李學(xué)冬

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·論著·

扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎對患者肝功能、樹突狀細(xì)胞、門脈系統(tǒng)的影響及肝臟炎癥和纖維化程度評價(jià)

李學(xué)冬

075000河北省張家口市，宣化鋼鐵公司職工醫(yī)院感染科

【摘要】目的探討扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎對患者肝功能、樹突狀細(xì)胞、門脈系統(tǒng)的影響，并對肝臟炎癥和纖維化程度進(jìn)行評價(jià)。方法134例慢性乙型肝炎患者隨機(jī)分為恩替卡韋組和聯(lián)合治療組，每組67例。恩替卡韋組應(yīng)用恩替卡韋片治療，1次/d，0.5 mg/次，患者出現(xiàn)病毒血癥或耐藥突變，治療劑量調(diào)整為1次/d，1.0 mg/次。聯(lián)合治療組在恩替卡韋組治療基礎(chǔ)上加用扶正化瘀膠囊，5粒/次，口服，3次/d。2組均連續(xù)治療48周。觀察2組治療前后肝功能[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、總膽紅素(TBIL)和白蛋白(ALB)]、樹突狀細(xì)胞(MHC-DR、CD1a，CD83、CD86)水平和治療前后門脈系統(tǒng)情況，對治療后患者肝臟炎癥和纖維化程度評價(jià)。結(jié)果2組治療后ALT、AST、TBIL水平明顯低于治療前，ALB水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組ALT、AST、TBIL水平明顯低于恩替卡恩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后MHC-DR、CD1a，CD83、CD86水平顯著高于治療前，且聯(lián)合治療組高于恩替卡韋組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后門靜脈直徑、脾臟長度、厚度均低于治療前，血流速度高于治療前，聯(lián)合治療組脾靜脈直徑低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組治療后門靜脈、脾靜脈直徑，血流速度，脾臟長度與恩替卡恩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后肝臟炎癥和纖維化程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u值分別為4.7537、4.1778，P<0.05)，其中聯(lián)合治療組肝臟炎癥0級(jí)和纖維化程度1級(jí)發(fā)生率明顯高于恩替卡恩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎能夠延緩患者肝功能損傷和纖維化程度、調(diào)節(jié)患者體內(nèi)免疫應(yīng)答，改善門脈系統(tǒng)血流和組織損傷，較單一應(yīng)用恩替卡韋臨床效果顯著。

【關(guān)鍵詞】乙型肝炎，慢性；扶正化瘀膠囊；恩替卡韋；肝功能；樹突狀細(xì)胞；門脈系統(tǒng)；治療結(jié)果

研究發(fā)現(xiàn)，亞洲人群易發(fā)慢性乙型肝炎，這可能與人種、基因等眾多因素有關(guān)[1]。而慢性乙型肝炎患者如不經(jīng)過系統(tǒng)治療容易發(fā)生原發(fā)性肝癌[2]。因此對慢性乙型肝炎患者進(jìn)行科學(xué)、有效的治療具有重要的臨床意義?！奥砸倚透窝追乐沃改稀敝刑岢觯委熌繕?biāo)是抑制病毒的復(fù)制，減輕干細(xì)胞壞死和肝組織纖維化，降低肝功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)及肝癌的發(fā)生，從而提高患者生活質(zhì)量[3]?？共《臼锹砸倚透窝字委煹年P(guān)鍵，但臨床研究發(fā)現(xiàn)，核苷(酸)類似物中拉米夫定、阿德福韋耐藥率均高于恩替卡韋，且前兩種耐藥株檢出率呈上升趨勢[4-6]。基礎(chǔ)研究和臨床研究均表明，扶正化瘀膠囊具有延緩肝臟纖維化，逆轉(zhuǎn)纖維的作用，同時(shí)可以通過調(diào)節(jié)相關(guān)因子水平，改善肝功能[7，8]。雖然中醫(yī)藥治療慢性乙型肝炎具有一定的臨床作用，但缺乏確切的療效評價(jià)，研究重復(fù)[9]。本研究應(yīng)用扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎，對患者肝功能、樹突狀細(xì)胞、門脈系統(tǒng)的影響及肝臟炎癥和纖維化程度進(jìn)行評價(jià)，報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取我院2013年1月至2015年9月治療的134例慢性乙型肝炎患者作為研究對象，入選患者均符合“慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)”[10]相關(guān)診斷條件，其中男102例，女32例；年齡25～54歲，平均年齡(35±12)歲；病程5個(gè)月～10年，平均(4.7±2.3)年；Child-pugh分級(jí)：A級(jí)51例，B級(jí)83例。134例患者隨機(jī)分為恩替卡韋組和聯(lián)合治療組，每組67例。恩替卡韋組:男50例，女17例；年齡27～54歲，平均年齡(36±13)歲；病程8個(gè)月～9年，平均(4.9±2.4)年；Child-pugh分級(jí)：A級(jí)26例，B級(jí)41例。聯(lián)合治療組:男52例，女15例；年齡25～52歲，平均年齡(35±11)歲；病程5個(gè)月～10年，平均(4.6±2.5)年；Child-pugh分級(jí)：A級(jí)25例，B級(jí)42例。2組患者性別比、年齡、平均病程、Child-pugh分級(jí)方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究通過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審查批準(zhǔn)。

1.2入選與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1入選標(biāo)準(zhǔn)：①入選患者符合“慢性乙型肝炎防治指南(2010年版)”相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②患者認(rèn)識(shí)、意識(shí)良好，能配合治療和檢查；③患者年齡>16歲；④近期有治療史，經(jīng)過藥物洗脫期的患者；⑤患者和(或)家屬知情同意，并簽署知情同意書。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者合并其他肝炎(藥物性肝炎、丙肝等)或有其他失代償性肝病；②近期進(jìn)行抗病毒等治療措施；③嚴(yán)重的心、肝、腎功能不全；④孕產(chǎn)婦、哺乳期女性；⑤患者有精神疾病，如抑郁、癲癇、躁狂等；⑥患者有自身免疫性疾??；⑦遵醫(yī)行為差者；⑧對治療藥物成分過敏者；⑨患者必須服用其他藥物，有可能影響結(jié)果判定者。

1.3治療方法

1.3.1恩替卡韋組：應(yīng)用恩替卡韋片(商品名博路定，中美上海施貴寶制藥有限公司生產(chǎn))，0.5 mg/片，年齡>16歲患者餐前或餐后2 h空腹口服，1次/d，0.5 mg/次。治療過程中如果患者出現(xiàn)病毒血癥或耐藥突變，治療劑量調(diào)整為1次/d，1.0 mg/次。連用48周。

1.3.2聯(lián)合治療組：在恩替卡韋組治療基礎(chǔ)上加用扶正化瘀膠囊(上海黃海制藥有限責(zé)任公司)，5粒/次，口服，3次/d。24周為1個(gè)療程，連用48周。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1肝功能檢測：抽取患者靜息狀態(tài)下清晨空腹肘靜脈血2 ml于EDTA-2Na抗凝管中，備檢。應(yīng)用合肥天一生物技術(shù)研究所生產(chǎn)的肝功能檢測試劑盒[丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)測定試劑盒、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)測定試劑盒，總膽紅素(TBIL)檢測試劑盒]采用Elisa法分別測定ALP、AST、TBIL水平，應(yīng)用德國Roche Diagnostics GmbH公司生產(chǎn)的白蛋白(ALB)檢測試劑盒測定ALB水平(比色法)。

1.4.2樹突狀細(xì)胞檢測：抽取患者靜息狀態(tài)下清晨空腹肘靜脈血2 ml于EDTA-2Na抗凝管中，備檢。 采用Cube8流式細(xì)胞儀(德國 Partec公司生產(chǎn))測定患者M(jìn)HC-DR、CD1a，CD83、CD86。

1.4.3門脈系統(tǒng)評價(jià)：采用加拿大優(yōu)勝醫(yī)療有限公司(Ultrasonix Medical Corporation)生產(chǎn)的SonixOP彩色超聲診斷系統(tǒng)，檢測患者門靜脈、脾靜脈直徑，血流速度，脾臟長度、厚度。

1.4.4肝臟炎癥活動(dòng)度和纖維化程度評價(jià)：采用慢性肝炎炎癥活動(dòng)度和纖維化程度分級(jí)、分期標(biāo)準(zhǔn)[11]。見表1。

表1　慢性肝炎炎癥活動(dòng)度和纖維化程度分級(jí)、分期標(biāo)準(zhǔn)

2結(jié)果

2.12組治療前后肝功能指標(biāo)比較2組治療前ALT、AST、TBIL和ALB水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，2組治療后ALT、AST、TBIL水平明顯低于治療前，ALB水平高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組ALT、AST、TBIL水平明顯低于恩替卡恩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，ALB水平高于恩替卡恩組，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2　2組治療前后肝功能指標(biāo)比較　±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與恩替卡韋組比較，#P<0.05

2.22組治療前后樹突狀細(xì)胞水平比較2組治療前MHC-DR、CD1a，CD83、CD86水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。2組治療后MHC-DR、CD1a，CD83、CD86水平顯著高于治療前，且聯(lián)合治療組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　2組治療前后樹突狀細(xì)胞水平比較　±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與恩替卡韋組比較，#P<0.05

2.32組治療前后門脈系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)比較2組治療前門靜脈、脾靜脈直徑，血流速度，脾臟長度、厚度比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后門靜脈直徑、脾臟長度、厚度均低于治療前，血流速度高于治療前，聯(lián)合治療組脾靜脈直徑低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組治療后門靜脈、脾靜脈直徑，血流速度，脾臟長度與恩替卡恩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4　2組治療前后門脈系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)比較　±s

注：與治療前比較，*P<0.05；與恩替卡韋組比較，#P<0.05

2.42組治療后肝臟炎癥和纖維化程度比較2組治療后肝臟炎癥和纖維化程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U值分別為4.7537、4.1778，P<0.05)；其中聯(lián)合治療組肝臟炎癥0級(jí)和纖維化程度0期發(fā)生率明顯高于恩替卡恩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5　2組治療后肝臟炎癥和纖維化程度比較　n=67，例(%)

注：與恩替卡恩組比較，*P<0.05

3討論

慢性乙型肝炎是我國常見慢性傳染性疾病之一，其對患者的健康、生活等造成了嚴(yán)重的影響。目前國內(nèi)外研究均表明，抗病毒治療是關(guān)鍵措施，恩替卡韋具有耐藥性地和抗乙肝病毒強(qiáng)的特點(diǎn)，在臨床得到廣泛應(yīng)用[3,11-13]。國內(nèi)多項(xiàng)臨床薈萃分析指出，扶正化瘀膠囊能夠減少肝損傷標(biāo)志物水平，延緩纖維化分期，同時(shí)效果優(yōu)于絡(luò)舒肝膠囊、肝泰樂等，且不良反應(yīng)少[14，15]。本研究采用扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎效果明顯。

恩替卡韋可以有效的、選擇性抑制HBV復(fù)制的脫氧鳥嘌呤核苷類似物，它對肝細(xì)胞內(nèi)cccDNA有直接抑制作用，適用于病毒復(fù)制活躍，血清轉(zhuǎn)氨酶ALT持續(xù)升高或肝臟組織學(xué)顯示有活動(dòng)性病變的慢性成人乙型肝炎的治療，對其他脫氧核糖核酸(DNA)病毒和人類免疫缺陷病毒無效，具有高度特異性。黃明星等[16]采用恩替卡韋、替比夫定和阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎，發(fā)現(xiàn)替比夫定抑制乙肝病毒的起效時(shí)間快、作用程度強(qiáng)，且耐藥率低。其在乙型肝炎慢加急性早期及中期肝功能衰竭患者中，采用恩替卡韋抗病毒治療能提高生存率[17]。國內(nèi)研究發(fā)現(xiàn)，扶正化瘀膠囊對中重度非酒精性脂肪性肝炎、肝纖維化、血吸蟲病肝硬化、慢性丙型肝炎等有良好的治療效果[18-21]。國內(nèi)采用扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋多用于治療慢性乙型肝炎纖維化，且研究表明二者聯(lián)用在治療效果、影像學(xué)表現(xiàn)、不良反應(yīng)等由于單用恩替卡韋[22，23]。

本研究發(fā)現(xiàn)，2組患者治療后ALT、AST、TBIL水平明顯低于治療前，ALB水平高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組患者的ALT、AST、TBIL水平明顯低于恩替卡恩組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后MHC-DR、CD1a，CD83、CD86水平顯著高于治療前，且聯(lián)合治療組高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組治療后門靜脈直徑、脾臟長度、厚度均低于治療前，血流速度高于治療前，聯(lián)合治療組脾靜脈直徑低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。聯(lián)合治療組治療后門靜脈、脾靜脈直徑，血流速度，脾臟長度與恩替卡恩組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組患者治療后肝臟炎癥和纖維化程度比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U值分別為4.7537、4.1778，P<0.05)，其中聯(lián)合治療組肝臟炎癥0級(jí)和纖維化程度1級(jí)發(fā)生率明顯高于恩替卡恩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。說明扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎有良好的臨床效果。

綜上所述，扶正化瘀膠囊聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎能夠延緩患者肝功能的損傷和纖維化程度、調(diào)節(jié)患者體內(nèi)免疫應(yīng)答，改善患者門脈系統(tǒng)血流和組織損傷，較單一應(yīng)用恩替卡韋臨床效果更加顯著，值得臨床推廣應(yīng)用。

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doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.13.037

【中圖分類號(hào)】R 512.62

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)13-2041-04

(收稿日期：2016-02-13)