謝祎　肖勁松

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帕金森病認知障礙研究進展

謝祎肖勁松

430071武漢大學中南醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科[謝祎(博士研究生)肖勁松(通信作者)]

【DOI】10.3969/j.issn.1007-0478.2016.03.022

帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病之一。運動癥狀有靜止性震顫、肌強直、運動遲緩、姿勢平衡異常，是PD診斷的主要依據(jù)[1]。非運動癥狀主要包括神經(jīng)心理障礙(抑郁、焦慮、認知障礙、注意力缺乏、淡漠等)、自主功能障礙(直立性低血壓、便秘、心悸、多汗、膀胱功能障礙等)、感覺異常(疼痛、嗅覺障礙、視覺障礙等)、睡眠障礙(失眠、快動眼行為異常、不寧腿綜合癥、白天嗜睡等)[2]。非運動癥狀可先于運動癥狀若干年出現(xiàn)[3]，對患者生活質(zhì)量和健康狀況的影響甚于運動癥狀，卻往往被臨床醫(yī)生所忽視[4]。

帕金森認知功能障礙(Parkinson’s disease cognitive impairment,PDCI) 屬于非運動癥狀，是PD患者最重要和最常見的癥狀之一，給患者、家庭、公共衛(wèi)生帶來沉重負擔。本研究就PDCI做簡要闡述。

1PDCI流行病學和病理改變

PDCI包括輕度認知障礙(Parkinson’s Disease-Mild Cognitive Impairment，PD-MCI)和癡呆(Parkinson’s Disease-Dementia,PDD)[5]。MCI即在日常生活能力保存的基礎上有輕度記憶或認知功能損害但未達到癡呆診斷標準[6-7]。PD-MCI以PD為病因，受損的認知領(lǐng)域有異質(zhì)性[8]，發(fā)展為癡呆的幾率大于認知正常者[9]。

因研究方法有差異，流行病學結(jié)果不盡相同。Aarland等人對來自8項隊列研究的1346例PD患者進行橫斷面流行病學研究，指出有25.8%合并MCI(95%CI 23.5～28.2)，記憶損害最為常見(13.3%；11.6～15.3)，其次是視空間(11.0%；9.4～13.0)和注意/執(zhí)行功能受損(10.1%；8.6～11.9)[10]。Aarland等人通過對171例PD患者和3062例非PD的對照組進行為期4.2年的縱向觀察，發(fā)現(xiàn)PD患者有33%合并癡呆，比對照組高出5.9倍(95%CI，3.9～9.1)。其中高齡、H-Y分期>2期、簡易精神狀態(tài)評估(Mini Mental State Examination，MMSE)<29分是PD發(fā)展為癡呆的預測因素[11]。中國PD患者認知主要受教育程度、血尿酸水平、年齡、H-Y分期和抑郁影響[12]。

從診斷PD到發(fā)生PDD的中位時間為12.1年[13]，MMSE平均每年減少1分[14]，病程早期認知下降速度較病程晚期慢[15]。在病程早期發(fā)現(xiàn)認知下降并及時干預可提高患者生活質(zhì)量，減少認知障礙帶來的不良影響。

PDCI的病理基礎存在爭議，涉及廣泛的神經(jīng)部位和遞質(zhì)系統(tǒng)如皮質(zhì)及皮質(zhì)下、邊緣系統(tǒng)的多巴胺、膽堿能、5-羥色胺和去甲腎上腺素能遞質(zhì)系統(tǒng)。病理檢查顯示黑質(zhì)多巴胺功能進行性下降，Meynert基底核膽堿能細胞缺失、皮質(zhì)和皮質(zhì)下路易小體形成以及淀粉樣斑塊和神經(jīng)原纖維纏結(jié)等病理表現(xiàn)[16-17]。

2PDCI臨床表現(xiàn)

PDCI主要影響執(zhí)行功能、視空間、注意力、記憶和語言功能等認知領(lǐng)域，具有皮質(zhì)下的特點。

2.1執(zhí)行功能

執(zhí)行功能指有效啟動并完成有目的活動的能力，是控制從目標形成、動機形成直至成功完成的行為的認知過程。PD患者后髓板多巴胺能神經(jīng)元嚴重受累，無意識行為出現(xiàn)異常，需要依賴前額葉皮質(zhì)調(diào)節(jié)有意識行為進行代償，導致患者無意識行為速度減慢[18]。

一系列標準化的測試可以用來檢測PD患者的執(zhí)行功能，包括韋氏卡片分類測驗(Wisconsin Card Sorting Test,WCST)、連線測驗(Trial Making Test,TMT)、詞語流暢性(word fluency,WF) 等。Kudlicka等人在一項meta分析中發(fā)現(xiàn)早期、非癡呆、未行藥物治療的PD患者執(zhí)行功能不同維度如語音流暢性、語意流暢性、語言交替流暢性、數(shù)字廣度-逆向、韋氏卡片分類測驗、連線測驗等明顯受損[19]。

2.2視空間

視空間知覺是指通過視覺信號對物體距離、形狀、大小、方位等空間特性的知覺。PD患者視網(wǎng)膜節(jié)前多巴胺神經(jīng)元缺失，視網(wǎng)膜神經(jīng)纖維受損，早期即可出現(xiàn)視空間障礙如伸手拿物困難、物體運動速度與正常不符、辨距不良、空間抽象綜合能力下降等[20]。

18F-FDG PET結(jié)果顯示發(fā)生癡呆的患者后皮質(zhì)代謝顯著下降[20]，SPECT也得出相似的結(jié)論[21]，說明后皮質(zhì)功能障礙也許是認知損害的早期顯著特征。PD患者視空間功能和語言記憶受損較阿爾茲海默病(Alzheimer’s Disease,AD)患者更快[22]。測評視空間功能的方法有線段方向判定試驗(Judgment of Line Orientation,JOLO)、畫鐘測驗(Clock Drawing Test,CDT)以及格林寧格視空間推理智力測驗(the subtest Visuospatial Reasoning of the Groningen Intelligence Test,GIT)等[23]。

2.3注意力[23]

注意力指人的心理活動指向和集中于某種事物的能力。Muslimovic等人進行一項為期3年的前瞻對照研究，納入新診斷的PD患者89例，既往PD診斷52例，健康對照64例，發(fā)現(xiàn)新診斷的PD患者的注意力在診斷后的3年內(nèi)顯著下降。評價注意力的方法有連線測驗B(Trail Making Test-part B,TMT-B)、斯普魯色詞測驗C(Stroop Color Word Test part C,SCWT-C)和數(shù)字廣度測驗(forward and backward digit span,DIGSP-FW/BW)等。

2.4記憶力

PD患者的再認、回憶和順行性記憶都有損害，隨病程有增加趨勢[24]。Leplow等人發(fā)現(xiàn)PDD和老年性癡呆的記憶受損具有可比性，主要表現(xiàn)為瞬時記憶和短時記憶受損，長時記憶相對保留[25]。Lewis納入3組患者，分別為帕金森病伴執(zhí)行功能損害患者PDE、帕金森病無認知功能損害患者PDNE、健康對照組HC，發(fā)現(xiàn)PDE組工作記憶較另外2組明顯受損[26]，說明PD患者記憶受損可以促進執(zhí)行功能受損。

常用的記憶評價方法有Rey聽覺語言學習測驗(Rey Auditory Verbal Learning Test,RAVLT)、Rivermead行為記憶測驗-邏輯記憶(Rivermead Behavioural Memory Test-Logical Memory subtest,RBMT-LM)、Wechsler記憶量表III-面部再認(Wechsler Memory Scale-III Faces Recognition subtest)等[23]。

2.5語言功能

PD語言障礙主要表現(xiàn)為語言流暢性下降、語音障礙、語義障礙、自發(fā)語言障礙、復述障礙、閱讀理解障礙和命名障礙。

Muslimovic等人發(fā)現(xiàn)PD患者語言功能明顯受損，在3年隨訪期內(nèi)受損程度無明顯改變[24]。Saxena等人分析PD患者音頻頻譜，同時以BOLD記錄大腦局部血流情況，發(fā)現(xiàn)PD患者的聲音強度明顯減低、發(fā)音起始時間延遲、鼻輔音受損，與第一運動區(qū)腦血流下降、喉肌功能障礙，不能協(xié)調(diào)發(fā)音功能相關(guān)[27]。因此，對于PD患者應綜合分析語言功能障礙是發(fā)音肌肉的運動障礙還是認知障礙引起。語言功能評價方法有波士頓命名測驗(Boston Naming Test,BNT)[23]、等級命名(Graded Naming Test,GNT)[28]。

3PDCI診斷

3.1PD-MCI的診斷標準[28]

目前PD-MCI診斷主要依據(jù)2012年國際運動障礙協(xié)會(Movement Disorder Society,MDS)制定的PD-MCI診斷標準(表1～3)，包括簡易評價和全面評價，前者臨床常用，后者復雜耗時主要用于科研。

表1　PD-MCI診斷標準

3.2PDD的診斷標準[29]

目前尚沒有公認的PDD的診斷標準，常用的為Emre等在2007年提出的診斷標準(表4～5)。

4PDCI鑒別診斷

4.1與路易體癡呆鑒別

路易體癡呆和帕金森癡呆具有相似的病理表現(xiàn)和臨床特點，二者神經(jīng)元胞漿內(nèi)有路易小體形成，臨床表現(xiàn)都包括認知功能障礙、精神病性癥狀(視幻覺)和運動障礙。但前者路易小體在紋狀體分布較多，認知障礙和視幻覺表現(xiàn)更突出；后者黑質(zhì)神經(jīng)元丟失嚴重，運動障礙和震顫表現(xiàn)明顯[30-32]。臨床上主要以癡呆和錐體外系癥狀出現(xiàn)的時間順序?qū)Χ哌M行鑒別，即所謂的“1年原則”：若癡呆在錐體外系癥狀1年后出現(xiàn)，傾向診斷為帕金森癡呆，若癡呆在錐體外系癥狀之前或者之后1年內(nèi)出現(xiàn)，傾向診斷為路易體癡呆。路易體癡呆患者用多巴絲肼治療運動癥狀效果不佳，也可作為鑒別的依據(jù)。

4.2與額顳葉癡呆鑒別

表2　5個認知域的推薦測驗示例及所需時間

注：2個極其相似的測驗(如2個列表學習測驗或兩個故事回憶測驗)在診斷MCI時不能算作兩個異常測驗；同樣地，同1個測驗中高度相關(guān)的分數(shù)(如詞語表即刻和延遲回憶)在診斷MCI時不能算作2個異常測驗。2個高度相關(guān)的異常分數(shù)只能增加認知障礙存在的可信度。

表3　全腦認知能力和預估病前智力的神經(jīng)心理量表示例

額顳葉癡呆病因及發(fā)病機制不清，可能為神經(jīng)元胞體特發(fā)性退行性變或軸索損傷繼發(fā)胞體變化，影像學顯示額顳葉萎縮。早期出現(xiàn)人格改變、言語障礙及行為異常臨床表現(xiàn)，晚期出現(xiàn)智能衰退、遺忘、尿便失禁和緘默癥。遺傳學檢查可發(fā)現(xiàn)多種tau蛋白基因編碼區(qū)或10號內(nèi)含子相關(guān)突變[33]。隨病情進展可出現(xiàn)運動不能、肌強直等帕金森綜合癥表現(xiàn)，一般對多巴絲肼治療反應差，甚至使癥狀加重。

表4　PDD特征

表5　很可能PDD和可能PDD診斷標準

4.3與阿爾茲海默病鑒別

PDD的認知障礙呈現(xiàn)波動性，多以皮質(zhì)下癡呆為特征，突出表現(xiàn)為執(zhí)行功能、注意力及視空間能力減退，記憶力障礙(回憶困難)及詞匯表達流暢性下降，語言功能、定向力相對保留，而阿爾茲海默病以皮質(zhì)性癡呆為主，以記憶損害(信息儲存障礙，而非回憶困難)為主要臨床特征，以及高級皮質(zhì)功能障礙如失語、失用、失讀、失認等，注意力和執(zhí)行功能損害較輕[34]。

4.4與血管性癡呆鑒別

血管性癡呆多發(fā)生于腦卒中后3個月內(nèi)，認知障礙特點是急劇惡化或呈階梯樣進展，臨床表現(xiàn)及影像學證據(jù)有助于鑒別[34]。

5PDCI治療

PD認知改變與神經(jīng)系統(tǒng)多巴胺能、膽堿能、去甲腎上腺素能和谷氨酸等遞質(zhì)系統(tǒng)的紊亂有關(guān)，可通過調(diào)節(jié)遞質(zhì)治療認知障礙。Rolinski于2012年在一項Cochrane分析中納入6項研究共計1236例，指出膽堿酯酶抑制劑對PDD患者的總體評估能力、認知功能、行為異常和日常生活活動量表有積極的效果[35]。EXPRESS研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較，利凡斯的明顯著提高主要終點事件(總體認知和臨床印象)和次要終點事件(注意力、執(zhí)行功能、神經(jīng)心理癥狀和日?；顒?[36]。通過回顧性對三項大規(guī)模、多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照研究中帕金森病測評量表(ADAS-cog)結(jié)果進行因素分析，Daniel Weintraub發(fā)現(xiàn)利凡斯的明能提高PDD的記憶和語言功能[37]。其他類型膽堿酯酶抑制劑如多奈哌齊[38]、美金剛[39]也有一定的作用。

6深部腦電刺激

目前，DBS是公認的PD患者癥狀治療的外科手段，是將刺激電極植入患者腦組織深部目標核團，通過脈沖發(fā)生器發(fā)出特定頻率的電刺激，對靶點進行慢性刺激以達到治療目的，具有更好的操作性和治療效果[40]。DBS主要用來改善PD患者的運動癥狀，對非運動癥狀如自主神經(jīng)系統(tǒng)異常、感覺異常、睡眠障礙、神經(jīng)心理障礙也有影響[41]。Parsons通過meta分析指出PD患者在DBS后認知功能相對穩(wěn)定，但在執(zhí)行功能、語言學習、語言流暢性和記憶方面有下降[42]。

7結(jié)論與展望

認知障礙分為PDD和PD-MCI，病程早期即可出現(xiàn)，嚴重影響PD患者的生活質(zhì)量，臨床表現(xiàn)多樣，主要累及皮質(zhì)下功能，診斷可參考MDS標準，需要臨床醫(yī)生仔細辨別。目前認為DBS對總體認知是安全的，需要進一步研究認知改變機制，以更好地指導DBS的臨床應用。

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(2015-05-11收稿2015-06-23修回)

【中圖分類號】R742.5R749.1

【文獻標識碼】A

【文章編號】1007-0478(2016)03-0216-05