韓文瑩　朱銳　賀薔薇　李曉賞　劉玉霞

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·論著·

三種保胎藥物治療先兆早產(chǎn)的效果研究

韓文瑩朱銳賀薔薇李曉賞劉玉霞

053000河北省衡水市第二人民醫(yī)院婦產(chǎn)科

【摘要】目的探討鹽酸利托君、硝苯地平、硫酸鎂對(duì)先兆早產(chǎn)孕婦的宮縮抑制作用及對(duì)心率、血壓、妊娠結(jié)局的影響。方法以門診診斷為先兆早產(chǎn)后住院保胎治療的孕婦135例為研究對(duì)象，隨機(jī)分為3組,鹽酸利托君組、硝苯地平組和硫酸鎂組，每組45例。觀察3組藥物的治療效果、用藥至宮縮消失的時(shí)間；延長(zhǎng)孕期的天數(shù)；用藥前后血壓、心率、心肌缺血情況；其他可能與藥物相關(guān)的不良反應(yīng)。結(jié)果鹽酸利托君組(97.78%)和硝苯地平組(93.33%)保胎有效率高于硫酸鎂組(80.00%)，兩者新生兒體重和Apgar評(píng)分均高于硫酸鎂組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；藥物起效時(shí)間鹽酸利托君組和硝苯地平組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是均小于硫酸鎂組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；延長(zhǎng)妊娠時(shí)間鹽酸利托君組和硝苯地平組,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是均大于硫酸鎂組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。3組治療前后比較鹽酸利托君組能明顯增加心率(P<0.05)，而硝苯地平組、硫酸鎂組對(duì)血壓、心率均無(wú)明顯影響(P>0.05 )。鹽酸利托君心肌缺血率最高(8.89%)。不良反應(yīng)均有心率過(guò)快、頭痛、面部潮紅等。結(jié)論三種保胎藥物均能有效地抑制宮縮，起到保胎效果，但是每種藥物都有自己的適應(yīng)證，在臨床上應(yīng)該根據(jù)孕婦的具體情況選擇相應(yīng)的藥物，以達(dá)到較好的治療效果。

【關(guān)鍵詞】先兆早產(chǎn)；鹽酸利托君；硝苯地平；硫酸鎂；治療結(jié)果

據(jù)統(tǒng)計(jì)每年全球約有1 200萬(wàn)個(gè)早產(chǎn)兒出生,約占新生兒出生比例的9.6%,其中約100萬(wàn)死于早產(chǎn)并發(fā)癥[1]。近年來(lái)隨著不孕患者的增多,輔助生殖技術(shù)的進(jìn)步,多胎妊娠發(fā)生率逐年升高,我國(guó)的新生兒早產(chǎn)率也隨之有逐年升高的趨勢(shì),2013年我國(guó)的早產(chǎn)率約為8%[2]。早產(chǎn)是導(dǎo)致圍產(chǎn)兒死亡的主要原因,也是導(dǎo)致新生兒疾病及死亡的主要原因之一。子宮收縮是先兆早產(chǎn)最常出現(xiàn)的癥狀和體征,最初表現(xiàn)為不規(guī)則宮縮,可伴有少許陰道出血或血性分泌物,以后逐漸發(fā)展為有規(guī)則宮縮,與足月臨產(chǎn)宮縮相似[1]。所以在先兆早產(chǎn)治療中及時(shí)應(yīng)用有效的宮縮抑制劑是首要選擇。應(yīng)用宮縮抑制劑目的是抑制子宮收縮來(lái)延長(zhǎng)孕周,等待糖皮質(zhì)激素促胎肺成熟或?qū)⑾日自绠a(chǎn)孕婦轉(zhuǎn)送至有新生兒重癥監(jiān)護(hù)室(NICU)的醫(yī)院,以減少新生兒呼吸窘迫綜合征、腦室內(nèi)出血等嚴(yán)重并發(fā)癥,提高早產(chǎn)兒存活率[2]。一直以來(lái)先兆早產(chǎn)治療的關(guān)鍵是應(yīng)用宮縮抑制劑來(lái)抑制子宮收縮達(dá)到延長(zhǎng)孕周和減少新生兒并發(fā)癥的目的。目前臨床上宮縮抑制劑的種類很多,但哪種可以作為一線藥物尚無(wú)定論。本研究比較鹽酸利托君、硝苯地平、硫酸鎂在先兆早產(chǎn)治療中對(duì)宮縮抑制效果的差異及對(duì)血壓、心率、心肌缺血情況、藥物起效時(shí)間和延長(zhǎng)妊娠時(shí)間、新生兒出生后體重、1 min Apgar評(píng)分等影響，報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年1月至2014年12月在我院門診診斷為先兆早產(chǎn)后住院保胎治療的孕婦135例，年齡20～42歲，平均年齡(26.1±2.1)歲；孕齡27～36周，平均(31.2±2.6)周；體重56～79 kg,平均(62.9±3.8)kg?；颊唠S機(jī)分為3組，鹽酸利托君組、硝苯地平組和硫酸鎂治療組，每組45例。3組患者一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1納入標(biāo)準(zhǔn):①出現(xiàn)規(guī)律性子宮收縮(簡(jiǎn)稱宮縮)即宮縮頻率為每10分鐘超過(guò)1次，每次宮縮持續(xù)時(shí)間超過(guò)30 s;②經(jīng)陰道測(cè)量宮頸管a:長(zhǎng)度≤2 cm，內(nèi)口開(kāi)大≥1 cm; b:長(zhǎng)度≤2 cm且宮頸逐漸變軟;c:內(nèi)口開(kāi)大>1 cm且宮頸逐漸變軟;③入院時(shí)監(jiān)測(cè)胎兒纖維連接蛋白(+)。

1.2.2排除標(biāo)準(zhǔn):①胎膜破裂;②宮頸口擴(kuò)張2 cm以上;③孕婦有妊娠合并癥或并發(fā)癥，經(jīng)診斷認(rèn)為不能保胎者;④經(jīng)觀察診斷為生理性宮縮者。

1.3方法鹽酸利托君組：100 mg利托君加入5%葡萄糖溶液500 ml稀釋為100 mg/500 ml(0.2 mg/ml)的溶液。開(kāi)始時(shí)應(yīng)控制滴速使劑量為0.05 mg/min (5滴/min，20滴/ml)，每10分鐘增加0.05 mg/min(增加5滴/min)，直至達(dá)到預(yù)期效果，通常保持在0.15～0.35 mg/min (15～35滴/min)，待宮縮停止，繼續(xù)輸注至少12～18 h。靜脈滴注結(jié)束前30 min 開(kāi)始口服治療，最初24 h口服劑量為每2小時(shí)1片(10 mg)，此后每4～6小時(shí)1～2片(10～20 mg)，每天總量不超過(guò)12片(120 mg)。硝苯地平組:初始劑量為硝苯地平20 mg舌下含服，30 min后如仍有規(guī)律宮縮再給20 mg,第1小時(shí)最大劑量為40 mg，宮縮減弱后改為10 mg，每8小時(shí)1次，維持3 d后如無(wú)宮縮可停藥，硝苯地平的最大劑量為120 mg/d。硫酸鎂組:25%硫酸鎂20 ml+5%葡萄糖液體100 ml 30 min內(nèi)滴完，靜脈滴注完后改為硫酸鎂2 g/h，如宮縮消失后改為硫酸鎂1 g/h連續(xù)靜脈滴注12 h后停藥。

1.4觀察指標(biāo)(1)3組藥物起效時(shí)間(開(kāi)始給藥到患者宮縮得到有效控制時(shí)間)；(2)延長(zhǎng)妊娠時(shí)間；(3)保胎成果率、新生兒情況；(4)藥物不良反應(yīng)情況；(5)Creasy高危因素評(píng)分，比較3組保胎成功者Creasy≥12的患者比率。

1.5保胎成功與否判定標(biāo)準(zhǔn)保胎成功標(biāo)準(zhǔn)：臨床癥狀良好，繼續(xù)妊娠或者宮縮被控制住48 h以上；保胎失?。号R床癥狀沒(méi)有得到改善，宮縮情況沒(méi)有被控制住，孕期延長(zhǎng)。

2結(jié)果

2.13組妊娠結(jié)局及新生兒情況比較保胎成功率鹽酸利托君組和硝苯地平組均高于硫酸鎂組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；鹽酸利托君組與硝苯地平組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。新生兒體重及1 min Apgar評(píng)分鹽酸利托君組和硝苯地平組均高于硫酸鎂組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；鹽酸利托君組與硝苯地平組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1　3組妊娠結(jié)局及新生兒情況比較　n=45

2.23組藥物起效時(shí)間和延長(zhǎng)妊娠時(shí)間比較藥物起效時(shí)間鹽酸利托君組和硝苯地平組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，但是均小于硫酸鎂組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；延長(zhǎng)妊娠時(shí)間鹽酸利托君組和硝苯地平組,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；但均大于硫酸鎂組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2　3組藥物起效時(shí)間和延長(zhǎng)妊娠時(shí)間比較　±s

2.33組應(yīng)用藥物前后血壓、心率、心肌缺血情況3組用藥前后血壓均有一定的變化，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；鹽酸利托君組服藥后比服藥前心率加快，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，硝苯地平組和硫酸鎂組心率前后差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；鹽酸利托君組用藥后有4例(8.89%)心肌缺血，與用藥前差異比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(<0.05)，硝苯地平組用藥后有2例(4.44%)、硫酸鎂組有3例(6.67%)出現(xiàn)心肌缺血，與用藥前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義( P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3　3組應(yīng)用藥物前后血壓、心率、心肌缺血情況　±s

2.43組不良反應(yīng)比較鹽酸利托君組有26例出現(xiàn)心悸、心動(dòng)過(guò)速等不適，有6例因不能耐受心悸而改用硫酸鎂保胎;硝苯地平組有6例出現(xiàn)頭痛、頭暈等不適，硫酸鎂組有8例出現(xiàn)面色潮紅、頭痛等不適，3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4　3組不良反應(yīng)比較　n=45,例(%)

3討論

早產(chǎn)是指妊娠滿28周至不滿37周間分娩，早產(chǎn)分娩時(shí)新生兒的體重多為1 000～2 499 g，各組織器官發(fā)育不成熟，可導(dǎo)致新生兒呼吸窘迫綜合征、壞死性小腸炎、高膽紅素血癥等并發(fā)癥。盡管隨著醫(yī)學(xué)科技水平的極大提高，早產(chǎn)兒的存活率有了明顯提高，但是早產(chǎn)仍是圍產(chǎn)兒發(fā)病和死亡居高不下的一個(gè)主要原因。早產(chǎn)兒仍占新生兒期死亡的15%，長(zhǎng)期隨訪約25%的早產(chǎn)兒留有神經(jīng)、智力發(fā)育缺陷[3]，減少早產(chǎn)兒的發(fā)生可有效減少新生兒嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，如何更好的預(yù)測(cè)早產(chǎn)的發(fā)生，對(duì)于先兆早產(chǎn)孕婦進(jìn)行及時(shí)治療，是婦幼保健和圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)發(fā)展重要的問(wèn)題之一。

目前對(duì)先兆早產(chǎn)的一般治療：(1)取左側(cè)臥位，可使子宮收縮次數(shù)減少，減少子宮對(duì)下腔靜脈的壓迫，增加回心血量，可使子宮循環(huán)血量增加，可有效胎盤供血，使胎兒獲得更多的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。(2)促胎肺成熟:應(yīng)用腎上腺皮質(zhì)激素24 h后至7 d內(nèi)，能促胎肺成熟，預(yù)防新生兒呼吸窘迫綜合征，明顯降低其發(fā)生率，同時(shí)也能使腦室周圍及腦室內(nèi)出血減少，壞死性小腸炎發(fā)生率降低。但糖皮質(zhì)激素治療有使孕婦血糖升高、降低母兒免疫力等不良反應(yīng)，并且多療程使用可能對(duì)胎兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育產(chǎn)生影響，Phupong等[4]研究表明在羊懷孕的不同時(shí)間分別給予靜脈注射氯化鈉液體或倍他米松后，2組孕羊分娩后的小羊顱腦內(nèi)的臍服體部位的神經(jīng)元細(xì)胞與血管結(jié)合的緊密度具有明顯差異，其中在孕期注射倍他米松的小羊明顯減少。有動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用地塞米松后能促進(jìn)大鼠大腦皮質(zhì)中調(diào)控星狀神經(jīng)元細(xì)胞的某些細(xì)胞因子和神經(jīng)生長(zhǎng)因子的基因表達(dá)增多，從而誘導(dǎo)大腦中的神經(jīng)元細(xì)胞凋亡增加[5]。對(duì)先兆早產(chǎn)的對(duì)癥治療主要是應(yīng)用宮縮抑制劑，研究結(jié)果顯示子宮內(nèi)平滑肌的功能受鈣離子的影響很大，如果某種藥物能夠置換出細(xì)胞膜上的鈣離子，降低其濃度，從而到達(dá)抑制子宮平滑肌收縮的效果[6]。目前臨床上治療先兆早產(chǎn)的藥物以硫酸鎂、鹽酸利托君和硝苯地平為主。硫酸鎂作為臨床上治療先兆早產(chǎn)的傳統(tǒng)藥物。其作用機(jī)制一方面硫酸鎂可以與細(xì)胞膜上的受體競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合，使鈣離子內(nèi)流減少，導(dǎo)致胞漿內(nèi)的鈣離子濃度下降，從而起到子宮肌肉組織松弛的效果；此外硫酸鎂還可以活化三磷酸腺苷酶，使腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)裂解成二磷酸腺苷，導(dǎo)致磷酸激酶磷酸化減少，最終子宮收縮被抑制[7,8]。硫酸鎂價(jià)格便宜，治療效果肯定，但是安全性較低，主要是因?yàn)榱蛩徭V的藥效濃度與鎂離子的中毒濃度非常接近，長(zhǎng)時(shí)間使用要密切監(jiān)控患者的血鎂濃度，避免用藥過(guò)量。鹽酸利托君是β2受體激動(dòng)劑，是臨床上一種能有效延長(zhǎng)妊娠、阻止早產(chǎn)的藥物。其主要作用機(jī)制是在機(jī)體內(nèi)通過(guò)一定的方式和β2受體結(jié)合，激活細(xì)胞內(nèi)的腺苷環(huán)化酶增加子宮平滑肌細(xì)胞合成環(huán)磷酸腺昔(cAMP)，抑制平滑肌細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放鈣離子減少，使細(xì)胞漿中鈣離子總量下降，降低平滑肌細(xì)胞內(nèi)收縮蛋白的功能，從而引起子宮肌層收縮能力下降，而達(dá)到抑制宮縮的目的。另外機(jī)體其他組織器官如心臟、血管等均含有腎上腺素能β2受體，與之結(jié)合后也可引起血管平滑肌松弛，導(dǎo)致子宮胎盤供血增加，增加胎盤血液循環(huán)量。刀玉蘭等[9]在隨機(jī)對(duì)照研究中利托君組治療平均有效時(shí)間和平均延長(zhǎng)妊娠時(shí)間顯著高于照組(P<0.05)，且保胎成功率97.1%顯著高于對(duì)照組65.8%。本研究結(jié)果顯示鹽酸利托君治療有效率為95.56%，藥物起效時(shí)間短，延長(zhǎng)妊娠時(shí)間。硝苯地平是一種鈣離子通道拮抗劑，在臨床上廣泛用于治療心絞痛和高血壓，但是近年來(lái)研究表明硝苯地平具有松弛子宮平滑肌的作用，能有效地抑制子宮收縮并延遲分娩。藥理學(xué)研究表明，硝苯地平作用在子宮平滑肌細(xì)胞動(dòng)作電位的復(fù)極過(guò)程中，抑制鈣離子內(nèi)流，降低細(xì)胞內(nèi)鈣離子的水平，從而抑制子宮收縮[10,11]。本研究結(jié)果表明，三種保胎藥物均能起到抑制子宮收縮和保胎的作用，但是硝苯地平和鹽酸利托君在保胎成功率方面顯著高于硫酸鎂(P<0.05)，硝苯地平和鹽酸利托君兩者無(wú)顯著差異(P>0.05)。譚育松[12]通過(guò)觀察硝苯地平和鹽酸利托君治療103例先兆早產(chǎn)女性的臨床療效發(fā)現(xiàn)，兩者在抑制子宮收縮延長(zhǎng)孕周方面，無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但是硝苯地平的不良反應(yīng)顯著低于鹽酸利托君。李艷卿等[13]研究表明鹽酸利托君的保胎成功率高于硫酸鎂，藥物起效時(shí)間顯著快于硫酸鎂，延長(zhǎng)妊娠時(shí)間明顯增長(zhǎng)(P<0.05),而且不良反應(yīng)要低。3組藥物對(duì)孕婦用藥前后血壓、心率、心肌缺血的影響，本研究結(jié)果表明鹽酸利托君組、硝苯地平及硫酸鎂3組用藥前后血壓均有一定的變化，但是前后變化比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；鹽酸利托君組服藥后比服藥前心率加快，比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，硝苯地平組和硫酸鎂組心率前后無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；鹽酸利托君組用藥后有4例心肌缺血，與用藥前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，硝苯地平組用藥后有2例、硫酸鎂組有3例出現(xiàn)心肌缺血，與用藥前比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。本研究結(jié)果表明鹽酸利托君組有26例出現(xiàn)心悸、心動(dòng)過(guò)速等不適，有6例因不能耐受心悸而改用硫酸鎂保胎;硝苯地平組有6例出現(xiàn)頭痛、頭暈等不適，硫酸鎂組有8例出現(xiàn)面色潮紅、頭痛等不適，3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

綜上所述，鹽酸利托君、硝苯地平和硫酸鎂三者在治療先兆流產(chǎn)時(shí)均可有效抑制子宮收縮的作用，最終分娩孕周，保胎成功率鹽酸利托君組和硝苯地平組均高于硫酸鎂組，鹽酸利托君組與硝苯地平組治療效果相當(dāng)。鹽酸利托君在先兆早產(chǎn)保胎過(guò)程中有增加患者心率的不良反應(yīng)，對(duì)于基礎(chǔ)心率不快的患者可選用;硝苯地平在先兆早產(chǎn)保胎過(guò)程中無(wú)降低血壓作用，對(duì)于先兆早產(chǎn)合并妊娠期高血壓疾病孕婦可作為首選，既可以抑制宮縮又可以降低血壓。

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doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.13.036

【中圖分類號(hào)】R 714.21

【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A

【文章編號(hào)】1002-7386(2016)13-2038-04

(收稿日期：2016-02-10)