胡超力， 王 芬， 周英杰， 王暉瀛， 傅舒昆

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院麻醉科，上海 200072)

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·臨床研究·

不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)后早期細(xì)胞免疫功能的影響

胡超力， 王 芬， 周英杰， 王暉瀛， 傅舒昆

(同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院麻醉科，上海 200072)

目的 比較不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)后早期細(xì)胞免疫功能的影響。方法 擇期行腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者124例，采用隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為： 硬膜外鎮(zhèn)痛組(EA組，n=42)、腹橫肌平面阻滯組(TAPB組，n=41)和靜脈鎮(zhèn)痛組(PCIA組，n=41)。3組患者全身麻醉誘導(dǎo)維持用藥相同，EA組行硬膜外阻滯和硬膜外鎮(zhèn)痛，TAPB組行雙側(cè)TAP阻滯，PCIA組予PCIA鎮(zhèn)痛。術(shù)前(T0)、全身麻醉誘導(dǎo)后2h(T1)、術(shù)后1d(T2)、術(shù)后3d(T3)、術(shù)后7d或者患者出院前(T4)分別抽取靜脈血2ml，采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)患者細(xì)胞免疫功能。結(jié)果 3組患者T2CD4+均比T0顯著降低；TAPB組和PCIA組T2CD4+/CD8+均比T0顯著降低；EA組T2總T淋巴細(xì)胞比T0顯著降低(均P<0.05)。與EA組比較，PCIA組T1自然殺傷細(xì)胞(NK細(xì)胞)顯著降低。結(jié)論 無論何種鎮(zhèn)痛技術(shù)，腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后第1天的T輔助細(xì)胞受到明顯抑制，全身麻醉聯(lián)合硬膜外鎮(zhèn)痛對(duì)患者術(shù)中NK細(xì)胞數(shù)量的減少有益。

鎮(zhèn)痛； 結(jié)直腸癌根治術(shù)； 細(xì)胞免疫

惡性腫瘤患者往往處于免疫功能紊亂或低下的狀態(tài)。手術(shù)是腫瘤治療的重要手段，但長(zhǎng)時(shí)間手術(shù)應(yīng)激可降低患者的免疫功能，增加腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)[1]。麻醉是減少手術(shù)引起的應(yīng)激反應(yīng)的有效方法，但是不同的麻醉方法和麻醉藥物本身就會(huì)影響腫瘤患者的免疫功能，在一定程度上也影響著腫瘤的治療和預(yù)后，因此麻醉技術(shù)對(duì)腫瘤患者免疫系統(tǒng)和腫瘤轉(zhuǎn)移的影響不容忽視。本研究旨在探討不同鎮(zhèn)痛方式對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者細(xì)胞免疫功能的影響，為臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經(jīng)同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，并與患者及家屬簽署知情同意書。擇期同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院擬行腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者124例，性別不限，ASA分級(jí) Ⅰ～Ⅱ 級(jí)，年齡26～75歲，BMI 18.5～28kg/m2，心、肺、肝、腎和凝血功能正常，無羅哌卡因過敏史，圍手術(shù)期未使用影響免疫系統(tǒng)的藥物。按照隨機(jī)數(shù)字表法隨機(jī)分為3組： 全身麻醉復(fù)合硬膜外鎮(zhèn)痛(EA)組42例，全身麻醉復(fù)合腹橫肌平面阻滯(TAPB)組41例，全身麻醉復(fù)合靜脈鎮(zhèn)痛(PCIA)組41例。

1.2 方法

患者入室后監(jiān)測(cè)SBP、DBP、MAP、HR、ECG、SpO2、BIS，局部麻醉下開放中心靜脈通路。麻醉誘導(dǎo)： 咪達(dá)唑侖0.05mg/kg、異丙酚1.5～2mg/kg、舒芬太尼0.4μg/kg及苯磺酸順式阿曲庫銨0.15mg/kg，置入一次性氣管導(dǎo)管行機(jī)械通氣，術(shù)中BIS維持在40～60。麻醉維持： 七氟醚0.7～1.3MAC 吸入，根據(jù)BIS值調(diào)節(jié)濃度，苯磺酸順式阿曲庫銨4～6mg/h、舒芬太尼5～10μg間斷注射。術(shù)畢縫皮時(shí)停止吸入麻醉藥，待患者自主呼吸和意識(shí)恢復(fù)良好拔除氣管導(dǎo)管。術(shù)畢鹽酸格拉司瓊3mg靜脈推注預(yù)防惡心嘔吐。3組患者術(shù)后如疼痛劇烈(VAS評(píng)分≥7)予哌替啶50mg肌注。

EA組在全身麻醉誘導(dǎo)前于L2～3行硬膜外穿刺，予2%利多卡因4ml作為實(shí)驗(yàn)劑量，測(cè)試有麻醉平面后推注0.2%羅哌卡因5ml 2次，15min后行全身麻醉誘導(dǎo)，術(shù)中0.2%羅哌卡因5ml/h維持。術(shù)后行硬膜外鎮(zhèn)痛，PCEA配方： 0.2%羅哌卡因，背景輸注速率5ml/h，單次劑量5ml，鎖定時(shí)間為30min，鎮(zhèn)痛時(shí)間48h。

TAPB組在全身麻醉誘導(dǎo)后行超聲引導(dǎo)下雙側(cè)TAP阻滯。阻滯方法： 患者取仰臥位，在髂嵴上方肋弓下方之間腋中線水平，背闊肌前緣、腹外斜肌后緣和髂嵴共同組成的三角區(qū)即為進(jìn)針區(qū)域[2]。獲得清晰的超聲圖像后，持0.8mm×100mm神經(jīng)叢刺激針，長(zhǎng)軸平面內(nèi)進(jìn)針，到達(dá)指定位置后，回抽無血無氣，注入0.25%羅哌卡因20ml，超聲觀察藥液擴(kuò)散和滲透。同樣方法對(duì)側(cè)進(jìn)行TAP阻滯，TAP阻滯后15min進(jìn)行手術(shù)。

PCIA組不行任何阻滯，術(shù)畢給予PCIA鎮(zhèn)痛，配方： 舒芬太尼2μg/kg溶入100ml生理鹽水中，參數(shù)設(shè)置為背景輸注速率2ml/h，單次劑量0.5ml，鎖定時(shí)間為15min，鎮(zhèn)痛時(shí)間48h。

術(shù)前(T0)、全身麻醉誘導(dǎo)后2h(T1)、術(shù)后1d(T2)、術(shù)后3d(T3)、術(shù)后7d或者患者出院前(T4)分別抽取靜脈血2ml，采用流式細(xì)胞技術(shù)檢測(cè)患者細(xì)胞免疫功能。

1.3 觀察指標(biāo)

記錄每組各時(shí)點(diǎn)總T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(%)、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、B淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)(%)、自然殺傷細(xì)胞計(jì)數(shù)(NK細(xì)胞，%)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 3組患者一般情況比較

EA組2例患者術(shù)后因硬膜外導(dǎo)管脫落而排除本研究外，入組共40例。3組患者性別、年齡、BMI、手術(shù)時(shí)間、失血量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 一般情況和手術(shù)情況比較

組別n男/女年齡/歲BMI/(kg·m-2)手術(shù)時(shí)間/min失血量/mlEA組4022/1859.9±9.921.7±3.399.5±11.221.4±2.3TAPB組4118/2365.1±12.723.4±3.397.6±10.725.1±2.7PCIA組4120/2164.6±10.723.8±3.9102.0±9.424.3±3.6

2.2 術(shù)中麻醉藥與術(shù)后哌替啶用量比較

3組舒芬太尼用量和哌替啶追加人次依次增加，且PCIA組顯著多于其他兩組(P<0.05)，見表2。

表2 術(shù)中麻醉藥和哌替啶用量比較

組別n七氟醚/ml舒芬太尼/μg哌替啶/人次EA組4039.7±5.425.3±4.90TAP組4140.8±5.928.4±5.73aPCIA組4145.3±4.831.2±5.0ab12ab

注： 與EA組比較，aP<0.05；與TAP組比較，bP<0.05

2.3 細(xì)胞免疫功能比較

3組T2CD4+均比T0顯著降低(P<0.05)，TAPB組和PCIA組T2CD4+/CD8+均比T0顯著降低，EA組T2總T淋巴細(xì)胞比T0顯著降低(均P<0.05)。與EA組比較，PCIA組T1NK細(xì)胞顯著降低(P<0.05)，見表3。

表3 3組患者各時(shí)點(diǎn)細(xì)胞免疫功能比較

項(xiàng)目時(shí)點(diǎn)EA組TAPB組PCIA組總T細(xì)胞/%T065.3±11.268.7±11.564.9±12.3T163.9±8.867.5±11.865.7±9.0T260.2±8.9a64.3±12.561±12.6T367.6±8.567.5±10.765.9±12.8T465.7±8.869.3±10.667.8±9.2CD4+/%T041.0±12.139.3±10.839.1±8.9T136.9±10.237.1±11.338.7±7.8T234.4±8.4a33.6±9.7a33.9±8.6aT342±9.140.7±9.140.7±8.8T441.1±10.342.7±9.943.7±9.1CD8+/%T023.1±7.126.8±10.324.5±10.1T125.7±8.027.0±10.422.30±9.2T220.7±13.026.9±10.218.7±10.1T323.3±7.424.5±9.233.5±9.7T422.8±6.824.3±9.422.0±8.0CD4+/CD8+T02.0±0.91.7±0.91.9±0.9T11.6±0.81.6±0.91.5±0.9T21.72±0.71.3±0.5a1.5±0.9aT32.0±0.82.0±0.92.1±1.0T42.0±0.82.8±1.22.3±1.2B淋巴細(xì)胞/%T010.9±7.910.1±5.310.7±5.7T19.6±6.19.6±3.911.2±5.6T212.1±7.212±5.212±8.4T39.9±6.910.8±4.111.3±6.6T410.2±5.311.4±4.311.3±5.4NK細(xì)胞/%T023.0±13.219.9±11.823.6±12.6T126.3±12.322.1±11.919.5±9.2bT227.7±10.922.9±11.523.8±11.5T320.8±10.219.6±9.521.5±12.6T422.8±11.019.3±9.519.7±9.0

與T0相比，aP<0.05；與EA組比較，bP<0.05

3 討 論

T輔助細(xì)胞(T helper， Th)是CD4+T細(xì)胞的一個(gè)亞群，幫助其他免疫細(xì)胞的激活和介導(dǎo)，參與決定B細(xì)胞抗體的轉(zhuǎn)換，激活Te(T cytotoxic)細(xì)胞，增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬能力，對(duì)于免疫系統(tǒng)尤其重要。宿主中若Th型細(xì)胞占優(yōu)勢(shì)，則提示機(jī)體對(duì)腫瘤具有活躍的免疫力，而CD8+優(yōu)勢(shì)狀態(tài)將保護(hù)腫瘤細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。NK細(xì)胞是一種大粒狀淋巴細(xì)胞，不需要經(jīng)過免疫系統(tǒng)的抗原識(shí)別反應(yīng)來確定目標(biāo)，能主動(dòng)出擊，作用于靶細(xì)胞后，殺傷作用出現(xiàn)早，在體外1h、體內(nèi)4h即可見到殺傷效應(yīng)，是人體對(duì)抗腫瘤和感染的第一道防線。

腫瘤患者細(xì)胞免疫功能下降，在肝癌、胃癌等各種腫瘤患者中NK細(xì)胞數(shù)量減少和活性降低都有報(bào)道[3]。手術(shù)使圍術(shù)期免疫抑制，外周的和組織的NK細(xì)胞的數(shù)量和活性在手術(shù)后即刻會(huì)有顯著的降低[4]，增加腫瘤的轉(zhuǎn)移[5]。

麻醉與鎮(zhèn)痛是與整個(gè)圍手術(shù)期相伴隨的，急性疼痛引起的下丘腦垂體-腎上腺軸激活已經(jīng)證明能抑制NK細(xì)胞活性，Th細(xì)胞和細(xì)胞因子減少，促進(jìn)腫瘤在動(dòng)物中的生長(zhǎng)。麻醉技術(shù)雖然不能解決手術(shù)中腫瘤播散和殘留的問題，但通過一些麻醉方法的干預(yù)可以改善手術(shù)應(yīng)激引起的一些免疫抑制，包括減少NK細(xì)胞活性的降低和維持Th細(xì)胞的平衡，改善腫瘤的預(yù)后。研究[6-7]顯示，七氟烷復(fù)合脊麻能顯著減少小鼠模型術(shù)后NK細(xì)胞活性的降低，CD4+免疫功能的抑制程度降低，更好地維持Th細(xì)胞的平衡，腫瘤轉(zhuǎn)移幾率降低。周荻等[8]指出，和單純?nèi)砺樽肀容^，全身麻醉復(fù)合EA組Th在術(shù)后第2天輕微增加，術(shù)后第7天顯著增加，通過促進(jìn)抗腫瘤Th極化使肝細(xì)胞癌患者受益。

在本研究中，EA組、TAPB組、PCIA組T2CD4+均比T0顯著降低；TAPB組和PCIA組T2CD4+/CD8+比T0顯著降低，提示無論何種鎮(zhèn)痛技術(shù)，腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后第1天的Th細(xì)胞受到明顯抑制；硬膜外鎮(zhèn)痛有助于CD4+/CD8+向CD4+偏移。與EA組相比，PCIA組T1NK細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著降低，說明區(qū)域阻滯可能對(duì)腫瘤患者術(shù)中NK細(xì)胞數(shù)量的減少有益。前期研究[9]發(fā)現(xiàn)，EA組、TAPB組、PCIA組舒芬太尼用量和哌替啶追加人次依次增加，且PCIA組顯著多于其他兩組。區(qū)域麻醉改善腫瘤患者免疫功能的機(jī)制可以被歸納為以下3點(diǎn)： (1) 區(qū)域麻醉通過阻斷傳入神經(jīng)遞質(zhì)進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，減輕了手術(shù)引起的免疫抑制；(2) 接 受區(qū)域麻醉的患者對(duì)全身麻醉藥物和阿片類藥物的需求減少，可降低阿片類鎮(zhèn)痛藥物對(duì)于免疫系統(tǒng)的抑制；(3) 局部麻醉藥可削弱腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移種植的能力。硬膜外阻滯本身并不直接抑制NK細(xì)胞的活性，但可以減輕應(yīng)激反應(yīng)對(duì)NK細(xì)胞的抑制，從而改善患者的早期細(xì)胞免疫功能。腹橫平面阻滯雖然也屬于區(qū)域阻滯范疇，但是腹橫平面阻滯針對(duì)的只是腹壁的鎮(zhèn)痛，對(duì)內(nèi)臟器官引發(fā)的疼痛缺乏有效的鎮(zhèn)痛，故對(duì)患者早期細(xì)胞免疫功能改善不明顯。

綜上所述，無論何種鎮(zhèn)痛技術(shù)，腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后第1天的T輔助細(xì)胞受到明顯抑制，全身麻醉聯(lián)合硬膜外鎮(zhèn)痛對(duì)患者術(shù)中NK細(xì)胞數(shù)量的減少有益。

[1] Hogan BV， Peter MB， Shenoy HG， et al. Surgery induced immunosuppression[J]. Surgeon， 2011，9(1)： 38-43.

[2] McDonnell JG， Donnell B， urley G， et al. The analgesic efficacy of transversus abdominis plane block after abdominal surgery： a prospective randomized controlledtrial[J]. Anesth Analg， 2007，104(1)： 193-197.

[3] 文坤明，曾慶良，馮國(guó)麗，等.結(jié)直腸癌患者免疫功能狀態(tài)與淋巴結(jié)細(xì)胞角蛋白20表達(dá)的關(guān)系[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志，2009，26(6)： 800.

[4] Ohira M， Ohdan H， Mitsuta H， et al. Adoptive transfer of TRAIL-expressing natural killer cells prevents recurrence of hepatoeellular carcinoma after partial hepatectomy[J]. Transplantation， 2006，82(12)： 1712-1719.

[5] Goldfarb Y， Ben-Eliyahu S. Surgery as a risk factor for breast cancer recurrence and metastasis： mediating mechanisms and clinical prophylactic approaches[J]. Breast Dis， 2006-2007，26： 99-114.

[6] Wada H， Seki S， Takahashi T， et al. Combined spinal and general anesthesia attenuates liver metastasis by preserving Thl/Th2 cytokine balance[J]. Anesthe-siology， 2007，106(3)： 499-506.

[7] 周荻，朱蘭芳，繆長(zhǎng)虹.不同麻醉和術(shù)后鎮(zhèn)痛方法對(duì)大鼠原位肝癌切除術(shù)后輔助性T淋巴細(xì)胞免疫功能和腫瘤轉(zhuǎn)移影響的比較[J].中華麻醉學(xué)雜志，2014，34(1)： 19-23.

[8] Zhou D， Gu FM， Gao Q， et al. Effects of anesthetic methods on preserving anti-tumor T-helper polarization following hepatectomy[J]. World J Gastroenterol， 2012，18(24)： 3089-3098.

[9] 王芬，胡臻，周英杰.不同麻醉鎮(zhèn)痛方式對(duì)腹腔鏡結(jié)直腸癌根治術(shù)患者術(shù)后轉(zhuǎn)歸的影響[J].臨床麻醉學(xué)雜志，2016，32(1)： 34-37.

Effects of different analgesia regimens on early cellular immunity in patients undergoing laparoscopic resection of colorectal cancer

HUChao-li，WANGFen，ZHOUYing-jie，WANGHui-ying，F(xiàn)UShu-kun

(Dept. of Anesthesiology， Tenth People’s Hospital， Tongji University， Shanghai 200072， China)

Objective To compare effects of different analgesia regimens on early cellular immunity in patients undergoing laparoscopic resection of colorectal cancer. Methods One hundred and twenty two patients scheduled to undergo laparoscopic resection of colorectal cancer were randomly divided into three groups. Same anesthesia induction and maintenance medication were used in three groups； 40 patients in EA group received epidural block and epidural analgesia， 41 patients in TAP group received bilateral transverse abdominis plane block and 41 patients in PCIA group received patient-controlled intravenous analgesia. Blood samples were collected in 1d before operation(T0)， 2h after induction(T1)， 1d(T2)， 3d(T3) and 7d(T4) after operation， respectively. Flow cytometry was used to detect cellular immune function. Results The helper T-lymphocyte count(CD4+) at T2was lower than that at T0in all three groups(P<0.05)； the ratio of CD4+/CD8+of TAPB group and PCIA group at T2was lower than that at T0. The total T- lymphocyte count at T2was less than that at T0in EA group. Compared to EA group， the NK cell in PCIA group was lower. Conclusion The helper T-lymphocyte account after the first day of laparoscopic resection of colorectal cancer is significantly reduced in all three analgesic regimes. General anesthesia combined with epidural analgesia is beneficial in maintaining NK cell levels during the operation.

analgesic； laparoscopic resection of colorectal cancer； cellular immunity

10.16118/j.1008-0392.2016.05.011

2016-02-21

胡超力(1986—)，男，住院醫(yī)師，學(xué)士.E-mail： 49015735@qq.com

傅舒昆.E-mail： shukunfu@163.com

R 614

A

1008-0392(2016)05-0054-04