周 慶， 郝 璐， 周澤強

(1. 深圳市第二人民醫(yī)院， 深圳 518039； 2. 大連醫(yī)科大學 腫瘤干細胞研究院， 大連 116044)

固有免疫系統(tǒng)Toll樣受體的研究進展

周 慶1， 郝 璐2， 周澤強1

(1. 深圳市第二人民醫(yī)院， 深圳 518039； 2. 大連醫(yī)科大學 腫瘤干細胞研究院， 大連 116044)

摘要固有免疫系統(tǒng)模式識別樣受體中的Toll樣受體屬于I型跨膜糖蛋白, 胞外區(qū)包含數(shù)量各異的亮氨酸富集重復片段結構域，胞內區(qū)則由與白細胞介素-1受體結構相似的信號傳導結構域組成，能識別侵入體內的異物，激活免疫細胞應答，在固有免疫系統(tǒng)中發(fā)揮著十分重要的作用。介紹了多種Toll樣受體結構特征和相關配體活化機制，并對靶向Toll樣受體的特效藥物的研究進行了概述。

關鍵詞固有免疫; 受體配體; 信號傳導; 靶向藥物

固有免疫系統(tǒng)識別機體的急性炎癥、病原感染和組織損傷，通過釋放細胞因子或者直接吞噬病原體而保護正常機體。模式識別樣受體可以通過識別病原微生物的保守性結構，起始免疫反應，這些保守性結構稱為病原體相關分子模式；同時模式識別樣受體也可以識別機體中損傷的細胞所釋放的內源性產(chǎn)物，這些分子被稱為損傷相關分子模式。

哺乳動物模式識別樣受體包括Toll樣受體、RIG-I樣受體、Nod樣受體、AIM2樣受體、C型外源凝集素受體和細胞內DNA感受器[1]。它們各自不同的分子結構特征，決定了其不同的細胞定位，亦決定其識別不同的病原體。細菌表面的鞭毛蛋白、細胞壁的磷壁酸和脂多糖等成分、細菌內部的核酸成分，病毒的DNA、RNA成分，均可以活化機體的固有免疫系統(tǒng)，激活免疫細胞內的信號級聯(lián)反應，誘導其分泌促炎癥細胞因子、Ⅰ型干擾素、趨化因子和抗菌肽。

1Toll樣受體概述

Toll樣受體家族蛋白可分為細胞內區(qū)和細胞外區(qū)，細胞內區(qū)由與白細胞介素-1受體(IL-1R)結構相似的信號傳導結構域組成，能識別侵入體內的異物，激活免疫細胞應答，在先天性免疫系統(tǒng)中起重要作用；細胞外區(qū)包含數(shù)量各異的亮氨酸富集重復片段(leucine-rich-repeat, LRR)結構域，LRR區(qū)包含19～25個串聯(lián)的LRR結構域，每一個LRR結構域具有24～29個氨基酸，其基本組成單元是XLXXLXLXX或XΦXXΦXXXXFXXLX(X代表任意氨基酸殘基，Φ代表疏水氨基酸殘基)[2]。胞外域的LRR片段間存在半胱氨酸富集結構域，半胱氨酸結構域的數(shù)量和位置決定了Toll樣受體家族不同成員的命名。

Toll蛋白最早報道與果蠅的背腹軸極性發(fā)育相關[3]。1996年，Lemaitre團隊發(fā)現(xiàn)Toll受體在成年果蠅先天性免疫系統(tǒng)抵抗真菌感染中發(fā)揮重要作用[4]。1998年，Beutler等人在哺乳動物中鑒定出與黑腹果蠅Toll基因功能類似的TLR4受體[5]。隨著哺乳動物TLR3、TLR5、TLR7、TLR8等受體的大量鑒定發(fā)現(xiàn)[5-8]，Toll樣受體家族成員在免疫調節(jié)中的重要功能得到了廣泛重視和認可。2011年Beutler和Hoffmann因為發(fā)現(xiàn)天然免疫系統(tǒng)中Toll樣受體的杰出貢獻，榮膺諾貝爾生理學與醫(yī)學獎。

2Toll樣受體的分類及結構特征

截至目前，科學家已經(jīng)在巨噬細胞、樹突狀細胞、B細胞、T細胞等哺乳動物細胞中發(fā)現(xiàn)10余種Toll樣受體。其中，人源10種(TLR1～TLR10)，鼠源12種(TLR1～TLR9，TLR11～TLR13)，它們定位于細胞膜表面或者內質網(wǎng)膜、內吞體、溶酶體這類胞內細胞器上，可以識別一種或者多種病原體相關分子模式, 見表1。

表1 Toll樣受體及其配體

2.1TLR1、TLR2和TLR6

TLR1或TLR6可以與TLR2分別形成TLR1/TLR2、TLR6/TLR2異源二聚體， TLR2可分別與TLR1、TLR6的胞外結構域形成M型結構，內部口袋結構可以分別識別三乙酰脂肽配體Pam3CSK4[9]和二乙酰脂肽配體Pam2CSK4[10]。在巨噬細胞和樹突狀細胞中，活化TLR2受體后會產(chǎn)生不同類型的細胞因子；而在單核細胞中，活化TLR2受體會誘導產(chǎn)生Ⅰ型干擾素[11]。

2.2TLR4

TLR4能在髓樣分化因子2(MD2)的協(xié)助下，識別革蘭氏陰性菌內毒素LPS。

LPS與TLR4/MD2復合物結合后，與MD2的大疏水口袋作用，將2個TLR4-MD2-LPS復合物橋聯(lián), 形成空間對稱的M型TLR4-MD2-LPS二聚體[12]。除此之外，TLR4也可以分別通過結合病毒衣殼蛋白和識別病毒感染后的損傷相關分子模式而活化[13]。

2.3 TLR5和TLR11

TLR5在小腸固有層樹突狀細胞(LPDCs)中高表達，能識別細菌鞭毛蛋白。在受到鞭毛蛋白刺激后，LPDCs可以誘導B細胞分化為產(chǎn)生免疫球蛋白A(IgA)的效應B細胞，亦可以誘導naive T細胞分化為抗原特異性的Th17和Th1細胞[14]。晶體結構分析發(fā)現(xiàn)，鞭毛蛋白與TLR5的結合，會使受體形成M型二聚體[15]。TLR11與TLR5具有高度的同源性，僅存在于小鼠的膀胱上皮細胞中，可以識別尿道致病菌和弓形蟲細胞中的纖維蛋白[16]。

2.4 TLR3、TLR7、TLR8和TLR9

TLR3、TLR7、TLR8和TLR9可以識別病毒、細菌和受感染細胞中的核酸成分，誘導產(chǎn)生促炎癥細胞因子和Ⅰ型干擾素。TLR3識別病毒的雙鏈RNA(dsRNA)以及人工合成的聚肌苷酸與聚胞苷酸配對(poly I:C)的雙鏈RNA類似物。晶體結構解析發(fā)現(xiàn)，dsRNA與TLR3受體N端和C端的亮氨酸富集片段(LRRs)結構域結合[17]。鼠源TLR7和人源TLR7/8識別RNA病毒中的單鏈RNA和嘌呤類似物咪唑喹啉，TLR7亦可識別細菌中的RNA[18]。TLR8與拮抗劑CL097的復合物晶體結構解析發(fā)現(xiàn)，配體可以誘導TLR8的結構重構及二聚化，從而起始免疫活化[19]。TLR9識別細菌、病毒和瘧原蟲中含有CpG結構域的未甲基化DNA。TLR7和TLR9均在漿細胞樣樹突狀細胞(pDCs)中大量表達，而這種細胞能產(chǎn)生大量I型干擾素對抗病毒感染。

2.5 TLR10、TLR12和TLR13

人源TLR10是迄今為止唯一配體和相關生物學功能尚不明確的模式識別樣受體。有報道稱TLR10可以識別革蘭氏陽性細菌李斯特菌感染，但是具體的活化成分和機制尚不明確[20]，亦有人認為TLR10是一個抗炎癥的抑制性受體[21]。TLR12和TLR13是鼠源性Toll樣受體，分別受弓形蟲前纖維蛋白和細菌核糖體RNA活化[22, 23]。

3 TIR適配蛋白概述

病原體相關分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)是指病原體表面存在一些宿主所沒有的，但為許多病原體所共有的，結構恒定且具有保守性的分子結構。TLRs識別PAMPs后，會招募細胞內含有Toll/IL1R(TIR)同源結構域的適配蛋白調控，包括MyD88、TIRAP(又名MAL)、TRIF(又名TICAM1)，TRAM(又名TICAM2)和SARM，它們與TLR通過TIR結構域相互作用[24]。

MyD88是促炎癥通路中最廣泛的適配體，在除TLR3之外的所有TLRs信號通路中表達，可以促進MAP激酶級聯(lián)活化，轉錄因子NF-κB轉錄調控促炎癥細胞因子基因表達。TIRAP第86位和第187位酪氨酸是激酶的磷酸化位點，在TLR2和TLR4信號通路中參與MyD88依賴性信號通路活化。TRIF由受體相互作用蛋白同型相互作用基序(RHIM)和腫瘤壞死因子受體相關因子6結合基序(T6BM)組成，在TLR3和TLR4活化后被招募引發(fā)下游TBK1等激酶活化，最終導致NF-κB和IRF3轉錄因子激活，這其中IRF3的活化會導致Ⅰ型干擾素尤其是IFNβ的分泌。TRAM蛋白N端會被十八烷基化修飾，第16位絲氨酸是PKCε激酶的磷酸化位點，選擇性參與TLR3下游的TRIF依賴性通路。SARM包含兩個SAM結構域，參與抑制TRIF依賴性通路，是NF-κB、IRF轉錄因子活化的負調控蛋白[25]。

4 TLRs信號通路

TLRs信號通路都需要配體誘導TLR產(chǎn)生二聚化后發(fā)揮功能，有的TLRs傳遞信號還需要輔助受體或者TIR適配蛋白的幫助。TLRs被配體激活后，會與細胞質內的接頭蛋白相互作用，通過磷酸化、泛素化等方式活化細胞內大量蛋白，向下游傳遞信號，促使轉錄因子活化，誘導促炎癥細胞因子或干擾素的分泌。

4.1 MyD88依賴性信號通路

TLR2、TLR4、TLR7和TLR9等信號通路均需要TIRAP/Mal作為TLRs和MyD88之間的橋梁。TLRs與MyD88相互作用后，促進其招募下游IRAK激酶家族成員，包括IRAK1、IRAK2、IRAK4和IRAK-M。磷酸化后的IRAK家族激酶與MyD88解離，招募E3泛素連接酶TRAF6, 與E2泛素結合酶Ubc13/Uev1a形成復合物，促進其產(chǎn)生賴氨酸63位多聚泛素化鏈條，進而活化TAK1激酶，TAK1與TAB1、TAB2和TAB3形成復合物，活化下游IKK激酶復合物和MAP激酶家族。IKK激酶家族包括催化亞基IKKα、IKKβ和調節(jié)性亞基IKKγ/NEMO，催化IκB磷酸化降解，使得轉錄因子NF-κB入核，活化誘導促炎癥因子基因表達。TAK1的活化會導致MAP激酶家族，包括ERK1/2、p38和JNK的磷酸化，最終激活轉錄因子AP-1，AP-1轉錄因子是由c-Jun、Fos、ATF和Maf等堿性區(qū)亮氨酸拉鏈蛋白組成的二聚體復合物，這些復合物中c-Jun在TLR信號通路的促炎癥反應中具有重要作用[26]。在pDCs細胞中，MyD88與IRAK-1、TRAF6、TRAF3、IKK-α、IRF7形成復合物，磷酸化的IRF7進入細胞核內激活I型干擾素基因表達[27]。

在MyD88依賴性信號通路中，部分關鍵性蛋白分子具有重要作用。MyD88基因敲除小鼠在TLR配體活化后，不會產(chǎn)生TNFα和白介素等促炎癥細胞因子；TIRAP/Mal基因敲除的巨噬細胞在TLR4和TLR2配體活化后不會產(chǎn)生促炎癥細胞因子；Ubc13缺失的巨噬細胞在用多種TLR配體活化后均不會產(chǎn)生細胞因子；TAK1缺失的小鼠胚胎成纖維細胞，在LPS活化后，IKK、p38和JNK的磷酸化活化明顯受到抑制；MEKK3缺失的巨噬細胞相比野生型巨噬細胞，在LPS活化后，表現(xiàn)出明顯的JNK、p38信號通路抑制和白介素-6分泌量下降。

4.2 TRIF依賴性信號通路

TLR3和TLR4具有TRIF依賴性信號通路。其中，TLR3是唯一具有TRIF依賴性信號通路的Toll樣受體；而TLR4則同時具有MyD88依賴性信號通路和TRIF依賴性信號通路。

當TLR4被脂多糖LPS活化后與之結合，招募TIR適配體TRAM和TRIF；TLR3受到dsRNA或者PolyI:C刺激后，直接招募TRIF。TRIF分別與TRAF6和TRAF3相互作用。TRAF6招募下游激酶RIP-1，并與TAK1復合物相互作用，激活NF-κB和MAPK導致炎癥因子的產(chǎn)生。同時，TRAF3招募IKK相關激酶TBK1、IKKi以及NEMO，最終導致IRF3磷酸化活化形成二聚體入核，誘導I型干擾素產(chǎn)生[28]。

E3泛素連接酶Pellino在TRIF依賴性信號通路中具有重要作用。Pellino-1基因敲除小鼠，TRIF依賴性NF-κB信號通路活化及細胞因子分泌受到明顯抑制，Pellino-1被TBK1/IKKi激酶磷酸化之后招募RIP1蛋白并使RIP1泛素化。另外，Pellino-1通過與轉錄因子DEAF-1結合活化IRF3，誘導I型干擾素IFNβ的分泌[29]。

5Toll樣受體靶向藥物的研究

自從研究證明TLR4受體可以識別脂多糖LPS，人們意識到TLRs可能參與敗血癥發(fā)病，因此在病原體感染類疾病中，針對TLRs靶點進行干擾性治療是目前重要的探索方向。另外，針對TLRs在固有免疫系統(tǒng)中對適應性免疫應答激發(fā)的重要作用，TLRs配體在疫苗佐劑的臨床應用前景也很廣闊。

5.1Toll樣受體4的拮抗劑和激活劑

TLR4受體多樣性及信號通路活化與包括敗血癥、革蘭氏陰性菌感染、肺結核、瘧疾、念珠菌感染等細菌性疾病密切相關。針對TLR4的靶向治療藥物包含受體激活劑、受體拮抗劑和信號通路重要接頭蛋白抑制劑，但是大部分藥物因為精確調控程度和副作用的研究尚不明確，還未進入臨床應用[30]。

該受體拮抗類藥物包括：1)脂質體A，可以治療革蘭氏陰性菌導致的敗血癥和內毒素血癥；2)姜黃素、金諾芬、肉桂醛、丙烯醛等藥物，可以通過抑制TLR4受體二聚化進行治療；3)針對MyD88的小分子藥物，可以抑制其與TLR4的結合；4)與TLR2和TLR4的BB環(huán)狀結構融合的穿膜肽，可以通過干擾受體二聚化和接頭蛋白招募抑制LPS誘導的信號通路活化[31]。

該受體激活劑包括：1)單磷酰脂A(PMLA)，可以特異性活化TRAM/TRIF通路而使Mal/MyD88失活，作為TLR4的部分激活劑MPLA在2008年被國際認證為醫(yī)用疫苗佐劑；2)氨基葡萄糖苷磷酸鹽(AGP)和一些小分子合成類藥物E5531、E5564等，是可以活化TLR4免疫調節(jié)的化合物；3)AGP家族成員脂質A類似物，可以作為李斯特菌和流感病毒疾病的佐劑，在不注射病原體抗原本身的情況下即可以產(chǎn)生免疫保護[32]。

5.2Toll樣受體2的拮抗劑和激活劑

TLR2既與金黃色葡萄球菌、芽孢桿菌、肺炎鏈球菌、結核桿菌、B型肺炎鏈球菌、李斯特菌等感染類疾病相關，也與關節(jié)炎、哮喘、動脈粥樣硬化、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、局部缺血性再灌注損傷等非感染性免疫系統(tǒng)疾病相關[33]。

該受體的拮抗劑包括：1)針對TLR2的合成性磷脂質，現(xiàn)在這種化合物的使用很少見；2)針對Mal/MyD88的抑制性小分子，可以治療敗血癥、糖尿病、風濕性關節(jié)炎和心血管病等疾?。?)針對TLR2的中和性抗體與針對TLR4/MD2的中和性抗體、抗生素聯(lián)合使用，可以有效治療由沙門氏菌和大腸桿菌引發(fā)的敗血癥，亦可以減少豬心臟和小鼠腎臟的缺血性再灌注損傷[34]。該受體的激活劑主要是合成類化物Pam3CSK4，可以作為潛在的抗體佐劑。

5.3Toll樣受體5的激活劑和拮抗劑

TLR5識別細菌鞭毛單體，是TLRs中唯一識別單一蛋白質配體的類群。TLR5所識別的鞭毛區(qū)域在病原體中具有高度的保守性，因此其所識別的菌群很廣。從細菌蛋白中分離出的衍生物CBLB502可以活化NF-κB通路，降低機體的免疫原性，目前的動物實驗證明，如果在致死劑量的放射性輻照之前，為小鼠注射CBLB502，可以有效降低小鼠的致死率，說明其可以作為癌癥放射性療法的潛在佐劑[35]；如果將A型流感病毒的抗原M2e蛋白胞外段與TLR5配體鼠沙門氏菌鞭毛蛋白進行融合，可以有效促進該種流感病毒疫苗的有效性[36]。

TLR5的過表達會引起腸道疾病性副作用，例如炎癥性腸病IBD和小腸克隆病，針對該信號通路的拮抗類藥物開發(fā)具有巨大的治療性潛能，目前正在探索之中。

5.4識別核酸配體的Toll樣受體藥物

TLR3、TLR7、TLR8和TLR9都是定位在內吞體膜上的識別核苷酸的受體?；罨疶LR3、TLR7、TLR8的RNA片段和活化TLR9的CpG 二核苷酸可以作為疫苗佐劑和抗腫瘤免疫性的潛在藥物。

通過抑制這些核酸類受體，可以在一定程度上緩解過敏癥和感染性疾病，例如哮喘、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)及西尼羅河病毒感染等[37]。

參考文獻:

[1]CAI X, CHIU Y H, CHEN Z J. The cGAS-cGAMP-STING pathway of cytosolic DNA sensing and signaling [J]. Mol Cell, 2014, 54(2):289-296.

[2]AKIRA S, UEMATSU S, TAKEUCHI O. Pathogen recognition and innate immunity [J]. Cell, 2006, 124(4):783-801.

[3]ANDERSON K V, JüRGENS G, NüSSLEIN-VOLHARD C. Establishment of dorsal-ventral polarity in theDrosophilaembryo: genetic studies on the role of the Toll gene product [J]. Cell, 1985, 42(3):779-789.

[4]LEMAITRE B, NICOLAS E, MICHAUT L, et al. The dorsoventral regulatory gene cassette sp tzle/Toll/cactus controls the potent antifungal response inDrosophilaadults [J]. Cell, 1996, 86(6):973-983.

[5]POLTORAK A, HE X, SMIRNOVA I, et al. Defective LPS signaling in C3H/HeJ and C57BL/10ScCr mice: mutations in Tlr4 gene [J]. Science, 1998, 282(5396):2085-2088.

[6]ALEXOPOULOU L, HOLT A C, MEDZHITOV R, et al. Recognition of double-Stranded RNA and activation of NF-κB by Toll-like receptor 3 [J]. Nature, 2001, 413(6857):732-738.

[7]HAYASHI F, SMITH K D, OZINSKY A, et al. The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor 5 [J]. Nature, 2001, 410(6832):1099-1103.

[8]HEIL F, HEMMI H, HOCHREIN H, et al. Species-specific recognition of single-stranded RNA via Toll-like receptor 7 and 8 [J]. Science, 2004, 303(5663):1526-1529.

[9]JIN M S, KIM S E, HEO J Y, et al. Crystal structure of the TLR1-TLR2 heterodimer induced by binding of a tri-acylated lipopeptide [J]. Cell, 2007, 130(6):1071-1082.

[10]KANG J Y, NAN X, JIN M S, et al. Recognition of lipopeptide patterns by Toll-like receptor 2 Toll-like receptor 6 heterodimer [J]. Immunity, 2009, 31(6):873-884.

[11]BARBALAT R, LAU L, LOCKSLEY R M, et al. Toll-like receptor 2 on inflammatory monocytes induces type I interferon in response to viral but not bacterial ligands [J]. Nat Immunol, 2009, 10(11):1200-1207.

[12]PARK B S, SONG D H, KIM H M, et al. The structural basis of lipopolysaccharide recognition by the TLR4-MD-2 complex [J]. Nature, 2009, 458(7242):1191-1195.

[13]IMAI Y, KUBA K, NEELY G G, et al. Identification of oxidative stress and Toll-like receptor 4 signaling as a key pathway of acute lung injury [J]. Cell, 2008, 133(2):235-249.

[14]UEMATSU S, FUJIMOTO K, JANG M H, et al. Regulation of humoral and cellular gut immunity by lamina propria dendritic cells expressing Toll-like receptor 5[J]. Nat Immunol, 2008, 9(7):769-776.

[15]YOON S I, KURNASOV O, NATARAJAN V, et al. Structural basis of TLR5-flagellin recognition and signaling [J]. Science, 2012, 335(6070):859-864.

[16]YAROVINSKY F, ZHANG D, ANDERSEN J F, et al. TLR11 activation of dendritic cells by a protozoan profilin-like protein [J]. Science, 2005, 308(5728):1626-1629.

[17]LIU L, BOTOS I, WANG Y, et al. Structural basis of toll-like receptor 3 signaling with double-stranded RNA [J]. Science, 2008, 320(5874):379-381.

[18]MANCUSO G, GAMBUZZA M, MIDIRI A, et al. Bacterial recognition by TLR7 in the lysosomes of conventional dendritic cells [J]. Nat Immunol, 2009, 10(6):587-594.

[19]TANJI H, OHTO U, SHIBATA T, et al. Structural reorganization of the Toll-like receptor 8 dimer induced by agonistic ligands [J]. Science, 2013, 339(6126):1426-1429.

[20]REGAN T, NALLY K, CARMODY R, et al. Identification of TLR10 as a key mediator of the inflammatory response toListeriamonocytogenesin intestinal epithelial cells and macrophages [J]. J Immunol, 2013, 191(12):6084-6092.

[21]OOSTING M, CHENG S C, BOLSCHER J M, et al. Human TLR10 is an anti-inflammatory pattern-recognition receptor [J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2014, 111(42):4478-4484.

[22]KOBLANSKY A A, JANKOVIC D, OH H, et al. Recognition of profilin by Toll-like receptor 12 is critical for host resistance toToxoplasmagondii[J]. Immunity, 2013, 38(1):119-130.

[23]OLDENBURG M, KRUGER A, FERSTL R, et al. TLR13 recognizes bacterial 23S rRNA devoid of erythromycin resistance-forming modification [J]Science, 2012, 337(6098):1111-1115.

[24]KAWAI T, AKIRA S. TLR signaling[J]. Cell Death Differ, 2006, 13(5):816-825.

[25]O′NEILL L A, BOWIE A G. The family of five: TIR-domain containing adaptors in Toll-like receptor signaling [J]. Nat Rev Immunol, 2007, 7(5):353-364.

[26]CHEN J, HAO L, LI C, et al. The endoplasmic reticulum adaptor protein ERAdP initiates NK cell activation via the Ubc13-mediated NF-kappaB pathway [J]. J Immunol, 2015, 194(3):1292-1303.

[27]BACCALA R, HOEBE K, KONO D H, et al. TLR-dependent and TLR-independent pathways of type I interferon induction in systemic autoimmunity [J]. Nat Med, 2007, 13(5):543-551.

[28]KAWAGOE T, SATO S, MATSUSHITA K, et al. Sequential control of Toll-like receptor-dependent responses by IRAK1 and IRAK2 [J]. Nat Immunol, 2008, 9(6):684-691.

[29]JIANG X, CHEN Z J. The role of ubiquitylation in immune defence and pathogen evasion [J]. Nat Rev Immunol, 2012, 12(1):35-48.

[30]FERWERDA B, MCCALL M B, VERHEIJEN K, et al. Functional consequences of toll-like receptor 4 polymorphisms [J]. Mol Med, 2008, 14(5/6):346-352.

[31]RITTIRSCH D, FLIERL M A, WARD P A. Harmful molecular mechanisms in sepsis [J]. Nat Rev Immunol, 2008, 8(10): 776-787.

[32]CASELLA C R, MITCHELL T C. Putting endotoxin to work for us: monophosphoryl lipid A as a safe and effective vaccine adjuvant [J]. Cell Mol Life Sci, 2008, 65(20): 3231-3240.

[33]O′NEILL L A, BRYANT C E, DOYLE S L. Therapeutic targeting of Toll-like receptors for infectious and inflammatory diseases and cancer [J]. Pharmacol Rev, 2009, 61(2): 177-197.

[34]FARRAR C A, KEOGH B, MCCORMACK W, et al. Inhibition of TLR2 promotes graft function in a murine model of renal transplant ischemia-reperfusion injury [J]. FASEB J, 2012, 26(2):799-807.

[35]BURDELYA L G, KRIVOKRYSENKO V I, TALLANT T C, et al. An agonist of toll-like receptor 5 has radioprotective activity in mouse and primate models [J]. Science, 2008, 320(5873):226-230.

[36]HULEATT J W, NAKAAR V, DESAI P, et al. Potent immunogenicity and efficacy of a universal influenza vaccine candidate comprising a recombinant fusion protein linking influenza M2e to the TLR5 ligand flagellin [J]. Vaccine, 2008, 26(2):201-214.

[37]GUIDUCCI C, GONG M, XU Z, et al. TLR recognition of self nucleic acids hampers glucocorticoid activity in lupus [J]. Nature, 2010, 465(7300):937-941.

The research progress of Toll-like receptors in innate immune system

ZHOU Qing1, HAO Lu2, ZHOU Ze-qiang1

(1. Shenzhen Second People′s Hospital, Shenzhen 518039; 2. Institute of Cancer Stem Cell (ICSC),Dalian Medical University, Dalian 116044, China)

AbstractToll-like receptors in innate immune system are of type I membrane glycoproteins. The extracellular domains contain varying numbers of leucine-rich-repeat (LRR) motifs and cytoplasmic signaling domains are homologous to those of interleukin 1 receptors. TLRs can identify the intrusion of foreign bodies in the body. Moreover, in the innate immune system the immune cell response could be activated by TLRs. This paper focused on the research progress of TLRs, ligands, activatory mechanism of TLRs and their targeted drugs.

Key wordsinnate immunity; receptors and ligands; signal transduction; targeted drugs

收稿日期：2015-06-04；修回日期：2015-06-11

基金項目：中國博士后科學基金資助項目(2015M572405); 深圳市第二人民醫(yī)院臨床-基礎一對一橋梁項目基金

作者簡介：周 慶，博士，主要從事細胞免疫與癌癥研究，E-mail: zqboy008@163.com; 通信作者：周澤強，學士，主任醫(yī)師，主要從事腫瘤臨床治療研究，E-mail: szchou123@163.com。

中圖分類號Q513+.2

文獻標識碼A

文章編號2095-1736(2016)03-0083-05

doi∶10.3969/j.issn.2095-1736.2016.03.083