王學(xué)民　張秀文　劉麗輝　蘇曉哲　孫超　曹赫然　殷鳳巢

?

·論著·

口服十一酸睪酮治療男性遲發(fā)性性腺功能減退療效及對心血管系統(tǒng)影響

王學(xué)民張秀文劉麗輝蘇曉哲孫超曹赫然殷鳳巢

050011河北省石家莊市第一醫(yī)院

【摘要】目的觀察口服十一酸睪酮治療男性遲發(fā)性性腺功能減退的臨床療效以及長期服用對睪酮水平、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積、血脂、空腹血糖、平均動(dòng)脈壓等指標(biāo)的影響。方法選取遲發(fā)性性腺功能減退患者28例，給予十一酸睪酮口服，分別于治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月記錄男性老齡化癥狀調(diào)查表(AMS)評分，檢測紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、平均動(dòng)脈壓、空腹血糖、血清睪酮并記錄，比較治療前、治療1個(gè)月及3個(gè)月各項(xiàng)指標(biāo)的變化。結(jié)果28例患者堅(jiān)持服用十一酸睪酮3個(gè)月。AMS評分、血清睪酮水平、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積及高密度脂蛋白膽固醇水平治療前、治療1個(gè)月及3個(gè)月比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。空腹血糖、平均動(dòng)脈壓及低密度脂蛋白膽固醇水平治療1個(gè)月及3個(gè)月與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。三酰甘油水平治療3個(gè)月與治療前及治療1個(gè)月相比降低(P<0.05)?？偰懝檀妓街委?個(gè)月與治療前相比降低(P<0.05)。結(jié)論服用十一酸睪酮可以明顯改善遲發(fā)性性腺功能減退患者的癥狀，具有一定臨床療效；長期服用可能使血清睪酮、紅細(xì)胞計(jì)數(shù)，紅細(xì)胞壓積升高，部分血脂、平均動(dòng)脈壓、空腹血糖下降；男性老齡化癥狀調(diào)查表在男性遲發(fā)性性腺功能減退治療評估方面具有一定臨床應(yīng)用價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】十一酸睪酮;遲發(fā)性性腺功能減退;睪酮補(bǔ)充治療；男性老齡化癥狀調(diào)查表;紅細(xì)胞壓積;血脂

我國已經(jīng)進(jìn)入老齡化社會，中老年人生殖健康的要求越來越得到重視。近年來以遲發(fā)性性腺功能減退癥(late-onset hypogonadism，LOH)為表現(xiàn)的門診患者逐年增加。LOH 是由于血清睪酮水平隨著年齡增加進(jìn)行性下降低于健康青年男性的正常范圍而導(dǎo)致的雄激素部分缺乏的相關(guān)臨床癥狀和體征。對于血清睪酮(TT)水平低于8 nmol/L的LOH患者行睪酮補(bǔ)充治療(testosterone supply treatment，TST)是臨床指南推薦的治療LOH 主要方法,但服用十一酸睪酮補(bǔ)充治療時(shí)的藥效、療程以及長期服用藥物不良反應(yīng)等情況筆者尚未見有充分資料證實(shí)。我院門診采用口服十一酸睪酮治療LOH患者取得較好療效，且觀察長期服藥對血壓、血脂、紅細(xì)胞壓積等心血管系統(tǒng)指標(biāo)的影響，報(bào)告如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取我院門診2013年1月至2015年5月以性欲下降，勃起功能障礙為主要癥狀就診，且血清睪酮(TT)水平低于8 nmol/L患者28例，年齡33～68歲，平均年齡(47.3±2.5)歲；病程3～30個(gè)月，平均(9.1±1.0)月。排除：①紅細(xì)胞增多癥患者；②乳腺癌患者；③睡眠呼吸暫停綜合征患者；④嚴(yán)重下尿路梗阻的前列腺增生患者；⑤嚴(yán)重心、腎、肝功能衰竭患者；⑥前列腺癌或前列腺特異性抗原(PSA)高于4 ng/ml者。

1.2方法患者分別檢測血細(xì)胞分析(紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積)、血脂(總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白)、平均動(dòng)脈壓、空腹血糖、性激素系列(睪酮)并記錄，所有項(xiàng)目及采血均在上午8∶00～10∶00 空腹完成，選擇TT水平低于8 nmol/L患者，在醫(yī)務(wù)人員指導(dǎo)下客觀填寫男性老齡化癥狀調(diào)查表(AMS)，餐后口服十一酸睪酮膠丸(南京歐加農(nóng)制藥有限公司)，晨80 mg，晚40 mg，2次/d分別于服藥1個(gè)月、3個(gè)月后再次檢測血細(xì)胞分析、血脂、平均動(dòng)脈壓、空腹血糖、性激素系列并記錄，填寫AMS 問卷調(diào)查表。

1.3觀察指標(biāo)患者治療前、治療1個(gè)月、3個(gè)月的AMS表評分結(jié)果以及紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、紅細(xì)胞壓積、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、平均動(dòng)脈壓、空腹血糖、睪酮等。

2結(jié)果

2.1AMS評分及睪酮比較共28例患者服用十一酸睪酮3個(gè)月，并資料完整。AMS評分治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，呈下降趨勢。血清睪酮水平治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，呈升高趨勢。見表1。

表1AMS評分及睪酮比較

組別AMS評分(分)睪酮(nmol/L)治療前33.50±8.106.05±0.88治療1個(gè)月21.29±6.21*7.67±0.98*治療3個(gè)月12.68±4.14*#9.82±1.62*#

注：與治療前比較，*P<0.05;與治療1個(gè)月后比較，#P<0.05

2．2紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及紅細(xì)胞壓積比較紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及紅細(xì)胞壓積治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2　紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及紅細(xì)胞壓積比較　±s

注：與治療前比較，*P<0.05;與治療1個(gè)月后比較，#P<0.05

2.3平均動(dòng)脈壓及空腹血糖比較平均動(dòng)脈壓治療1個(gè)月、治療3個(gè)月比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);空腹血糖治療前、治療1個(gè)月，治療前、治療3個(gè)月比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3　平均動(dòng)脈壓及空腹血糖比較　±s

注：與治療前比較，*P<0.05

2.4總膽固醇、 三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白治療前后比較三酰甘油治療前、治療1個(gè)月比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療前、治療3個(gè)月，治療1個(gè)月、治療3個(gè)月比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。總膽固醇治療前、治療1個(gè)月后，治療1個(gè)月、治療3個(gè)月比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療前、治療3個(gè)月后比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。低密度脂蛋白治療1個(gè)月、治療3個(gè)月比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療前、治療1個(gè)月，治療前、治療3個(gè)月比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。高密度脂蛋白治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4　總膽固醇、 三酰甘油、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白比較　±s

注：與治療前比較，*P<0.05;與治療1個(gè)月比較，#P<0.05

3討論

LOH嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量，是由于中老年男性血清睪酮水平隨年齡增加進(jìn)行性下降至低于健康男性的正常水平時(shí)表現(xiàn)出的相應(yīng)的雄激素部分缺乏臨床癥狀和體征，包括性能力和頻率下降，勃起功能障礙及晨勃次數(shù)減少、身體脂肪增加及肌肉強(qiáng)度降低、骨密度降低伴關(guān)節(jié)疼痛、情緒焦慮或抑郁、神經(jīng)質(zhì)等，導(dǎo)致多器官、多系統(tǒng)的功能損害。AMS包括性功能癥狀分量評分、精神心理癥狀分量評分、軀體癥狀分量評分三部分，與LOH主要癥狀性欲下降，勃起功能障礙、肌肉質(zhì)量和力量的減少、工作與生活中的整體表現(xiàn)變差、情緒低落等有較好的對應(yīng)性。且因其簡單易懂，方便填寫，國外多應(yīng)用于男性遲發(fā)性性腺功能減退流行病學(xué)調(diào)查及臨床療效評估中，具有較好的實(shí)用性，其在我國人群的敏感性、特異性與國際上相關(guān)研究結(jié)果[1]基本一致，臨床應(yīng)用具有一定優(yōu)勢。國外應(yīng)用AMS 量表進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)中老年男性LOH癥狀主要集中表現(xiàn)在性功能降低方面，精神心理及軀體方面癥狀評分未見明顯改變[2]。我國的一項(xiàng)應(yīng)用AMS量表的合肥地區(qū)45 歲以上中老年男性遲發(fā)性性腺功能減退流行病學(xué)調(diào)查表明，精神心理、軀體及性功能方面的中、重度癥狀評分分別為30.6%、46.2%、66.7%[3]。本研究運(yùn)用AMS量表在河北省石家莊地區(qū)LOH治療前后分別進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)LOH癥狀主要集中表現(xiàn)為性欲望和性沖動(dòng)減少，性能力及頻率降低等性功能障礙癥狀，偶伴有肌肉酸痛、神疲乏力、睡眠障礙以及易怒焦慮、精神不振等軀體及精神心理癥狀，這與上述相關(guān)研究結(jié)果[1-3]類似，具有較好的適用性。服用十一酸睪酮1個(gè)月、3個(gè)月，AMS評分明顯下降，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明口服十一酸睪酮治療LOH臨床療效確切，療程1個(gè)月即有效，癥狀明顯改善，也間接表明AMS量表在LOH治療評估方面具有一定意義，臨床推廣使用可以收到較好作用。

男性在40～50歲以后, 隨著年齡的增長, 逐漸出現(xiàn)性欲望和性沖動(dòng)減少，性能力及頻率降低、神疲乏力、睡眠障礙以及易怒焦慮等LOH癥狀,主要的原因就是雄激素缺乏,睪酮補(bǔ)充治療(testosterone supplemen tation therapy,TST)是臨床常見治療方法[4]。TST 是指通過外源性補(bǔ)充睪酮使血清睪酮達(dá)到或接近正常生理水平，從而改善LOH的臨床癥狀和體征[5]。目前臨床常用劑型為十一酸睪酮口服膠囊制劑，具有脂溶性,可以直接經(jīng)腸淋巴吸收, 經(jīng)胸導(dǎo)管進(jìn)入外周循環(huán)發(fā)揮治療作用。 由于其吸收避免了肝臟的首過滅活效應(yīng),生物利用度高, 且不會超過生理水平，使用安全可靠，在LOH治療中被廣泛應(yīng)用,對性能力、骨密度和肌肉強(qiáng)度等方面均有改善作用[6,7]。本研究也表明餐后口服十一酸睪酮，吸收效果好，治療1個(gè)月，血清TT水平升高，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，繼續(xù)服用3個(gè)月，血清TT水平可持續(xù)升高，與治療前、治療1個(gè)月比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，且仍然在正常值范圍較低區(qū)間，未超過中間值，長期繼續(xù)服用，血清TT水平是否會繼續(xù)升高，超出正常值范圍，尚有待進(jìn)一步隨訪觀察。隨著血清TT水平的升高，患者LOH癥狀明顯緩解或消失，AMS評分降至無癥狀范圍。十一酸睪酮膠囊口服制劑因吸收好，無肝毒性，且攜帶服用方便,較注射劑及皮膚貼劑安全可靠，可推薦作為TST首選藥物劑型。

長期睪酮補(bǔ)充治療可以刺激血液中紅細(xì)胞生成，其主要機(jī)制是雄激素依賴性雄激素受體介導(dǎo)促紅素合成酶合成增加，造成紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及紅細(xì)胞壓積升高。睪酮還可直接作用于骨髓，增加紅細(xì)胞的生成。睪酮還可以抑制一種鐵調(diào)節(jié)代謝多肽，從而影響紅細(xì)胞的生成。在1項(xiàng)納入了19個(gè)隨機(jī)對照研究，1 084例患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，TST組出現(xiàn)HCT>50%的比例為對照組的4倍，睪酮水平與紅細(xì)胞壓積(HCT)之間呈線性正相關(guān)[8]。但是這種現(xiàn)象也受到給藥方式的影響，睪酮透皮貼劑及擦劑引起紅細(xì)胞增多癥的發(fā)生率為3%～15%，酯類肌內(nèi)注射制劑引起紅細(xì)胞增多癥的發(fā)生率為44%[8]。本研究發(fā)現(xiàn)長期口服十一酸睪酮紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及紅細(xì)胞壓積呈上升趨勢，治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。紅細(xì)胞增多能增加血液黏度和降低腦血流，是中風(fēng)的危險(xiǎn)因素。對于接受TST的LOH患者，特別是老年男性，應(yīng)定期監(jiān)測血細(xì)胞分析，治療初期應(yīng)密切隨訪，1年內(nèi)未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)者也應(yīng)每年檢查1次[9]。 嚴(yán)重的紅細(xì)胞增多癥、睡眠呼吸暫停綜合征和心、肝功能衰竭患者，不得使用睪酮補(bǔ)充治療，本研究在病例選取時(shí)已排除上述疾病。

睪酮補(bǔ)充治療對脂質(zhì)代謝有一定的影響，能夠抑制脂類的吸收，促進(jìn)脂類分解，同時(shí)增加脂蛋白酯酶和肝脂肪酶的活性，促使乳糜微粒和極低密度脂蛋白水解，釋放脂肪酸，從而使肝細(xì)胞攝取脂質(zhì)增加，高密度脂蛋白前體增加，降低總膽固醇，升高高密度脂蛋白水平。另外睪酮經(jīng)芳香化作用向雌激素轉(zhuǎn)化增加，雌激素也具有降低血脂作用。睪酮的這些作用，綜合起來使三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白降低、高密度脂蛋白升高，但也有睪酮補(bǔ)充治療使高密度脂蛋白水平降低的報(bào)告[10]，尤其在基線睪酮水平較高的患者中，認(rèn)為導(dǎo)致這一結(jié)果的原因可能與不同年齡、疾病狀況、生活方式、睪酮?jiǎng)┬?、胰島素敏感性等有關(guān)[11]。本研究提示三酰甘油、總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白水平均呈降低趨勢，治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月部分組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。這些心血管危險(xiǎn)因子的改善可能將對心血管疾病產(chǎn)生良性影響。

睪酮補(bǔ)充治療對糖代謝也有一定的影響。前列腺癌患者接受雄激素剝奪治療后1年內(nèi),2型糖尿病的發(fā)病率明顯上升；既往發(fā)生2型糖尿病的前列腺癌患者接受雄激素剝奪治療后與雄激素水平正常的2型糖尿病患者相比,血糖控制更加困難,所需胰島素量也更大。LOH患者常合并胰島素抵抗，血清總睪酮水平、性激素結(jié)合球蛋白結(jié)合睪酮水平與胰島素的敏感性呈正相關(guān)[12]，這些臨床的證據(jù)提示雄激素對血糖有調(diào)節(jié)作用，可能是通過增加胰島素敏感性發(fā)揮調(diào)節(jié)作用[13]。但睪酮是直接改善胰島素敏感性還是通過影響脂代謝等因素間接影響胰島素敏感性目前仍未被闡明。本研究提示空腹血糖呈降低趨勢，治療前、治療1個(gè)月、治療3個(gè)月部分組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

人的主動(dòng)脈、肺動(dòng)脈、冠狀動(dòng)脈、外周血管組織、心肌、血管平滑肌、骨骼肌、神經(jīng)系統(tǒng)、腎及腎上腺廣泛存在雄激素受體，睪酮可通過上述組織、器官的雄激素受體直接發(fā)揮調(diào)節(jié)作用。TST補(bǔ)充的睪酮通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)血壓，來促進(jìn)或延緩高血壓的產(chǎn)生及發(fā)展。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，雄激素升高促進(jìn)高血壓的產(chǎn)生及發(fā)展[14]，而國內(nèi)的部分臨床研究結(jié)果恰恰相反，提示雄激素水平的降低促進(jìn)高血壓的產(chǎn)生及發(fā)展。本研究提示隨著睪酮補(bǔ)充治療睪酮水平升高，平均動(dòng)脈壓呈降低趨勢，治療前、治療1個(gè)月，治療前、治療3個(gè)月比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。血清睪酮水平降低對于男性患高血壓是否是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，口服補(bǔ)充十一酸睪酮后對男性高血壓控制是否有促進(jìn)作用尚未闡明。

綜上所述，LOH施行TST，有利于改善中老年人LOH癥狀，對心血管系統(tǒng)具有一定保護(hù)作用，但須在泌尿外科專業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下，嚴(yán)格選擇適應(yīng)證，定期監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，保證臨床使用安全、有效。

參考文獻(xiàn)

1周善杰，盧文紅，袁冬，等.遲發(fā)性性腺功能減退癥篩查量表的臨床驗(yàn)證研究． 中華男科學(xué)雜志，2010，16: 106-111．

2T'Sjoen G，Goemaere S，De Meyere M，et al． Perception of males’aging symptoms，health and well-being in elderly communitydwelling men is not related to circulating androgen levels． Psychoneuroendocrinology，2004，29: 201-214．

3夏磊，張賢生，葉元平,等.合肥地區(qū)中老年男性更年期綜合征樣癥狀初步調(diào)查.中華男科學(xué)雜志，2012，18:150-154.

4李江源.遲發(fā)性睪丸功能減退的篩查、診斷、治療和監(jiān)測(二).中國男科學(xué)雜志,2007,21:67-69.

5李宏軍.男性更年期綜合征的研究現(xiàn)狀. 現(xiàn)代泌尿外科雜志,2008,13:157-159.

6Michael K，Brawer MD． Testosterone Replacement in Men WithAndropause: An Overview． Rev Urol，2004，6:S9-S15．

7Coates P． Androgen Insufficiency in Ageing Men: how is it defined and should it be treated．Clin Biochem Rev，2005，26: 37-42．

8Rhoden EL，Morgentaler A． Risks of testosterone-replacement therapy and recomendations for monitoring．N Engl J Med，2004， 350: 482-492．

9Wang CT，Nieschlag E，Swerdloff R，et al．Investigation，Treatment，and monitoring of late-onset hypogonadism in males: ISA，ISSAM，EAU，EAA，and ASA Recommendations．Eur J Endocrinol，2008，159: 507-514．

10Bernini G，Versari D，Moretti A，et al. Vascular reactivity in congenital hypogonadalmen before and after testosterone replacement therapy.J Clin Endocrinol Metab，2006，91：1691-1697.

11Isidori AM，Giannetta E，Greco EA， et al． Effects of testosterone on body composition，bone metabolism and serum lipid profile in middle- aged men: a meta-analysis．J Clin Endocrinol，2005，63:1672-1675.

12Rajala UM，Keina SM，Hirsso PK， et al． Associations of total testosterone and sex hormone-binding globulin levels with insulin sensitivity in middle-aged Finnish men． J Diabetes Care，2007，30:e13．

13Pitteloud N，Mootha VK，Dwyer AA，et al． Relationship between testosterone levels， insulin sensitivity，and mitochondrial function in men． Diabetes Care，2005， 28:1636-1642．

14Baltatu O，Cayla C，Iliescu R，et al．Abolition of hypertensioninduced end-organ damage by androgen receptor blockade in transgenic rats harboring the mouse ren-2．J Am Soc Nephro,2002，13：2681-2687．

Therapeutic effects of oral testosterone undecanoate on late onset hypogonadism in males and its effects on cardiovascular system

WANGXuemin,ZHANGXiuwen,LIULihui,etal.

TheFirstHospitalofShijiazhuangCity,Shijiazhuang050011,China

【Abstract】ObjectiveTo observe the therapeutic effects of oral testosterone undecanoate on late onset hypogonadism (LOH) in males and its effects on cardiovascular system.MethodsTwenty-eight male patients with LOH were enrolled in the study. The patients were treated by oral testosterone undecanoate for 3 months.The AMS scoring,red blood cell count, packed red cell volume, total cholesterol, triglyceride, high density lipoprotein,low density lipoprotein, mean arterial pressure,fasting blood glucose,serum testosterone were detected before treatment, on 1 month and 3 months after treatment.Moreover the changes of these parameters were observed and compared before and after treatment.ResultsThere were significant differences in AMS scoring,serum levels of testosterone, red blood cell count, packed red cell volume, high density lipoprotein before treatment and on 1 month and 3 months after treatment (P<0.05). There were significant differences in the levels of fasting blood glucose,mean arterial pressure, low density lipoprotein cholesterol before treatment and on 1 month and 3 months after treatment (P<0.05).The levels of triglyceride were significantly decreased on 3 months after treatment，as compared with those on 1 month after treatment ( P < 0． 05) ，and the levels of total cholesterol were significantly decreasedon 3 months after treatment，as compared with those before treatment ( P < 0． 05) ．Conclusion The oral testosterone can obviously improve clinical symptoms of male patients with LOH，and long-term medication can decrease related parameters，besides，AMS has certain value in evaluating male LOH．

【Key words】testosterone decanoate; late onset hypogonadism; testosterone supply treatment; aging males’s ymptoms scale; hematocrit; lipoprotein

doi:10.3969/j.issn.1002-7386.2016.13.013

通訊作者：張秀文，050011河北省石家莊市第一醫(yī)院；

【中圖分類號】R 347.91

【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A

【文章編號】1002-7386(2016)13-1966-04

(收稿日期：2016-02-12)

項(xiàng)目來源：河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點(diǎn)課題計(jì)劃指令性課題

(編號：ZL20140078)

E-mail：123xfabc@163.com