唐哲 胡洪濤 萬仁瑞 李向陽 任浩

·短篇論著·

索拉非尼治療肝癌射頻消融術后門靜脈癌栓一例

唐哲 胡洪濤 萬仁瑞 李向陽 任浩

門靜脈癌栓(portal vein tumor thrombus,PVTT)是肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)常見的并發(fā)癥，一旦門靜脈癌栓形成，常提示病情已處于晚期，因癌栓可引起肝內(nèi)播散、遠處轉(zhuǎn)移、術后復發(fā)，甚至導致肝衰竭，治療效果不佳，預后較差?，F(xiàn)報告索拉非尼治療肝癌射頻消融術后門靜脈癌栓有效1例。

臨 床 資 料

病人：54歲，男性，乙型肝炎病史15年，未規(guī)律服用抗病毒藥物和復查肝功能及病毒定量，3年前體檢發(fā)現(xiàn)肝硬化，后定期復查。2015年2月6日于當?shù)蒯t(yī)院體檢，超聲提示肝臟多發(fā)實性略低回聲(結(jié)節(jié)？)，超聲造影提示肝右葉肝癌可能，于2015年2月10日至鄭州大學第一附屬醫(yī)院就診。入院體格檢查：腹平坦，無壓痛、反跳痛，腹部移動性濁音陰性，無蜘蛛痣、肝掌，全身皮膚及鞏膜無黃染，雙下肢無水腫。實驗室檢查：白細胞計數(shù)3.1×109/L，紅細胞計數(shù)4.6×1012/L，血紅蛋白152 g/L，血小板計數(shù)91×109/L，中性粒細胞0.425，淋巴細胞0.373,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)24 U/L,天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)28 U/L,白蛋白(ALB)35.1 g/L,前白蛋白(PA)118 mg/L,總膽紅素(TBIL)24.63 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)10.2 μmol/L，凝血酶原時間(PT)11.8 s,PT% 82%，活化部分凝血活酶時間(APTT)48.9 s,甲胎蛋白(AFP)9.89 μg/L，傳染病示HBsAg、HBeAb、HBcAb為陽性，HBV-DNA定量<500 拷貝/ml。彩超示：肝右葉可及大小約23 mm×18 mm低回聲實性結(jié)節(jié)，邊界清，內(nèi)可及點狀血流信號，考慮肝細胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)。CT提示：肝右葉可見兩個結(jié)節(jié)狀稍低密度影，邊緣模糊，增強示動脈期明顯強化，靜脈期呈相對低密度影，大小分別為32 mm×23 mm，20 mm×19 mm，考慮HCC(圖1～4)。入院彩超提示肝右葉一個結(jié)節(jié)，結(jié)合CT圖像，后自行超聲探查肝臟，兩個結(jié)節(jié)均可定位。結(jié)合病人病史綜合考慮，臨床診斷為肝細胞癌[1]，于2015年2月13日在全麻下行超聲引導下經(jīng)皮肝穿刺射頻消融術。術后病人恢復良好后出院，院外繼續(xù)服用恩替卡韋、槐耳顆粒及皮下注射胸腺法新治療。1個月后復查，體檢及實驗室檢查無明顯異常，彩超示：①肝右葉可及大小約22 mm×18 mm、26 mm×25 mm實性低回聲結(jié)節(jié)，邊界清，內(nèi)未見明顯血流信號，考慮射頻術后改變 ；②門靜脈主干內(nèi)徑11 mm，內(nèi)可及實性低回聲充填，范圍約25 mm×12 mm，周邊可及線狀血流通過，考慮轉(zhuǎn)移，門靜脈右支癌栓形成。CT示：①肝右葉可見兩個大的低密度灶，增強強化不明顯，對比2015年2月11日CT片范圍增大，密度、強化減低，考慮射頻術后改變；②門靜脈增寬，門靜脈右支內(nèi)可見低密度充盈缺損影，考慮門靜脈右支癌栓(圖5～6)。綜合考慮為肝癌射頻消融術后門靜脈癌栓，于2015年3月17日開始口服索拉非尼治療，每天2次，一次400 mg。1個月后復查，體檢及實驗室檢查未見明顯異常，彩超提示：肝右葉可及兩個低回聲結(jié)節(jié)，內(nèi)未見明顯血流信號，考慮射頻術后改變；門靜脈主干內(nèi)徑9 mm，入肝血流。CT示：①肝占位射頻消融術后，肝右葉可見兩個大的低密度灶，上方大小約37 mm×27 mm，下方37 mm×22 mm，增強強化不明顯，對比2015年3月14日CT片范圍略減小，邊緣清晰；②門靜脈增寬(圖7～8)。對比病人1個月前復查結(jié)果，門靜脈癌栓消失，考慮可能是索拉非尼的作用。 隨后病人服用索拉非尼至今，且每隔1個月隨訪一次，至今共隨訪5個月，肝臟無新發(fā)病灶，門靜脈無癌栓，遠處未見轉(zhuǎn)移，病人精神狀態(tài)及面色較前明顯改善。

討 論

PVTT是HCC常見的并發(fā)癥，Llovet等[2]的研究報道稱HCC合并PVTT的發(fā)生率為44.0%～62.2%，其自然中位生存期僅為2.7個月。一旦門靜脈癌栓形成，常提示病情已處于晚期，因癌栓可引起肝內(nèi)播散、遠處轉(zhuǎn)移、術后復發(fā)，加重肝硬化病人門靜脈壓力，引起上消化道出血，甚至導致肝衰竭，治療效果不佳，預后較差。Zhu等[3]的研究也顯示如果不治療，此類病人中位生存期僅為2～4個月。目前，關于PVTT形成的機制仍不明確，可能與腫瘤增生分化、腫瘤血管生成、腫瘤細胞脫落、黏附結(jié)合內(nèi)皮細胞、侵犯血管及基底膜以及逃避宿主免疫攻擊等有關；其次血流動力學改變?nèi)玳T靜脈壓力改變、門靜脈反流等也在PVTT的形成中起到了重要作用[4]；Leppert等[5]的研究表明組織因子與腫瘤血管的形成、復發(fā)和轉(zhuǎn)移密切相關。以往對于此類病人，多采取保肝治療為主的保守治療。近年來，由于醫(yī)療技術的進步，HCC合并PVTT的治療也更加積極，Shi等[6]和吳東波等[7]根據(jù)癌栓的發(fā)展程度(即侵犯門靜脈的位置)，將癌栓分為四型：癌栓累及二級及二級以上門靜脈分支者為I型；累及一級門靜脈分支者為Ⅱ型；累及門靜脈主干者為Ⅲ型；累及腸系膜上靜脈或下腔靜脈者為Ⅳ型。部分學者認為Ⅰ型、Ⅱ型及部分Ⅲ型適合肝癌連同癌栓的切除或取出癌栓，而Ⅳ型不宜手術治療[8]，其中Ⅰ型和Ⅱ型效果較好，Ⅲ型效果較差。其他方法如介入、消融、化療、放射治療、分子靶向治療也逐漸增多，其中分子靶向治療是近年來研究最熱的領域之一。

圖1～2 箭頭所示為射頻消融術前肝臟兩腫塊的動靜脈期CT表現(xiàn)； 圖3～4 箭頭所示為消融術前門靜脈情況 圖5～6 箭頭所示為射頻消融術后門靜脈癌栓 圖7～8 箭頭所示為口服索拉非尼治療后門靜脈癌栓消失

甲苯磺酸索拉非尼是一種同時針對多靶點的口服多激酶抑制劑，一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導途徑直接抑制腫瘤生長；另一方面又通過阻斷血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)和血小板生長因子受體(PDGFR)而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細胞的生長，它是第一個也是唯一一個被批準用于原發(fā)性肝癌的分子靶向治療藥。根據(jù)巴塞羅那肝癌臨床分期和治療策略，索拉非尼被認為是治療具有血管侵犯肝癌(BCLC-C期)的首選方法[9]，其治療PVTT方面的報道也日益增多[10-11]。SHARP研究[12]和Oriental研究[13]已經(jīng)證明口服索拉非尼對不能手術切除的晚期肝癌能夠顯著改善無進展生存期(progression-free survival,PFS)和總生存期(overall survival,OS)。近年來Curtit等[14]和Lulla等[15]也報道了類似的晚期肝癌口服索拉非尼達到完全緩解的病例。

但單純口服索拉非尼對HCC合并PVTT病人的療效的病例報道不多， Irtan等[16]報道了2例HCC合并PVTT病人服用索拉非尼10～12個月后肝癌病灶明顯縮小，PVTT消失，AFP恢復至正常值，從而獲得了根治性切除。陳衛(wèi)等[17]報道了1例HCC合并PVTT病人服用索拉非尼治療3個月后腫瘤病灶相對穩(wěn)定，門靜脈癌栓明顯縮小。本例病人首次發(fā)現(xiàn)時肝右葉有兩個病灶，大小分別約為2 cm和3 cm，沒有門靜脈癌栓及遠處轉(zhuǎn)移灶，考慮到為多發(fā)病灶、肝硬化程度也較重，遂行局部射頻消融術，術后1個月復查，門靜脈右支有癌栓形成，且屬于Ⅱ型，給予口服多吉美治療，服藥1個月后復查，超聲及CT均提示門靜脈右支癌栓消失，且肝臟射頻周圍無復發(fā)及新發(fā)病灶。隨訪至今，病人持續(xù)服用索拉非尼，病情穩(wěn)定，無復發(fā)，治療期間也沒有手足皮膚反應、腹瀉等，僅有輕度脫發(fā)。

1 中華人民共和國衛(wèi)生部.原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2011年版).臨床腫瘤學雜志,2011,16:929-946.DOI:10.3969/ j.issn.1009-0460.2011.10.017.

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6 Shi J,Lai EC,Li N,et al.A new classification for hepatocellular carcinoma portal vein tumor thrombus.J Hepatobiliary Pancreat Sci,2011,18:74-80．DOI: 10.1007/s00534-010-0314-0.

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17陳衛(wèi),周顏,陸忠華,等.索拉非尼有效治療肝癌門靜脈癌栓1例.肝臟,2013,18:430-431.DOI:10.3969/j.issn.1008-1704. 2013.06.023.

河南省教育廳科技研究重點項目(13A32041)

450052 鄭州，鄭州大學第一附屬醫(yī)院肝膽胰外科 河南省消化器官移植重點實驗室

唐哲，Email：tang．zhe@126．com

R735.7

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10.3969/j.issn.1003-5591.2016.02.020

2015-12-20)