(xiàn)AQP9表達程度與腫瘤分級呈正相關(guān)，這可能是腫瘤細胞高代謝狀態(tài)對能量物質(zhì)如甘油、乳酸等需求較大有關(guān)，同時AQP9可能在降低顱內(nèi)壓藥物如甘露醇、山梨蘆醇等快速進入神經(jīng)元過程中發(fā)揮重要作用。近來研究發(fā)現(xiàn)AQP9基因啟動子區(qū)含有缺氧誘導(dǎo)因子(hypoxia induced factor, HIF)結(jié)合序列，與正常組織相比，腫瘤組織通常氧供不足或存在相對乏氧區(qū)域，尤其是處于進展期惡性程度較高的腫瘤，這歸因于以下兩點：一是因為腫瘤細胞生長速度較快超過內(nèi)皮細胞生長速度，二是因為腫瘤新生血管功能尚未完善，無法提供充足的氧供，所以對于快速增長的中晚期腫瘤通常都會處于相對氧供不足的狀態(tài)，上述資料提示腫瘤部位AQP9表達可能受局部缺氧調(diào)節(jié)[19]。早在1927年，Warberg等就發(fā)現(xiàn)癌細胞較正常細胞在能量代謝方面的差異，即在有氧條件下，癌細胞也優(yōu)先進行糖酵解產(chǎn)生大量乳酸，而不是徹底的氧化磷酸化，有氧糖酵解被認為是癌細胞所具有的普遍或顯著特征。并且研究發(fā)現(xiàn)腫瘤組織內(nèi)似乎存在兩種類型細胞，一種細胞通過糖酵解途徑產(chǎn)生大量乳酸，而另外一種細胞利用前者產(chǎn)生的乳酸進行徹底的氧化磷酸化，這兩種細胞互相幫助，和諧共處，共同維系腫瘤組織的生長，推測乳酸在這兩種細胞之間的快速傳遞，很大程度上可能依賴AQP9來實現(xiàn)[20]。Loitto VM等[21]發(fā)現(xiàn)AQP9通過易化水分子進入白細胞絲狀偽足加速細胞跨越血管壁障礙向周圍遷移，進而推測AQP9在惡性腫瘤局部浸潤和遠處轉(zhuǎn)移過程中扮演重要角色。

Amiry M等[22]研究發(fā)現(xiàn)人類Parkinson病與腦細胞線粒體AQP9表達異常有關(guān)，線粒體內(nèi)膜表達AQP9的腦細胞有全部的星形膠質(zhì)細胞、中腦黑質(zhì)、腹側(cè)被蓋區(qū)及孤束核的部分神經(jīng)元，這些細胞線粒體表達AQP9賦予其特殊功能，生理條件下乳酸鹽及代謝物經(jīng)過AQP9轉(zhuǎn)運實現(xiàn)線粒體內(nèi)外能量物質(zhì)平衡，同時維持線粒體內(nèi)膜輕度去極化狀態(tài)，減少自由基的生成。而對于Parkinson病患者來說常由于胰島素受體的缺失引起AQP9在上述腦細胞線粒體中表達上調(diào)，AQP9除了對水和能量物質(zhì)具有轉(zhuǎn)運功能外，其對金屬物質(zhì)也表現(xiàn)出一定的通透性。中腦多巴胺能神經(jīng)元AQP9表達上調(diào)可增加其對金屬物質(zhì)毒害的敏感性，實驗顯示在亞砷酸鹽誘導(dǎo)的大鼠多巴胺能神經(jīng)元反應(yīng)中，大鼠自主活動逐漸減弱。關(guān)于Parkinson病的新認識是由于長期固定暴露于環(huán)境中有毒金屬物質(zhì)如銅和鐵離子引發(fā)的，而線粒體是主要的攻擊目標(biāo)，這也解釋Parkinson病患者主要的病理改變發(fā)生在中腦多巴胺能神經(jīng)元，從另一方面也說明多巴胺能神經(jīng)元對短暫缺血的耐受力較高。

2.4AQP9在其他系統(tǒng)或組織中的分布及與疾病的關(guān)系

Aharon R等[23]發(fā)現(xiàn)AQP9參與破骨細胞分化過程，當(dāng)單核前體細胞逐漸融合形成多核破骨細胞時伴隨著細胞膜AQP9表達的上調(diào)，因為成熟的多核破骨細胞其體積明顯增大，這種細胞容積在短時間內(nèi)的驟增主要是由AQP9介導(dǎo)的大量水分子內(nèi)流引起，并且證實AQP9表達上調(diào)在細胞融合之前就已經(jīng)發(fā)生，后來他們通過使用根皮素抑制AQP9對水的轉(zhuǎn)運后發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，成熟的多核破骨細胞其細胞核數(shù)量不變，但細胞體積明顯縮小，提示AQP9參與破骨細胞的分化和融合過程。但Liu等[24]通過基因敲除AQP9小鼠實驗并未發(fā)現(xiàn)骨質(zhì)有異常表現(xiàn)，所以可能存在其他代償途徑來彌補液體的轉(zhuǎn)運。

Akiko M等[25]下調(diào)AQP9在視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞表達后，證實細胞凋亡增加、胞內(nèi)活性氧自由基(ROS)增多、氧化型輔酶/還原型輔酶(NAD+/NADH) 比例增高。因為其發(fā)現(xiàn)AQP9作為能量物質(zhì)通道在線粒體內(nèi)膜也有表達，并且參與乳酸從胞漿向線粒體基質(zhì)的轉(zhuǎn)運進而徹底氧化分解產(chǎn)生能量，當(dāng)AQP9表達下調(diào)后，一方面是細胞能量物質(zhì)供應(yīng)不足，細胞最終死亡；另一方面是線粒體膜上由于轉(zhuǎn)運乳酸和丙酮酸過程產(chǎn)生的還原型輔酶(NADH)減少，而NADH可以發(fā)揮胞內(nèi)活性氧自由基(ROS)清道夫的作用，并且由于細胞能量產(chǎn)生不足會引起NADH過度消耗，從而導(dǎo)致ROS在胞漿內(nèi)大量聚集并形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致細胞死亡。Charles I等[26]報告不含血清培養(yǎng)液培養(yǎng)視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞引起的細胞凋亡是由于細胞線粒體功能喪失而導(dǎo)致的，可通過檢測細胞色素c濃度及線粒體膜電位變化加以驗證。

Hiranmoy B等[27]在研究白血病細胞對化療藥物三氧化二砷及銻攝取率的實驗中發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)人白血病細胞株K562(慢性髓細胞白血病)過表達AQP9可增加其對化療藥物三氧化二砷及三價銻的敏感性，這歸因于細胞內(nèi)較高的類金屬物質(zhì)積聚，HL60(早幼粒細胞白血病)細胞株表現(xiàn)出相似的生物特性。因此可通過監(jiān)測白血病患者化療前及化療過程中AQP9表達水平來調(diào)整化療藥物的濃度，因為三價砷和銻的毒性作用具有劑量依賴性，所以最小治療劑量對身體的損害最小。如果可以人為的誘導(dǎo)AQP9在白血病細胞表達水平，就能盡量降低類金屬化療藥物的使用量和(或)縮短持續(xù)用藥時間，進而減少化療藥物的毒副作用，為白血病的治療提供了新思路。

3展望

目前對于AQP9的研究越來越深入，多個系統(tǒng)及器官、組織、細胞、亞細胞水平的定位及調(diào)控機制逐漸被闡釋，有助于從分子學(xué)水平認識疾病的發(fā)生發(fā)展過程，從而為疾病的診斷和治療帶來新的希望，也為臨床藥物的研發(fā)提供新思路和新靶點。但現(xiàn)在的研究多限于基礎(chǔ)實驗，還沒有真正應(yīng)用于臨床，并且AQP9與疾病之間的因果關(guān)系還有待于進一步的研究。

參考文獻：

[1] Verkman AS, Anderson MO, Papadopoulos MC. Aquaporins: important but elusive drug targets[J]. Nat Rev Drug Discov, 2014, 13(4):259-277.

[2] Tsukaguchi H, Weremowicz S, Morton CC, et al. Functional and molecular characterization of the human neutral solute channel aquaporin-9[J]. Am J Physiol, 1999, 277(5 Pt 2):F685-F696.

[3] Ishibashi K, Hara S, Kondo S. Aquaporin water channels in mammals[J]. Clin Exp Nephrol, 2009, 13(2):107-117.

[4] Tsukaguchi H, Shayakul C, Berger UV, et al. Molecular characterization of a broad selectivity neutral solute channel[J]. J Biol Chem, 1998, 273(38):24737-24743.

[5] Méndez-Giménez L, Rodríguez A, Balaguer I, et al. Role of aquaglyceroporins and caveolins in energy andmetabolic homeostasis[J]. Mol Cell Endocrinol, 2014, 397(1-2):78-92.

[6] Rodríguez A, Gena P, Méndez-Giménez L, et al. Reduced hepatic aquaporin-9 and glycerol permeability are related to insulin resistance in non-alcoholic fatty liver disease[J]. Int J Obes (Lond), 2014, 38(9):1213-1220.

[7] Nicchia GP, Frigeri A, Nico B, et al. Tissue distribution and membrane localization of aquaporin-9 water channel: evidence for sex-linked differences in liver[J]. J Histochem Cytochem, 2001, 49(12):1547-1556.

[8] Zheng YJ, Miao XY. Effect of aquaporin-9 expression on migratory ability of liver cancer cells [J]. Chin J Gen Surg, 2014, 23(7): 921-925.

[9] Pastor-Soler NM, Fisher JS, Sharpe R, et al. Aquaporin 9 expression in the developing rat epididymis is modulated by steroid hormones[J]. Reproduction, 2010, 139(3):613-621.

[10] Pastor-Soler N, Bagnis C, Sabolic I, et al. Aquaporin 9 expression along the male reproductive tract[J]. Biol Reprod, 2001, 65(2):384-393.

[11] Wang J, Tanji N, Sasaki T, et al. Androgens upregulate aquaporin 9 expression in the prostate[J]. Int J Urol, 2008, 15(10):936-941.

[12] Pietrement C, Da Silva N, Silberstein C, et al. Role of NHERF1, cystic fibrosis transmembrane conductanceregulator, and cAMP in the regulation of aquaporin 9[J]. J Biol Chem, 2008, 283(5):2986-2996.

[13] Badaut J. Aquaglyceroporin 9 in brain pathologies[J]. Neuroscience, 2010, 168(4):1047-1057.

[14] Badaut J, Regli L. Distribution and possible roles of aquaporin 9 in the brain[J]. Neuroscience, 2004,129(4):971-981.

[15] Schurr A. Lactate, glucose and energy metabolism in the ischemic brain (Review)[J]. Int J Mol Med, 2002,10(2):131-136.

[16] 冉建華,孫善全,汪克建,等. 水通道蛋白9表達與大鼠缺血性腦水腫形成的關(guān)系[J]. 重慶醫(yī)科大學(xué)學(xué)報, 2007, 32(9): 901-906.

[17] Warth A, Mittelbronn M, Hülper P, et al. Expression of the water channel protein aquaporin-9 in malignant brain tumors[J]. Appl Immunohistochem Mol Morphol, 2007, 15(2):193-198.

[18] Tan G, Sun SQ, Yuan DL. Expression of the water channel protein aquaporin-9 in human astrocytic tumours: correlation with pathological grade[J]. J Int Med Res, 2008, 36(4):777-782.

[19] Tie L, Lu N, Pan XY, et al. Hypoxia-induced up-regulation of aquaporin-1 protein in prostate cancer cells in a p38-dependent manner[J]. Cell Physiol Biochem, 2012, 29(1-2):269-280.

[20]Kennedy KM, Dewhirst MW. Tumor metabolism of lactate: the influence and therapeutic potential for MCT and CD147 regulation[J]. Future Oncol, 2010, 6(1):127-148.

[21] Loitto VM, Huang C, Sigal YJ, et al. Filopodia are induced by aquaporin-9 expression[J]. Exp Cell Res, 2007, 313(7):1295-1306.

[22] Amiry-Moghaddam M, Lindland H, Zelenin S, et al. Brain mitochondria contain aquaporin water channels: evidence for the expression of a short AQP9 isoform in the inner mitochondrial membrane[J]. FASEB J, 2005, 19(11):1459-1467.

[23] Aharon R. Involvement of Aquaporin 9 in Osteoclast Differentiation[J]. Journal of Biological Chemistry, 2006, 281(28):19305-19309.

[24] Liu Y, Song L, Wang Y, et al. Osteoclast differentiation and function in aquaglyceroporin AQP9-null mice[J].Biol Cell, 2009, 101(3):133-140.

[25] Miki A, Kanamori A, Negi A, et al. Loss of aquaporin 9 expression adversely affects the survival of retinalganglion cells[J]. Am J Pathol, 2013, 182(5):1727-1739.

[26] Charles I, Khalyfa A, Kumar DM, et al. Serum deprivation induces apoptotic cell death of transformed rat retinal ganglion cells via mitochondrial signaling pathways[J]. Invest Ophthalmol Vis Sci, 2005, 46(4):1330-1338.

[27] Bhattacharjee H, Carbrey J, Rosen BP, et al. Drug uptake and pharmacological modulation of drug sensitivity in leukemia by AQP9[J]. Biochem Biophys Res Commun, 2004, 322(3):836-841.

Function of Aquaporin 9 in energy metabolism

ZHENG Bo, WANG Jian-bo

(DepartmentofUrology,theFirstAffiliatedHospitalofDalianMedicalUniversity,Dalian116011,China)

[Abstract]Recently, it has been known that Aquaporin 9 (AQP9), one of the members of AQPs, plays an important role in transportation of energy substrates across the plasma membrane，such as glycerol，actate，pyruvate. Coordinated biochemical processes are crucial for maintaining homeostasis, while water molecules and energy substrates almost entail biochemical processes all the way. Combined with recent studies in this field, this review focuses on the roles of AQP9 in energy metabolism，which sited on multiple mammalian systems and tissues, thereby to provide novel ideas for disease diagnosis and treatment in gene level.

[Key words]Aquporin 9; energy metabolism；gene therapy

(收稿日期：2015-04-17； 2015-08-04；修回日期：2016-03-04) 2016-03-22)

基金項目：國家自然科學(xué)基金項目(81372761)

作者簡介：鄭 博 (1988-)， 男,安徽蚌埠人, 碩士研究生。 E-mail：994094198@qq.com 通信作者：王建伯，教授。 E-mail：w0919@sina.com

doi:綜述10.11724/jdmu.2016.02.20

[中圖分類號]R34

[文獻標(biāo)志碼]A

文章編號：1671-7295(2016)02-0184-05