高冬梅，胡國(guó)英

(杭州鋼鐵集團(tuán)公司職工醫(yī)院 內(nèi)科，浙江 杭州 310022)

治療時(shí)機(jī)對(duì)二甲雙胍單藥控制不良2型糖尿病患者血糖穩(wěn)定性的影響

高冬梅Δ，胡國(guó)英

(杭州鋼鐵集團(tuán)公司職工醫(yī)院 內(nèi)科，浙江 杭州 310022)

目的 評(píng)估添加口服降糖藥物強(qiáng)化治療的時(shí)機(jī)對(duì)二甲雙胍單藥治療效果不佳的糖尿病患者控制血糖的影響。方法 選取杭州鋼鐵集團(tuán)公司職工醫(yī)院的電子病歷(2010年1月～2015年12月)中二甲雙胍單藥治療血糖控制不良2型糖尿病患者，分為二甲雙胍單藥治療組(n=2237)，早期強(qiáng)化組(n=1012)，中期強(qiáng)化組(n=638)，后期強(qiáng)化組(n=461)。2年后評(píng)估血糖控制達(dá)標(biāo)(HbA1c<7.5%)情況。結(jié)果 2年后，早期強(qiáng)化組治療達(dá)標(biāo)率(HbA1c<7.5%)為478例(47.23%)，中期強(qiáng)化組為276例(43.26%)，后期強(qiáng)化組為192例(41.65%)，二甲雙胍單藥治療組為943例(42.15%)，4組達(dá)標(biāo)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。多變量回歸模型中，全體患者(基線HbA1c≥7.5%)早期強(qiáng)化組血糖達(dá)標(biāo)率較后期強(qiáng)化組高(OR：1.36；95%CI：1.09～1.72)，且較中期強(qiáng)化組高(OR：1.23；95%CI：1.00～1.51)。這種關(guān)聯(lián)在基線HbA1c較高患者(HbA1c>8%；HbA1c>9%)表現(xiàn)更明顯。結(jié)論 早期增加口服藥物治療有助于單藥治療效果不佳患者的血糖控制達(dá)標(biāo)。

糖尿病；二甲雙胍單藥控制不良；HbA1c；早期強(qiáng)化；后期強(qiáng)化

2型糖尿病是一組以胰島素抵抗及進(jìn)行性B細(xì)胞功能減退為特征的進(jìn)行性疾病，其中2型糖尿病居多。二甲雙胍安全有效，如患者無禁忌并且可耐受情況下，為理想一線單藥治療藥物[1]。Johansen[2]報(bào)道了評(píng)估二甲雙胍與空白對(duì)照組(安慰劑或磺酰脲類)對(duì)于血糖控制的效果的薈萃分析結(jié)果，相比空白對(duì)照組，二甲雙胍單藥降低空腹血糖2.0 mmol/L(95%CI為：-2.4～-1.7)，且HbA1c值下降0.9%(95%CI為：-1.1～-0.7)。在meta分析中，二甲雙胍治療組的基線糖化血紅蛋白(HbA1c)值為9.3 mmol/L(范圍為7.3～11.7 mmol/L)，而空白對(duì)照組為9.0 mmol/L(范圍為6.7～11.8 mmol/L)。

盡管如此，很多二甲雙胍單藥治療的患者經(jīng)常性血糖達(dá)標(biāo)和長(zhǎng)時(shí)間保持血糖控制比較困難，主要原因是胰島素分泌進(jìn)行性減少。二甲雙胍的二次失敗亦很常見，取決于治療的初始反應(yīng)[3]。盡管目前糖尿病治療水平提高了，但是2003～2006年，近43%的患者HbA1c未達(dá)到推薦的7%的標(biāo)準(zhǔn)[4]。而2007～2010年，由于未開始強(qiáng)化治療或強(qiáng)化治療的臨床惰性(有診斷，無處方)，這一比例增加到了47.5%[5]。

何時(shí)增加藥物強(qiáng)化治療尚存爭(zhēng)議，有組織推薦：如果通過二甲雙胍單藥治療及飲食控制血糖不理想，應(yīng)該在開始治療或HbA1c未達(dá)標(biāo)的3個(gè)月內(nèi)增加另一降糖藥物治療。但二甲雙胍單藥治療失敗的2型糖尿病患者的聯(lián)合用藥治療經(jīng)常被延遲。目前有數(shù)據(jù)表明[6]：美國(guó)二甲雙胍單藥治療失敗的2型糖尿病患者強(qiáng)化治療的中位時(shí)間超過1年。故探究增加口服降糖藥強(qiáng)化治療的時(shí)機(jī)對(duì)二甲雙胍單藥治療失敗的2型糖尿病患者的血糖控制影響。

1 資料與方法

1.1 資料 本次研究對(duì)象包括杭州鋼鐵集團(tuán)公司職工醫(yī)院2010年1月～2015年12月期間新診斷的二甲雙胍單藥治療失敗的2型糖尿病患者，即使用二甲雙胍單藥治療至少3個(gè)月而HbA1c≥7.5%的2型糖尿病患者。本次研究選擇HbA1c≥7.5%，以確定所選定患者更傾向于需要加用降糖藥物強(qiáng)化治療。HbA1c值為4次不同時(shí)間檢測(cè)的平均值。

排除標(biāo)準(zhǔn)：未能在指標(biāo)日(index date，即二甲雙胍單藥治療至少3個(gè)月后HbA1c≥ 7.5%的時(shí)間)1年前至2年后連續(xù)登記；在距離本次診斷日期1年以前診斷為糖尿病或有過任何針對(duì)糖尿病的治療；曾使用胰島素；已經(jīng)加用另一種藥物或未連續(xù)使用二甲雙胍治療；未在結(jié)果評(píng)估期間檢測(cè)HbA1c水平。強(qiáng)化治療時(shí)間定義為指標(biāo)日與增加任何第2種可用于治療的口服藥物治療的時(shí)間間隔。早期強(qiáng)化治療為聯(lián)合用藥治療在指標(biāo)日后3個(gè)月以內(nèi)，中期強(qiáng)化為指標(biāo)日后4～9個(gè)月，后期強(qiáng)化為指標(biāo)日后10～15個(gè)月。另設(shè)二甲雙胍單藥組，即從指標(biāo)日起至試驗(yàn)結(jié)束期間未加用任何其他降糖藥物。

1.2 方法 結(jié)果評(píng)價(jià)和變量定義：研究結(jié)果為指標(biāo)日后 18～24個(gè)月期間評(píng)估血糖控制達(dá)標(biāo)(HbA1c<7.5%)的情況，并發(fā)癥以國(guó)際疾病分類修訂第九版(international classfication of diseases:clinical modification of 9th revision，ICD-9-CM)編碼識(shí)別，并存疾病亦納入分析，心血管疾病或動(dòng)脈粥樣硬化性疾病(存在急性冠脈綜合癥、冠心病、外周血管疾病及頸部血管疾病)亦包括在變量分析中。

2 結(jié)果

2.1 病例篩選結(jié)果 本次試驗(yàn)最終納入4 348例患者，其中二甲雙胍單藥治療血糖控制不良2型糖尿病患者，分為二甲雙胍單藥組(n=2 237)，早期強(qiáng)化組(n=1 012)，中期強(qiáng)化組(n=638)，后期強(qiáng)化組(n=461)。見圖1。

圖1 病例篩選結(jié)果Fig.1 Selection of the cases

2.2 4組患者基線特征 表1給出了不同組之間的基線特征對(duì)比，總體來說，各個(gè)因素在早期強(qiáng)化組、中期強(qiáng)化組及后期強(qiáng)化組中分布差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與中期強(qiáng)化組及后期強(qiáng)化組比較，早期強(qiáng)化治療組基線總膽固醇水平較高，基線HbA1c水平較高(P<0.05)。

表1 4組患者基線特征

續(xù)表

2.3 2年后各組HbA1c達(dá)標(biāo)率分析 2年后早期強(qiáng)化組治療達(dá)標(biāo)率(HbA1c<7.5%)為478例(47.23%)，中期強(qiáng)化組為276(43.26%)，后期強(qiáng)化組為192例(41.65%)，二甲雙胍單藥治療組為943例(42.15%)，4組達(dá)標(biāo)率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。后期強(qiáng)化組患者達(dá)標(biāo)率最低，而早期強(qiáng)化組也僅47%患者HbA1c達(dá)到目標(biāo)水平。

2.4 各組HbA1c達(dá)標(biāo)率的Logistic回歸分析 表2顯示了經(jīng)年齡、性別、觸發(fā)HbA1c水平、Charlson 合并癥指數(shù)、降壓藥和降脂藥的使用和心血管疾病史等多變量校正血糖控制達(dá)標(biāo)的OR值和95%CI。2年后，全體患者(基線HbA1c≥7.5%)早期強(qiáng)化組血糖達(dá)標(biāo)率較后期強(qiáng)化組高(OR：1.36；95%CI：1.09～1.72)，且較中期強(qiáng)化組高(OR：1.23；95%CI：1.00～1.51)。這種關(guān)聯(lián)在基線HbA1c較高患者表現(xiàn)更明顯。當(dāng)基線HbA1c為8%時(shí)，早期強(qiáng)化組在2年后血糖達(dá)標(biāo)率較后期強(qiáng)化組(OR：1.53；95%CI：1.08～2.19)或中期強(qiáng)化組(OR: 1.36; 95%CI：1.01～1.85)比率更高?；€HbA1c為9%時(shí)早期強(qiáng)化組血糖達(dá)標(biāo)率較后期強(qiáng)化組比例更高(OR: 2.63; 95%CI：1.40～5.27)。

表2 2年后血糖控制達(dá)標(biāo)(HbA1c<7.5%)的Logistic回歸分析(OR，95%CI)

3 討論

二甲雙胍單藥治療效果欠佳的2型糖尿病患者接受增加口服降糖藥強(qiáng)化治療的平均時(shí)間為14個(gè)月，當(dāng)HbA1c值>8%時(shí)，平均時(shí)間更短[6]。本研究結(jié)果表明，二甲雙胍單藥治療效果欠佳的2型糖尿病患者接受早期加藥強(qiáng)化治療可獲得更理想的血糖狀態(tài)；2年后，早期強(qiáng)化治療患者，因增加了口服降糖藥物治療，血糖控制達(dá)標(biāo)率(HbA1c<7.5%)較后期強(qiáng)化組高(OR：1.36；95%CI：1.09～1.72)，且較中期強(qiáng)化組高(OR：1.23；95%CI：1.00～1.51)，且在基線HbA1c較高(HbA1c>8%；HbA1c>9%)患者表現(xiàn)更明顯。相比而言，早期強(qiáng)化治療效果更佳。一旦發(fā)現(xiàn)HbA1c值未達(dá)標(biāo)，患者應(yīng)接受增加藥物用于協(xié)同二甲雙胍治療，并且應(yīng)加強(qiáng)生活方式干預(yù)[2]。2.2結(jié)果顯示，隨著強(qiáng)化治療的推遲，患者血糖控制達(dá)標(biāo)的比例持續(xù)下降，其中早期強(qiáng)化組為47.23%，中期強(qiáng)化組為43.26%，后期強(qiáng)化組為41.65%。

臨床中許多2型糖尿病患者使用二甲雙胍單藥治療不能使血糖控制達(dá)標(biāo)，即使在治療初期血糖控制達(dá)標(biāo)的患者，經(jīng)過一段時(shí)間治療后，出現(xiàn)不能維持血糖穩(wěn)定在目標(biāo)水平的情況[7-8]。盡管治療指南[2]推薦初次單藥治療失敗后立即進(jìn)行強(qiáng)化治療，但很多患者未能得到及時(shí)充分的強(qiáng)化治療。

強(qiáng)化治療缺乏是糖尿病患者血糖控制不達(dá)標(biāo)的重要原因[9-10]。強(qiáng)化治療的不及時(shí)歸因于“臨床惰性”，即臨床醫(yī)生對(duì)于推薦的最佳血糖控制標(biāo)準(zhǔn)重視不夠。臨床惰性的主要原因?yàn)椋簩?duì)已有治療措施效果的高估，過于關(guān)注“軟性”理由(表現(xiàn)為對(duì)低血糖反應(yīng)、藥物相互作用、潛在影響、藥物負(fù)擔(dān)及治療依從性的關(guān)注[11])而忽視強(qiáng)化治療，以及教育、培訓(xùn)、實(shí)踐機(jī)構(gòu)對(duì)血糖控制達(dá)標(biāo)缺乏關(guān)注，部分學(xué)者已注意到了高比例非強(qiáng)化治療的情況[12]。鄭悅等[12]研究發(fā)現(xiàn)，初始糖尿病治療的患者中，僅1/3患者在初次HbA1c升高后于12個(gè)月內(nèi)獲得藥物強(qiáng)化治療。有證據(jù)表明[10]，患者對(duì)長(zhǎng)期用藥依從性較高，但強(qiáng)化治療缺乏較不依從行為更常見。因此臨床應(yīng)對(duì)強(qiáng)化治療給予足夠重視。

臨床惰性的后果及糖尿病臨床管理不佳增加了患者的血糖風(fēng)險(xiǎn)。盡管心臟病和卒中的死亡率總體正在降低，但成年糖尿病患者死于此類疾病的比例仍是非糖尿病患者的2倍[13-14]。血糖控制不佳可導(dǎo)致微血管病變，強(qiáng)化治療的推遲只會(huì)加重這一情況。

本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：早期增加口服降糖藥物強(qiáng)化治療有助于二甲雙胍單藥治療效果欠佳的2型糖尿病患者血糖實(shí)現(xiàn)血糖達(dá)標(biāo)，隨著強(qiáng)化治療的延遲，患者血糖控制達(dá)標(biāo)的比例將持續(xù)性減少。早期強(qiáng)化治療帶來的血糖控制可以降低微血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)及大血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，并顯著減少公共衛(wèi)生支出。

本研究有一定的局限性，可能存在潛在的混雜，且僅限于本院電子病例系統(tǒng)且有實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的患者，該數(shù)據(jù)庫(kù)中7214/9842(73.3%)診斷為糖尿病的患者有HbA1c結(jié)果。雖然數(shù)據(jù)資料包含了不同地理區(qū)域的信息，但并不代表全國(guó)的糖尿病人口。本研究數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于二甲雙胍單藥治療每日劑量的數(shù)據(jù)有限，因此也未考慮二甲雙胍單藥治療欠佳患者的二甲雙胍使用劑量。

總之，本實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明強(qiáng)化治療與血糖達(dá)標(biāo)有明顯相關(guān)。進(jìn)一步的研究將建立在不同人群之上，用于證實(shí)這一結(jié)果并調(diào)查早期強(qiáng)化治療的長(zhǎng)遠(yuǎn)影響。

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(編校：王儼儼)

Effect of choice of treatment beginning on glycemic stability in type 2 diabetes who failed metformin monotherapy

GAO Dong-meiΔ, HU Guo-ying

(Department of Internal Medicine, Hanggang Hospital, Hangzhou 310022, China)

ObjectiveTo evaluate the effect of choice of treatment beginning on glycemic stability in type 2 diabetes who failed metformin monotherapy.MethodsThe patients with type 2 diabetes who failed metformin monotherapy in our electronic medical records (January 2004 - December 2015) were selected and divided into metformin monotherapy group(n=2237), early treatment intensification group(n=1012), middle treatment intensification group(n=638) and late treatment intensification group(n=461).Two years later, the glucose-target-rate (HbA1c<7.5%) was analyzed. ResultsTwo years later, the glucose-target-rate (HbA1c<7.5%)in early treatment intensification group was 478 cases (47.23%), 276 cases(43.26%)in middle treatment intensification group, 192 cases(41.65%)in late treatment intensification group and 943 cases(42.15%)in metformin monotherapy group, and there were significant differences among four groups(P<0.05).In Logistic regression analysis, the glucose-target-rate (baseline HbA1c≥7.5%) in early treatment intensification group was higher than late treatment intensification group (OR：1.36；95%CI：1.09-1.72), and was also higher than middle treatment intensification group(OR：1.23；95%CI：1.00-1.51).The relation was more obvious in patients with higher baseline HbA1c(HbA1c>8%；HbA1c>9%).ConclusionThe early oral medication could help patients who failed metformin monotherapy control blood glucose.

diabetes; failed metformin monotherapy; HbA1c; early treatment intensification; late treatment intensification

10.3969/j.issn.1005-1678.2016.07.55

高冬梅，通信作者，女，本科，主治醫(yī)師，研究方向：糖尿病，E-mail: 3276065371 @qq.com。

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