韓　銳，魯　穎，吳　琳，金　巖，解大治，楊鳳華，尚小云，趙彥江，張玉杰

(撫順市中心醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科，2.檢驗科，3.婦產(chǎn)科，遼寧 撫順 113006；4.撫順市衛(wèi)生學(xué)校 實驗中心，遼寧 撫順113006)

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撫順地區(qū)婦女妊娠期特異性甲狀腺功能參考區(qū)間的建立與評價

韓銳1，魯穎2，吳琳3，金巖1，解大治4，楊鳳華2，尚小云2，趙彥江2，張玉杰2

(撫順市中心醫(yī)院 1.內(nèi)分泌科，2.檢驗科，3.婦產(chǎn)科，遼寧 撫順 113006；4.撫順市衛(wèi)生學(xué)校 實驗中心，遼寧 撫順113006)

[摘要]目的 建立遼寧省撫順地區(qū)婦女妊娠期特異性甲狀腺功能檢測指標(biāo)的參考區(qū)間，比較與非妊娠婦女參考區(qū)間的差異，評估依據(jù)非妊娠人群參考區(qū)間造成的妊娠甲狀腺疾病誤診、漏診率，探討妊娠期甲狀腺疾病的正確診斷。方法選取662例妊娠期女性，按照美國臨床生化研究院的標(biāo)準(zhǔn)(National Academy of Clinical Biochemistry, NACB)篩選出妊娠早期、中期、晚期婦女各120例，采用DXI 800全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)及配套試劑測定TSH、FT3、FT4水平，經(jīng)數(shù)據(jù)分析建立甲狀腺功能參考區(qū)間，并比較其與非妊娠婦女參考區(qū)間的差異，計算662例妊娠期女性按非妊娠人群參考區(qū)間判定的誤診率。結(jié)果妊娠早期參考區(qū)間：TSH(0.08～5.21)mIU/L，F(xiàn)T3(2.51～4.67)pmol/L，F(xiàn)T4(7.17～15.24)pmol/L；妊娠中期TSH (0.46～3.64)mIU/L，F(xiàn)T3(2.18～4.13)pmol/L，F(xiàn)T4(6.20～10.71)pmol/L；妊娠晚期：TSH(0.32～4.33)mIU/L， FT3(2.05～3.36)pmol/L，F(xiàn)T4(6.25～12.20)pmol/L。使用非妊娠人群參考區(qū)間判定，妊娠早期將有13.2% TSH、6.6% FT3和3.9% FT4被誤診；妊娠中期誤診率分別為3.6%、10.6%和27.0%；妊娠晚期誤診率分別為4.2%、50.0%和22.0%。結(jié)論應(yīng)用非妊娠正常人群的參考區(qū)間判定妊娠婦女甲狀腺功能，將會導(dǎo)致部分妊娠婦女被誤診，采用各實驗室的設(shè)備與方法建立應(yīng)用本地區(qū)婦女妊娠期甲狀腺功能特異性參考區(qū)間會降低妊娠婦女甲狀腺功能異常的誤診率。

[關(guān)鍵詞]妊娠； 甲狀腺激素； 促甲狀腺激素；參考區(qū)間

[引用本文]韓銳，魯穎，吳琳，等.撫順地區(qū)婦女妊娠期特異性甲狀腺功能參考區(qū)間的建立與評價[J].大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2016,38(2)：168-171.

近年來妊娠期甲狀腺疾病的發(fā)病率逐年增高，在不同地區(qū)不同實驗室針對不同人群建立特異性甲狀腺功能參考區(qū)間很有必要。國內(nèi)在這方面的研究尚處起步階段，只有少數(shù)大型醫(yī)療機構(gòu)建立了本地區(qū)的妊娠期甲狀腺功能參考區(qū)間。本研究在國內(nèi)首次使用DXI 800全自動化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)，針對遼寧省撫順地區(qū)妊娠期婦女特異性甲狀腺功能建立參考區(qū)間，探討不同參考區(qū)間對妊娠甲狀腺疾病診斷的影響，旨在為臨床提供更加準(zhǔn)確的診治依據(jù)。

1資料與方法

1.1研究對象

選擇2013年10月至2015年1月期間到撫順市中心醫(yī)院進行妊娠常規(guī)檢查的碘營養(yǎng)狀況良好的女性作為研究對象，碘營養(yǎng)狀況依據(jù)為《撫順市2013/2014年碘鹽碘營養(yǎng)干預(yù)評估調(diào)查報告》。

撫順地區(qū)碘營養(yǎng)狀況如下：食鹽碘含量：2013—2014年撫順市居民戶碘鹽檢測報告顯示，撫順市各個縣區(qū)居民戶碘鹽平均碘含量(中位數(shù))為25.5 mg/kg。而妊娠婦女合格碘鹽判定標(biāo)準(zhǔn)為食鹽中碘含量為30 mg/kg(±30%)，不合格碘鹽判定標(biāo)準(zhǔn)為食鹽中碘含量為5～18 mg/kg或>50 mg/kg。在本次研究中，經(jīng)調(diào)查表篩選，確保所有家庭食用鹽均為加碘鹽，按照東北地區(qū)一般成人平均每日攝入10 g鹽推算，能夠滿足妊娠期生理需要。入選對象可據(jù)此判定為碘適量人群。

撫順地區(qū)妊娠期婦女尿碘水平：根據(jù)2014年撫順市碘營養(yǎng)干預(yù)評估調(diào)查報告，妊娠期婦女的尿碘中位數(shù)為179.3 μg/L，達到了世界衛(wèi)生組織(WHO)的推薦水平，結(jié)果提示本地區(qū)整體上不存在碘缺乏或碘過量。

隨機選取妊娠早、中、晚期妊娠婦女662例，征得知情同意，經(jīng)篩選后得到合格對象共603例，均來自于撫順地區(qū)，并在本地居住10年以上，年齡在19～40歲，妊娠齡根據(jù)超聲測量胎兒頭臀長判定。自合格對象中分別隨機選出妊娠早期(≤12周)、妊娠中期(13～27周)、妊娠晚期(≥28周)各120例用于特異性參考區(qū)間的建立。662例妊娠女性作為誤診率比較人群。

篩選出2014年來撫順市中心醫(yī)院體檢中心體檢的健康非妊娠女性80例，作為驗證原參考區(qū)間及比較新參考區(qū)間的對象，年齡為20～40歲。

1.2篩選標(biāo)準(zhǔn)

篩選標(biāo)準(zhǔn)及建立妊娠期甲狀腺功能參考區(qū)間嚴(yán)格按照美國臨床生化研究院(NACB)的國際標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行。婦產(chǎn)科門診建立調(diào)查記錄表，篩選出符合以下要求的研究對象：無家族甲狀腺病史或其他內(nèi)分泌疾病、無可觸及甲狀腺腫、未服用影響甲狀腺功能的藥物、正常飲食(家庭食用碘鹽)、無妊娠劇吐反應(yīng)、單胎妊娠；所入選對象為妊娠早、中期和晚期；婦產(chǎn)科排除早產(chǎn)史、放化療史者；經(jīng)實驗室檢查排除甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)、甲狀腺球蛋白抗體(TgAb)陽性者。

健康非妊娠女性除依據(jù)上述標(biāo)準(zhǔn)外，在體檢中心體檢的各項指標(biāo)均正常。

此外，上述研究對象均排除近期獻血、輸血、大量失血及手術(shù)；排除營養(yǎng)不良、素食、酗酒、吸煙。

1.3原參考區(qū)間的驗證

本研究所用儀器設(shè)備為BECKMAN-COULTER公司生產(chǎn)的DXI 800全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)及其配套試劑，其提供的參考值范圍TSH為0.34～5.6 uIU/mL，F(xiàn)T3為2.49～3.67 pg/mL，F(xiàn)T4為8.0～18.0 pmol/L。 依據(jù)國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會WS/T 402-2012《臨床實驗室檢驗項目參考區(qū)間的制定》標(biāo)準(zhǔn)，檢測本次實驗選取的80例非妊娠健康婦女的TSH、FT3、FT4指標(biāo)，對儀器廠家提供參考值區(qū)間進行評估和驗證。按照WS/T402-2012《臨床實驗室檢驗項目參考區(qū)間的制定》標(biāo)準(zhǔn)，超過參考區(qū)間的數(shù)據(jù)低于10%判定為通過驗證。

1.4檢測方法

所有入選對象填寫調(diào)查表，空腹抽取靜脈血3 mL，分離血清，置-70 ℃凍存待檢，標(biāo)本無反復(fù)凍融。采用美國BECKMAN-COULTER公司生產(chǎn)的DXI 800全自動化學(xué)發(fā)光免疫分析系統(tǒng)及其配套試劑檢測妊娠早期、中期和晚期各120例妊娠期婦女的甲狀腺功能指標(biāo)(TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb)。

檢測前對分析系統(tǒng)進行性能評估。按儀器和試劑操作程序運行分析系統(tǒng)，精密度評估：分析第三方BIO-RAD公司提供的質(zhì)控物，每日1批，測20批；正確度評估：衛(wèi)生部室間質(zhì)量評價通過。TgAb(<4.9 IU/mL)、TPOAb(<9.0 IU/mL)采用試劑廠家提供的參考區(qū)間為判斷標(biāo)準(zhǔn)，超出此范圍者剔除。

1.5誤診率的判斷

通過使用新參考范圍與原成人參考值范圍評價妊娠早、中、晚期各指標(biāo)測定值，相比較的不符合率判斷為其誤診率。

1.6統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1原參考區(qū)間的驗證及TSH、FT3、FT4總體分布情況

80例非妊娠女性TSH、FT3、FT4指標(biāo)驗證通過率分別為97.5%、100%、95.0%。原參考區(qū)間適用于本地區(qū)非妊娠女性。將全部妊娠期數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，顯示TSH為偏態(tài)分布，F(xiàn)T3、FT4近似于正態(tài)分布。

2.2甲狀腺自身抗體陽性的檢出率

本組662例經(jīng)實驗室檢測，有59例血清甲狀腺自身抗體(TgAb和/或TPOAb)為陽性，其陽性率為8.9%。建立參考值范圍時該部分人群已經(jīng)剔除，分析誤診率時全部計算在內(nèi)。

2.3妊娠期與非妊娠期甲狀腺功能指標(biāo)參考區(qū)間比較

本研究所得本地區(qū)妊娠期甲狀腺功能指標(biāo)參考區(qū)間具體見表1。與BECKMAN-COULTER公司DXI 800全自動化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)提供的現(xiàn)行使用的正常成人參考區(qū)間比較，可見各指標(biāo)范圍均有差異，總體偏低。與非妊娠期婦女相比，妊娠期婦女的TSH水平在妊娠早期降低，妊娠中期有所回升，妊娠晚期繼續(xù)升高，但依舊沒有恢復(fù)到非妊娠婦女的水平。而FT3和FT4水平妊娠中、晚期有的降低趨勢。

表1　撫順市正常妊娠婦女各期甲狀腺激素參考值區(qū)間

2.4誤診率

應(yīng)用正常成人參考區(qū)間判斷妊娠各期婦女血清甲狀腺功能指標(biāo)的異常率，見表2。應(yīng)用正常成人參考區(qū)間，TSH、FT3和FT4的誤診率妊娠早期為13.2%、6.6%和3.9%；妊娠中期分別為3.6%、10.6%、27.0%；妊娠晚期分別為4.2%、50.0%、22.0%。見表2。

表2　應(yīng)用正常成人及妊娠參考區(qū)間判斷妊娠婦女甲狀腺功能的不符合例數(shù)及不符合率

3討論

婦女妊娠階段甲狀腺功能會發(fā)生一系列生理性適應(yīng)性變化，約有15%妊娠婦女會有不同程度的甲狀腺功能異常，包括臨床甲減、臨床甲亢、亞臨床甲減、亞臨床甲亢、低T4血癥、單純甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)陽性等。其中，甲亢的患病率較低，國內(nèi)報道為0.02%～0.10%，國外為0.05%～0.20%[1]，絕大多數(shù)為Graves病；而妊娠期亞臨床甲減的發(fā)生率遠遠高于其他合并癥[2]。這些疾病影響著妊娠婦女的健康和胎兒的正常發(fā)育，這不僅僅關(guān)乎妊娠期，還影響著新生兒以后的生長發(fā)育[3]。

2012年中國頒布的《妊娠和產(chǎn)后甲狀腺異常處理指南》中建議高危人群進行篩查，但是篩查結(jié)果影響因素較多：因為不同地區(qū)的人群由于生活環(huán)境的不同，人種、身體條件也不盡相同，某一地區(qū)即使建立了較為準(zhǔn)確的參考區(qū)間，也不一定適用于其他地區(qū)；其次，不同生產(chǎn)廠家的儀器因方法學(xué)、試劑不同會造成測定結(jié)果有所差異；此外，處于不同妊娠周的婦女，激素水平會產(chǎn)生不同的變化，不能以某個時間段作為妊娠全過程的標(biāo)準(zhǔn)。近年來研究人員發(fā)現(xiàn)，由于區(qū)域性碘營養(yǎng)狀態(tài)和各實驗室方法的不同，建立不同地區(qū)、實驗室妊娠期甲狀腺激素實驗室正常參考值區(qū)間，監(jiān)測妊娠期甲狀腺功能具有較大意義。建立當(dāng)?shù)氐募谞钕偌に卣Ｖ祬⒖紖^(qū)間，有利于對該地區(qū)不同妊娠期妊娠婦女甲狀腺功能進行客觀準(zhǔn)確評價，為預(yù)防和治療妊娠期甲狀腺疾病提供參考[4]。

為了建立準(zhǔn)確參考值區(qū)間，本研究嚴(yán)格篩選符合條件的妊娠婦女。根據(jù)NACB建議，本次研究選取妊娠早期、中期、晚期樣本各120例。

甲狀腺的生理狀態(tài)和碘的攝入息息相關(guān)，飲食中碘的含量會影響血清中甲狀腺激素的濃度，地區(qū)碘營養(yǎng)狀況對妊娠期甲狀腺功能具有重要影響。有研究顯示，即使是在碘足量地區(qū)，仍有部分妊娠期婦女處于碘缺乏狀態(tài)[5]，為保證結(jié)果有意義，本組還采用了撫順市地方病研究所提供的各類人群碘攝入量等相關(guān)數(shù)據(jù)。

撫順地區(qū)目前尚未有建立妊娠期甲狀腺功能參考值區(qū)間的先例，此前一直使用非妊娠期正常人群的參考區(qū)間進行評估和診療，存在漏診、誤診的風(fēng)險。而本次研究使用美國BECKMAN-COULTER公司生產(chǎn)的DXI 800全自動化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)為撫順地區(qū)妊娠婦女建立了甲狀腺功能參考值區(qū)間。雖然國內(nèi)外也有妊娠婦女甲狀腺功能參考值區(qū)間的研究[5，7]，但研究地域不同，且使用的檢測儀器和試劑也不盡相同，區(qū)間均不相同。而采用DXI 800全自動化學(xué)發(fā)光分析系統(tǒng)檢測甲功的醫(yī)療機構(gòu)雖然較多，但應(yīng)用該系統(tǒng)建立妊娠期甲狀腺功能參考值區(qū)間并進行誤診率評估在國內(nèi)尚屬首例。本次研究顯示，應(yīng)用正常成人參考區(qū)間，妊娠早期將有13.2% TSH、6.6% FT3、3.9% FT4被誤診；妊娠中期誤診率分別為3.6%、10.6%、27.0%；妊娠晚期誤診率分別為4.2%、50.0%、22.0%。提示應(yīng)用非妊娠正常人群的參考區(qū)間判定妊娠婦女甲狀腺功能，將會導(dǎo)致部分妊娠婦女被誤診為甲狀腺功能異常，也會有少部分甲功異常婦女被漏診。這一結(jié)果不僅為臨床的篩查和治療提供了參考，而且為今后的相關(guān)研究打下了基礎(chǔ)。

此外，妊娠早期由于妊娠期人絨毛膜促性腺激素(hCG)的影響和甲狀腺素結(jié)合球蛋白(TBG)的濃度升高等原因，導(dǎo)致TSH水平降低，妊娠10～12周hCG水平達到峰值，TSH隨之降至最低水平。而妊娠中期和晚期FT3和FT4水平則有明顯降低。本次研究結(jié)果與以往研究結(jié)果基本一致。

實驗室建立自己的特異性參考值區(qū)間對臨床的診斷有重大意義，如果使用已建立的參考值區(qū)間，為保證該參考區(qū)間在不同醫(yī)療機構(gòu)均切實有效，建議各實驗室使用前進行必要的驗證與評估。

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Establishment and the evaluation of the specific reference ranges of the thyroid hormones for the pregnant women in the area with adequate iodine

HAN Rui1， LU Ying2, WU Lin3, JIN Yan1, XIE Da-zhi4, YANG Feng-hua2, SHANG Xiao-yun2， ZHAO Yan-jiang2, ZHANG Yu-jie2

(1.DepartmentofEndocrinology, 2.DepartmentofClinicalLaboratory, 3.DepartmentofGynaecology,FushunCentralHospital,Fushun113006,China;4.ExperimentCenter，F(xiàn)ushunHealthySchool,Fushun113006,China)

[Abstract]Objective The specific reference ranges of thyroid function for the pregnant women in Fushun, the local area with adequate Iodine, was established, and the misdiagnosis rate and the missed diagnosis rate about thyroid disease was evaluated in order to obtain the correct diagnosis and treatment projects of thyroid disease during pregnancy. Methods We selected 120 cases each from early pregnancy, the mid pregnancy and the late pregnancy according to the standard of the National Academy of Clinical Biochemistry (NACB)and analyzed the serum level of TSH, FT3 and FT4 with DXI 800 automatic Unical DXI800 Access Immunoassay system. After the specific reference ranges of the thyroid hormones for the pregnant women was established, we compared the different reference ranges to evaluate the error diagnosis with normal non-pregnancy. Results The reference ranges of TSH，F(xiàn)T3 and FT4 in the early pregnancy were 0.08-5.21 mIU/L, 2.51-4.67 pmol/L and 7.17-15.24 pmol/L, respectively；those in the mid pregnancy were 0.46-3.64 mIU/L, 2.18-4.13 pmol/L and 6.20-10.71 pmol/L, respectively；And those in the late pregnancy were 0.32-4.33 mIU/L, 2.05-3.36 pmol/L and 6.25-12.20 pmol/L, respectively. The diagnosis with normal reference range would lead misjudge in about 13.2% TSH, 6.6% FT3 and 3.9% FT4 in the early pregnancy; 3.6%TSH, 10.6%FT3, 27.0%FT4 in the mid pregnancy; and 4.2%TSH, 50%FT3, 22.0%FT4 in the late pregnancy. Conclusions The diagnosis with normal reference range would lead misjudge in for pregnant women. So it is necessary for reducing misjudge to establish and use the specific reference ranges of pregnant women with our own methods and instruments in our own region.

[Key words]pregnancy; thyroid hormone; thyroid stimulating hormone; reference range

作者簡介：韓 銳(1961-)，女，遼寧撫順人，主任醫(yī)師。E-mail：hanruifs@163.com 通信作者：魯 穎，主任技師。E-mail: fsluying606@sina.com

doi:論著10.11724/jdmu.2016.02.17

[中圖分類號]R715

[文獻標(biāo)志碼]A

文章編號：1671-7295(2016)02-0168-04

(收稿日期：2016-03-08；修回日期：2016-03-20)