楊　慧，方紹明，黃曉暢，陳從英，張志燕

(省部共建豬遺傳改良與養(yǎng)殖技術(shù)國家重點實驗室，南昌 330045)

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母豬殺嬰行為的全基因組關(guān)聯(lián)分析

楊慧，方紹明，黃曉暢，陳從英*，張志燕*

(省部共建豬遺傳改良與養(yǎng)殖技術(shù)國家重點實驗室，南昌 330045)

摘要：本研究測定了288頭來自白色杜洛克×二花臉F2群體的母豬殺嬰行為表型，旨在定位出影響母豬殺嬰行為的QTL?；谡麄€家系及已經(jīng)掃描個體的60K SNP芯片信息推測出本試驗288頭個體60K的基因型。隨后，我們利用R語言GenABEL軟件包的廣義混合線性模型對母豬殺嬰行為表型進行全基因組關(guān)聯(lián)分析，定位影響母豬殺嬰行為的顯著關(guān)聯(lián)SNP位點。結(jié)果，在SSC2和SSC8上共發(fā)現(xiàn)50個與母豬殺嬰顯著關(guān)聯(lián)的SNPs位點，其中有21個SNPs位于SSC8：35.05～47.54 Mb區(qū)域達到基因組顯著水平，在SSC2上只有1個SNP位點達到染色體顯著水平。通過搜尋顯著相關(guān)SNP所在區(qū)域內(nèi)的注釋基因，發(fā)現(xiàn)了12個可能影響母豬殺嬰行為的重要位置候選基因。該研究為進一步鑒別影響母豬殺嬰行為的主效基因和因果突變位點提供了研究基礎(chǔ)。

關(guān)鍵詞：豬；全基因組關(guān)聯(lián)分析；母豬殺嬰；候選基因

母豬母性性能的好壞是影響?zhàn)B豬業(yè)經(jīng)濟效益的重要因素。母豬殺嬰行為即母豬在分娩期間或產(chǎn)后24 h之內(nèi)咬傷甚至咬死新生仔豬的行為，給養(yǎng)豬業(yè)造成巨大經(jīng)濟損失。M.J.Harris等[1]通過對大規(guī)模的商業(yè)母豬群體調(diào)查發(fā)現(xiàn)約5.3%的初產(chǎn)母豬表現(xiàn)出不同程度的殺嬰行為。在歐洲商業(yè)群體中調(diào)查發(fā)現(xiàn)母豬殺嬰發(fā)生頻率達到7%～12%，初產(chǎn)母豬發(fā)生頻率更高達10%～13%[2]。本研究前期在288頭白色杜洛克×二花臉F2母豬中觀察發(fā)現(xiàn)初產(chǎn)母豬殺嬰行為發(fā)生率達12.8%，分娩前發(fā)生殺嬰行為的母豬會比母性好的母豬表現(xiàn)得更活躍[1，3-4]，且在產(chǎn)前爬欄行為及產(chǎn)后仔豬照料行為等方面也與正常母豬存在顯著差異[3]。

許多國內(nèi)外專家致力于母性行為的研究，但是對母豬殺嬰行為的產(chǎn)生機制和影響因素還不是很清楚。除了受環(huán)境、激素水平和產(chǎn)仔經(jīng)驗等因素影響外，遺傳因素也起很大作用[2]。P.W.Knap等[5]計算出了母豬殺嬰行為的遺傳力，母女遺傳力為0.4～0.9。H.A.van der Steen等[2]計算得到相似的母豬殺嬰行為遺傳力，母女遺傳力為0.5～0.9，且具有加性效應(yīng)。E.F.Knol等[6]研究發(fā)現(xiàn)，選擇母性好的母豬能增加仔豬的成活率，并對仔豬的生長性狀沒有負影響。因此，通過對母豬母性行為的遺傳背景研究，找出影響母豬殺嬰行為的主效基因或相關(guān)聯(lián)的遺傳標記，從而選育出母性優(yōu)良的母豬對當前養(yǎng)豬業(yè)具有重要意義。但目前從豬QTL 數(shù)據(jù)庫 (http：//www.animalgenome.org/cgi-bin/QTLdb/index/) 可知，定位的與母豬殺嬰相關(guān)的數(shù)量性狀位點(QTL)較少，不到20個。C.Y.Chen等[7]通過非參數(shù)連鎖分析(NPL)在白色杜洛克×二花臉F2資源群體中將母豬殺嬰行為QTL定位于2、6、14、15、16和 X號染色體上，其中X染色體上QTL解釋的表型變異最大，且X染色體上的10個微衛(wèi)星標記中有7個達顯著水平(P<0.01)。此外，在老鼠2號和7號染色體上也發(fā)現(xiàn)了與母性殺嬰行為相關(guān)的QTL，且通過比較基因組可知，鼠2號染色體QTL區(qū)域正好與A.C.Peripato等定位到的6號染色體QTL區(qū)域一致[8]。C.R.Quilter等[9]通過80個微衛(wèi)星標記的全基因組掃描法，利用來自11個不同商業(yè)品系的119個殺嬰行為全同胞個體，定位到4個與母豬殺嬰行為顯著相關(guān)的QTLs，分別位于豬 2、10 和 X 號染色體的4個區(qū)域。隨后C.R.Quilter等[10]利用豬下丘腦和垂體構(gòu)建的cDNA芯片檢測殺嬰行為的母豬下丘腦基因表達差異，發(fā)現(xiàn)了52個差異表達基因，而這些基因大部分位于之前定位到的QTL置信區(qū)間內(nèi)。但是，基于低密度的微衛(wèi)星標記構(gòu)成連鎖圖譜在QTL定位上有著很大的不足，它只能鑒別出一些表型效應(yīng)較大的數(shù)量性狀，且發(fā)現(xiàn)QTL的置信區(qū)間往往有數(shù)十個厘摩之大[11]。近年來，由于高通量基因分型平臺的技術(shù)迅速發(fā)展，利用高通量SNP芯片進行QTL定位在人類、動物和植物研究中得以廣泛應(yīng)用[12]。自從豬60K SNP芯片推出以來，已大量采用此項技術(shù)在豬的血液性狀[13-14]、血脂性狀[15]、脂肪酸性狀[16]、胴體性狀[17]、繁殖性狀[18]等進行了全基因組關(guān)聯(lián)性研究。

本研究基于整個家系信息及60K SNP芯片信息推測出來自83個全同胞家系的288頭F2母豬的基因型進行母豬殺嬰行為的全基因組關(guān)聯(lián)性分析，為進一步鑒別影響母豬殺嬰行為的主效基因和因果突變位點提供研究基礎(chǔ)。

1材料與方法

1.1試驗動物

本研究試驗動物為白色杜洛克×二花臉F2資源家系[19]，二花臉是產(chǎn)仔數(shù)高和母性性能好的中國地方豬種，而杜洛克是母性性能較差的西方豬種。該資源群體以2頭白色杜洛克豬為父本，17頭二花臉豬為母本，雜交產(chǎn)生F1代，隨機選取9頭F1公豬和59頭F1母豬自群繁育產(chǎn)生1 912頭F2個體。本試驗的研究對象是來自83個全同胞家系的288頭F2母豬。所有動物自由采食飲水，并按統(tǒng)一條件飼養(yǎng)。每千克日糧營養(yǎng)水平為：粗蛋白16%，消化能13.1 MJ，賴氨酸 0.78%，鈣0.6%，磷0.5%。

1.2殺嬰行為表型測定

從妊娠后期開始，每個欄位只養(yǎng)1頭母豬，母豬出現(xiàn)分娩跡象后提供適量的稻草，觀察母豬從分娩開始到分娩結(jié)束24 h內(nèi)咬死或咬傷仔豬的行為。采用0/1法進行記錄，在分娩開始后24 h內(nèi)發(fā)生殺嬰行為則記錄為1。

1.3DNA提取及基因型預(yù)測

采集來自F0、F1和F2個體的耳組織或尾尖組織，采用常規(guī)的酚/氯仿方法提取DNA。用NANODROP 1000 (Thermo Scientific，USA)測定DNA濃度和質(zhì)量，質(zhì)檢合格的樣品于-20 ℃冰箱保存。

F0、F1及F2共1 020個樣本進行了60K SNP芯片掃描，但本試驗288個樣品沒有做60K SNP芯片掃描，所以基于整個家系及掃描個體的SNP芯片信息推測出這288個個體缺失基因型。定義掃描了60K SNP芯片加微衛(wèi)星的990個個體為參考群體，只有微衛(wèi)星的288個個體為目標群體。首先利用Link PHASE軟件[20]構(gòu)建參考個體和目標個體192個微衛(wèi)星標記的單倍型；其次再利用Beagle[21]和 DAGPHASE[20]軟件構(gòu)建出參考個體微衛(wèi)星和60K SNP的單倍型；最后，基于微衛(wèi)星間目標群體和參考群體之間的IBD，這些缺失個體的基因型通過CHROMIBD軟件推斷出來。CHROMIBD是基于連鎖和隱馬爾可夫模型預(yù)測后代和祖先染色體之間IBD的概率[22]，利用祖先的高密度單倍型和后代的IBD概率可推測出后代缺失個體的基因型。再運用PLINK軟件對推測出的基因型結(jié)果進行質(zhì)控，剔除哈迪溫伯格平衡檢驗P≤10-6和次等位基因型頻率MAF<0.05的SNP位點。

1.4統(tǒng)計分析

本研究采用Bonferroni校正多重檢驗確定關(guān)聯(lián)顯著性閾值，染色體顯著性閾值和基因組顯著性閾值分別為1/有效SNP位點數(shù)量和0.05/有效SNP位點數(shù)量。單倍型框的構(gòu)建是用 Haploview version 4.2軟件分析顯著性SNP位點所在的QTL區(qū)域[27]。

1.5位置候選基因搜尋

結(jié)合生理生化及遺傳信息，利用NCBI (http：//www.ncbi.nlm.nih.gov/) 或Ensembl (http：//pre.ensembl.org/Susscrofa/Info/Index/)豬參考基因組數(shù)據(jù)庫搜尋顯著SNP左右5 Mb范圍內(nèi)的候選基因。DAVID (http：//david.abcc.ncifcrf.gov/)和GenCards (http：//www.genecards.org/)網(wǎng)站用來查找候選基因功能。

2結(jié)果

2.1表型測定

本研究共觀察了288頭F2母豬的母性行為，其中47頭母豬從分娩開始到分娩結(jié)束24 h內(nèi)有咬死或咬傷仔豬的行為，另241頭母豬有正常母性。

2.2全基因組關(guān)聯(lián)分析

本試驗基于整個家系及60K SNP芯片信息推測出目標個體的基因型，進行豬的全基因組關(guān)聯(lián)性分析，經(jīng)過質(zhì)控后有效的SNPs數(shù)是34 591。在8號染色體共檢測到49個SNPs位點與母豬殺嬰行為顯著相關(guān)(P<2.89E-05，圖1A)，其中達到基因組顯著水平的SNPs有21個，位于染色體35.05～47.54 Mb內(nèi)(P<1.45E-06)。針對SSC8顯著區(qū)域，構(gòu)建了2 Mb (35～37 Mb)大小的單倍型框，結(jié)果，11個達到基因組顯著水平的位點落于1.25 Mb大小的一個單倍型框中(圖2)。此外在2號染色體上發(fā)現(xiàn)了1個SNP (ASGA0010781) 位點達到染色體顯著水平(P=1.19E-05)，位于該染色體89.5 Mb區(qū)域(圖1A)。當固定8號染色體顯著性位點ALGA0047534做關(guān)聯(lián)性分析時，發(fā)現(xiàn)8號染色體QTL效應(yīng)全部消失(圖1B)，說明這些顯著SNP位于1個QTL區(qū)域。

2.3位置候選基因

通過NCBI或Ensembl網(wǎng)站，搜尋顯著 SNP左右5 Mb范圍內(nèi)的候選基因，利用生物信息學和比較基因組學等分析手段挑選候選基因。在2號染色體區(qū)域找到2個候選基因分別是OTP和COX7C。在8號染色體上35～109 Mb區(qū)域搜尋到10個位置候選基因分別是SLC30A9、ATP8A1、GABRG1、GABRA2、GABRA4、GABRB1、TDO2、AREG、DCLK2和FGF2 (表1)。

3討論

自從R.J.Klein 等[28]在Science上報道了關(guān)于視網(wǎng)膜黃斑變性的GWAS研究以來，一系列復(fù)雜疾病的GWAS研究相繼被報道。豬高密度60K SNP芯片的應(yīng)用為母豬殺嬰行為等復(fù)雜性狀分子機理的探索提供了重要的方法和途徑。

本研究基于整個家系信息及60K SNP芯片信息推測出288頭來自83個全同胞家系的F2母豬的基因型進行母豬殺嬰行為的全基因組關(guān)聯(lián)分析，在SSC2和SSC8上共發(fā)現(xiàn)50個SNPs與母豬殺嬰行為顯著關(guān)聯(lián)。本研究前期C.Y.Chen等[7]利用194個微衛(wèi)星標記對該288頭F2資源家系母豬微衛(wèi)星掃描時也在SSC2上定位到顯著區(qū)域，但是兩者的位置相差很遠(>5 Mb)，并且在SSC8上也未定位到顯著區(qū)域。在同一個群體中不能夠相互驗證的原因可能有幾點：其一，分析模型不同，QTL定位分析是基于QTL基因型在兩個始祖品系中固定且基因型相異這個假設(shè)基礎(chǔ)上進行的，而實際群體中QTL基因型可能不固定，導致QTL定位無法檢測到顯著性位點，全基因組關(guān)聯(lián)分析無此假設(shè)，因此GWAS分析能檢測到QTL基因型在始祖品系中未固定的位點；其二，分析方法不同，GWAS分析中僅考慮的是加性效應(yīng)，而在QTL定位中同時考慮了加性效應(yīng)和顯性效應(yīng)；其三，采用的標記類型不同，QTL采用的是數(shù)量少、密度低的微衛(wèi)星標記，而本研究采用的是高密度豬60K SNP 芯片；最后，本研究是利用整個家系信息及60K SNP芯片信息推測出這288頭F2母豬的基因型，雖然準確率可達95%[29]，但仍然存在一定的錯誤率。

8號染色體QTL區(qū)域是首次被報導與母豬殺嬰顯著相關(guān)，達到基因組顯著水平的有21個SNPs。針對SSC8顯著區(qū)域，構(gòu)建了2 Mb大小的單倍型框，在此2 Mb區(qū)域搜尋到兩個位置候選基因分別是SLC30A9和ATP8A1(表1)。SLC30A9基因是鋅轉(zhuǎn)運體蛋白編碼基因，通過GenCards了解到它會與ESR1基因作用于雌激素受體信號通路中。ESR1編碼雌激素受體蛋白，在性發(fā)育和生殖功能中起到重要作用。并由于女性雌激素水平比男性更高，這可能也是導致女性焦慮頻率增加的原因[30]。ATP8A1是ATP酶家族成員之一，能夠水解ATP產(chǎn)生能量驅(qū)動離子跨膜運輸，并且在神經(jīng)細胞的氨離子轉(zhuǎn)運活性中也有重要作用，能夠降低緊張感[31]。在SSC8：38.7～39.5 Mb區(qū)域，發(fā)現(xiàn)了GABRG1-GABRA2-GABRA4-GABRB1基因簇(表1)。它們編碼的蛋白是氨基丁酸的不同類型受體，都屬于配體門控離子通道家族，在抑制神經(jīng)傳遞過程中起重要作用。氨基丁酸的受體基因發(fā)生變異會引起情感性分裂癥和躁郁癥[32-34]。在8號染色體47 Mb區(qū)域附近，TDO2是一個強的候選基因(表1)。TDO是色氨酸參與的犬尿氨酸代謝途徑中的限速酶，這種酶能夠控制血漿中色氨酸的濃度，且色氨酸又是5-羥色胺的前體，5-羥色胺是一種神經(jīng)遞質(zhì)，會參與行為、情緒和沖動等過程[35]。如果5-羥色胺發(fā)生機能障礙會導致血清素的生物合成發(fā)生變化，這種改變會引起消極情緒甚至沖動行為[36-37]。我們在8號染色體75和83 Mb區(qū)域附近分別找到兩個候選基因AREG和DCLK2，但是在SSC8：91.8～95.6 Mb區(qū)域沒有找到有關(guān)母性殺嬰行為的候選基因。在8號染色體109 Mb區(qū)域，F(xiàn)GF2基因可能與母豬殺嬰行為有關(guān)。FGF2(纖維母細胞生長因子2)能夠調(diào)節(jié)緊張感，在神經(jīng)細胞再生和膠質(zhì)細胞再生過程中起到重要作用，并且FGF2也已被作為治療抑郁癥和焦慮癥潛在的新目標[38-39]。

表1F2資源家系母豬殺嬰行為的全基因組關(guān)聯(lián)分析結(jié)果

Table 1The genome-wide association study result of maternal infanticide behavior in F2resource population

此外，2號染色體顯著區(qū)域與C.R.Quilter等[9]報導的QTL區(qū)域是一致的，在此區(qū)域發(fā)現(xiàn)OTP和COX7C是強的候選基因。OTP是一個蛋白編碼基因，參與下丘腦神經(jīng)內(nèi)分泌細胞的分化[40]。下丘腦能有效地調(diào)節(jié)控制垂體前葉各種激素的合成和分泌，如調(diào)節(jié)促甲狀腺激素、促腎上腺皮質(zhì)激素、促性腺激素、生長激素、催乳素等蛋白質(zhì)和肽類激素的生成和釋放。COX7C(細胞色素C氧化酶)是COX的第二個細胞核內(nèi)基因，受轉(zhuǎn)錄因子YY1的調(diào)控。在神經(jīng)元變化過程中，YY1是一個與壓力相關(guān)的信號轉(zhuǎn)導通路中的核內(nèi)靶分子[41]。此外，肌肉中細胞色素C的缺乏也已被證明是與精神分裂癥有關(guān)[42]。

4結(jié)論

本試驗記錄了288頭來自全同胞家系F2母豬的殺嬰行為，利用整個家系信息及60K SNP芯片信息推測出這些F2母豬的基因型并進行全基因組關(guān)聯(lián)分析，在SSC2和SSC8上共發(fā)現(xiàn)50個與母豬殺嬰顯著關(guān)聯(lián)的SNPs位點，其中有21個SNPs達到基因組顯著水平。通過搜尋顯著SNP區(qū)域內(nèi)的候選基因及其功能注釋，發(fā)現(xiàn)SLC30A9、ATP8A1、COX7C和OTP等基因是影響母豬殺嬰行為的重要候選基因。

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(編輯郭云雁)

Genome-Wide Association Study on Maternal Infanticide Behavior in Pigs

YANG Hui，F(xiàn)ANG Shao-ming，HUANG Xiao-chang，CHEN Cong-ying*，ZHANG Zhi-yan*

(TheStateKeyLaboratoryforPigGeneticImprovementandProductionTechnology，Nanchang330045，China)

Key words:pig；genome-wide association study；maternal infanticide；candidate gene

Abstract:Maternal infanticide behavior in 288 sows from a White Duroc × Erhualian F2resource population was measured.The aim of the study was to identify the QTL affecting maternal infanticide behavior.According to pedigree information and genotyped samples with 60K chip，we speculated the 60K genotypes of the 288 tested individuals.Furthermore，a genome-wide association study was carried out to identify the significant genomic loci associated with maternal infanticide behavior using GenABEL packages in R software.We detected a total of 50 significant SNPs associated with maternal infanticide behavior on SSC2 and SSC8.Totally 21 SNPs on SSC8：35.05-47.54 Mb reached the genome-wide significant level.Only 1 SNP on SSC2：89.5 Mb reached the suggestive significance.The candidate genes around significant SNPs were searched based on its functional annotations.A total of 12 genes were found to be the most important candidate genes for maternal infanticide behavior.This study provided a foundation for identification of major gene or causative mutation influencing the maternal infanticide behavior.

doi:10.11843/j.issn.0366-6964.2016.02.005

收稿日期：2015-03-06

基金項目：國家自然科學基金(30760164)；江西省自然科學基金(2008GQN0031)

作者簡介：楊慧(1989-)，女，江西彭澤人，博士生，主要從事動物遺傳育種研究，E-mail：389846652@qq.com *通信作者：陳從英，研究員，E-mail：chcy75@hotmail.com；張志燕，博士，Tel/Fax：0791-83813080，E-mail：bioducklily@hotmail.com

中圖分類號：S828；S813.3

文獻標志碼：A

文章編號:0366-6964(2016)02-0241-08