李景華，張華賀，張　純

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

紅外加熱輔助研磨法合成呋喃衍生物的研究

李景華，張華賀，張純

(浙江工業(yè)大學(xué) 藥學(xué)院，浙江 杭州 310014)

摘要：研究了一種紅外加熱輔助固相研磨合成呋喃衍生物的方法，此法綠色無(wú)溶劑，方便易操作．通過(guò)篩選不同的酸性催化體系及反應(yīng)條件，發(fā)現(xiàn)H2SO4(30%)/SiO2作為催化劑，無(wú)需任何溶劑，由1,4-二羰基化合物在紅外加熱(控溫80 ℃左右)輔助固相研磨條件下，發(fā)生Paal-Knorr縮合反應(yīng)，高效地合成出了一系列呋喃衍生物．同時(shí)驗(yàn)證，該方法適用于不同取代基的1,4-二羰基化合物的Paal-Knorr 縮合反應(yīng)．此方法操作簡(jiǎn)單方便，條件溫和可控，反應(yīng)時(shí)間短(6～30 min)，分離收率高(83%～100%)，產(chǎn)物純度高.

關(guān)鍵詞：紅外加熱；研磨；Paal-Knorr反應(yīng)；呋喃衍生物

呋喃及其呋喃衍生物是一類(lèi)重要的雜環(huán)化合物，在有機(jī)合成、材料化學(xué)以及醫(yī)藥等方面發(fā)揮著重要作用，而且許多天然產(chǎn)物中都含有它的結(jié)構(gòu)單元，具有廣泛的生物活性.關(guān)于呋喃及其衍生物的合成方法有很多[1]，而利用1,4-二羰基化合物在酸催化下的Paal-Knorr反應(yīng)[2]直接合成呋喃的方法簡(jiǎn)單方便，是目前應(yīng)用較廣泛的一種.近年來(lái)，有許多關(guān)于該反應(yīng)改進(jìn)方法的文獻(xiàn)報(bào)道，其中最受關(guān)注的方法不外乎利用微波輔助合成方法[3]，環(huán)境友好的離子液體合成方法[4]以及水溶劑法[5].這些合成條件的改進(jìn)在一定程度上減少了環(huán)境污染，但是仍然存在一些不可避免的弊端，如使用毒性有機(jī)溶劑，高溫，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)[4],使用昂貴催化劑，分離提取困難等等.

將紅外加熱輔助固相研磨的方法引入到呋喃衍生物的合成中，代替?zhèn)鹘y(tǒng)的合成方法，大大縮短了反應(yīng)時(shí)間，溫度上也較微波反應(yīng)更加溫和可控，同時(shí)用硫酸/硅膠作為催化劑，以固相反應(yīng)[6-7]代替常規(guī)的溶劑法反應(yīng)，減少溶劑的消耗，降低對(duì)環(huán)境的污染.該方法操作簡(jiǎn)便，高效節(jié)能，值得我們進(jìn)行研究.

1實(shí)驗(yàn)部分

1.1儀器與試劑

德國(guó)Büchi B-540熔點(diǎn)儀，Bruker Model Avance III 500 MHz核磁共振儀(溶劑CDCl3，內(nèi)標(biāo)TMS)，紅外燈250 W，薄層色譜板為G60 F254硅膠板，催化劑用硅膠為普通柱層析200～300目硅膠經(jīng)120 ℃活化處理0.5 h.

1.2紅外加熱輔助Paal-Knorr反應(yīng)固相法合成呋喃衍生物的一般方法

1,4-二羰基化合物在紅外加熱輔助固相研磨下經(jīng)Paal-Knorr反應(yīng)制備呋喃衍生物的反應(yīng)式為

將普通柱層析硅膠(200～300目)0.2 g，濃硫酸(用量基于1,4-二羰基化合物質(zhì)量的30%)一起置于研缽內(nèi)，研磨均勻后，加入1 mmol 1,4-二羰基化合物，繼續(xù)研磨1 min，將研缽放在紅外燈下靜置6～30 min(調(diào)節(jié)溫度在80 ℃左右).TLC跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)完成后，用CH2Cl2浸提(8 mL×3)，提取液先后經(jīng)飽和NaHCO3溶液洗滌，水洗滌，無(wú)水硫酸鎂干燥后，蒸去溶劑，將粗品置于真空干燥器里干燥即得到呋喃衍生物IIa～I(xiàn)Iq.多數(shù)產(chǎn)物已足夠純(如IIc～I(xiàn)Ig，可以直接送測(cè)NMR)，部分產(chǎn)物可以用C2H5OH重結(jié)晶來(lái)進(jìn)一步提純(如IIa, IIk～I(xiàn)Iq).譜圖數(shù)據(jù)如下：

2,5-二甲基呋喃-3,4-二羧酸甲酯(IIa)：淡黃色晶體；mp: 59～61 ℃(文獻(xiàn)值[8]: 62～63 ℃);1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 2.44 (s, 6H), 3.83 (s, 6H).

2,5-二甲基呋喃-3,4-二羧酸乙酯(IIb)：淡黃色液體[4]；1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 1.29 (t,J=7 Hz, 6H), 2.39 (s, 6H), 4.25 (q,J=7 Hz, 4H).

2,5-二甲基-3,4-二乙?；秽?IIc)：白色晶體；mp: 56～58 ℃(文獻(xiàn)值[9]: 63～64 ℃);1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 2.41 (s, 6H), 2.43 (s, 6H).

2-甲基-5-苯基呋喃-3-羧酸甲酯(IId)：淡黃色晶體；mp: 52～54 ℃(文獻(xiàn)值[10]: 55～56 ℃);1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 2.64 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 6.87 (s, 1H), 7.25～7.28 (m, 1H), 7.35～7.39 (m, 2H), 7.62～7.64 (m, 2H).

2-甲基-5-苯基呋喃-3-羧酸乙酯(IIe)：淡黃色液體[11]；1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 1.35 (t,J=7 Hz, 3H), 2.63 (s, 3H), 4.30 (q,J=7 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 7.22～7.26 (m, 1H), 7.34～7.37 (m, 2H), 7.61～7.63 (m, 2H).

5-(4-氟苯基)-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯(IIf)：白色晶體[12]；mp: 90～92 ℃;1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 2.64 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 7.05～7.09 (m, 2H), 7.58～7.61 (m, 2H).

5-(4-氟苯基)-2-甲基呋喃-3-羧酸乙酯(IIg)：白色晶體[11]；mp: 58～60 ℃;1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 1.37 (t,J=7 Hz, 3H), 2.64 (s, 3H), 4.31 (q,J=7 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 7.06～7.09 (m, 2H), 7.59～7.62 (m, 2H).

5-(4-羥基苯基)-2-甲基呋喃-3-羧酸甲酯(IIh)：淡黃色晶體[13]；mp: 116～118 ℃;1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 2.63 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 5.27 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 6.85～6.87 (m, 2H), 7.51～7.53 (m, 2H);13C NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 13.83, 22.68, 29.69, 51.39, 103.73, 114.95, 115.69, 123.25, 125.38, 151.86, 155.40, 158.18, 164.76.

1-(2-甲基-5-苯基呋喃-3-)乙酮(IIi)：淡黃色晶體；mp: 52～54 ℃(文獻(xiàn)值[14]: 51～55 ℃);1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 2.45 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 6.84 (s, 1H), 7.26～7.30 (m, 1H), 7.37～7.41 (m, 2H), 7.63～7.65 (m, 2H).

1-(5-(4-氟苯基)-2-甲基呋喃-3-)乙酮(IIj)：淡黃色晶體[15]；mp: 90～91 ℃;1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 2.45 (s, 3H), 2.66 (s, 3H), 6.78 (s, 1H), 7.07～7.10 (m, 2H), 7.60～7.63 (m, 2H).

2-甲基-5-苯基呋喃(IIk)：淡黃色晶體；mp: 38～39 ℃(文獻(xiàn)值[15]: 39～40 ℃);1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 2.42 (s, 3H), 6.09～6.10 (m, 1H), 6.58 (d,J=3 Hz, 1H), 7.24～7.28 (m, 1H), 7.38～7.41 (m, 2H), 7.67～7.69 (m, 2H).

2-甲基-3-苯甲?；?5-苯基呋喃(IIm)：淡黃色油狀物[14]；1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 2.60 (s, 3H), 6.80 (s, 1H), 7.24～7.28 (m, 1H), 7.36～7.39 (m, 2H), 7.46～7.49 (m, 2H), 7.55～7.58 (m, 1H), 7.64～7.65 (m, 2H), 7.83～7.84 (m, 2H).

2,5-二苯基-3-苯甲?；秽?IIp)：淡黃色晶體；mp: 71～73 ℃(文獻(xiàn)值[16]: 75～77 ℃);1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 6.92 (s, 1H), 7.34～7.39 (m, 4H), 7.42～7.48 (m, 4H), 7.54～7.57 (m, 1H), 7.77～7.83 (m, 4H), 7.92～7.94 (m, 2H).

6,6-二甲基-2-苯基-6,7-二氫苯并呋喃-4(5H)-酮(IIq)：白色針晶；mp: 89～90 ℃(文獻(xiàn)值[17]: 100～101 ℃);1H NMR (500 MHz, CDCl3)δ: 1.18 (s, 6H), 2.41 (s, 2H), 2.83 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.29～7.32 (m, 1H), 7.39～7.42 (m, 2H), 7.65～7.66 (m, 2H).

2結(jié)果與討論

2.1催化體系及反應(yīng)條件的篩選

以Iq的Paal-Knorr反應(yīng)作為模型反應(yīng)，我們考察了不同酸在紅外加熱輔助固相條件下對(duì)反應(yīng)的催化效果(表1).不使用酸作催化劑的條件下，紅外燈照40 min，TLC跟蹤反應(yīng)顯示，反應(yīng)幾乎沒(méi)有進(jìn)行(表1中序號(hào)為10)，而使用了酸作催化劑后，反應(yīng)效率大大提高.根據(jù)我們之前的研究結(jié)果，SiO2與其他酸配合體系在固相研磨合成反應(yīng)中具有理想的催化活性[18]，為此，我們也將其應(yīng)用到呋喃環(huán)的合成中(表1中序號(hào)為 2～7，11～15).比較了幾組不同催化體系的催化效果后，結(jié)果顯示，與KHSO4/SiO2，CH3COOH/SiO2，p-TSA/SiO2，CF3SO3H/SiO2，Sm(OTf)3/SiO2相比，H2SO4/SiO2的催化體系效果最佳，反應(yīng)30 min，收率就可以達(dá)到90%.盡管CH3SO3H/SiO2作為催化劑也能達(dá)到令人滿(mǎn)意的效果，但濃H2SO4更廉價(jià)易得.另外，H2SO4負(fù)載在硅膠上，只需通過(guò)簡(jiǎn)單的過(guò)濾分離、加熱活化等簡(jiǎn)單操作，就可以實(shí)現(xiàn)催化劑的再生重復(fù)利用.

表1　不同催化條件下1,4-二羰基化合物的反應(yīng)情況1)

注：1) 總反應(yīng)條件: 1,4-二羰基化合物 (1 mmol), SiO20.2 g 和30% 催化性酸(催化性酸用量為1,4-二羰基化合物質(zhì)量的30%)室溫下研磨1 min，紅外燈下靜置(控制溫度80 ℃左右)至反應(yīng)完全；2) 催化性酸用量為1，4-二羰基化合物的質(zhì)量之比；3) 紅外燈下放置的時(shí)間；4) 甲醇作溶劑，回流；5) 室溫下研磨放置.

Iq的Paal-Knorr反應(yīng)式為

催化劑的用量對(duì)目標(biāo)產(chǎn)物的收率也有顯著的影響(表1中序號(hào)為11～14).當(dāng)濃硫酸的用量為底物質(zhì)量的30%時(shí)，催化效果較好，而使用過(guò)多的濃硫酸時(shí)，可能由于部分原料分解，使目標(biāo)產(chǎn)物的收率反而降低(表1中序號(hào)為14).作為對(duì)照試驗(yàn)，我們還考察了室溫研磨(表1中序號(hào)為15)以及使用甲醇作溶劑(表1中序號(hào)為8)條件下的反應(yīng)情況，效果均不理想.在此基礎(chǔ)上，我們建立了較優(yōu)的合成條件，即H2SO4(30%)/SiO2催化下紅外加熱輔助固相研磨.

2.2H2SO4/SiO2催化不同反應(yīng)底物合成呋喃衍生物

為了進(jìn)一步擴(kuò)展該合成呋喃衍生物的方法對(duì)其他1,4-二羰基化合物的適用范圍，我們又考察了帶有不同取代基的1,4-二羰基化合物的Paal-Knorr 縮合反應(yīng)，在紅外加熱輔助固相研磨條件下，H2SO4(30%)/SiO2催化均能高效地合成出相應(yīng)的呋喃衍生物.從表2結(jié)果可以看出：所有反應(yīng)在6～30 min內(nèi)即可完成并獲得較高收率.1,4-二羰基化合物的R1, R2, R3, R4位上無(wú)論是接供電子基團(tuán)還是吸電子基團(tuán)，反應(yīng)均可以順利進(jìn)行.由于位阻效應(yīng)的影響，底物Ip和Iq(表2中序號(hào)為13,14)所需反應(yīng)時(shí)間略長(zhǎng).此外，底物Ia, Ib, Ik和Im由于反應(yīng)過(guò)程中有副產(chǎn)物生成，以至于目標(biāo)產(chǎn)物的收率稍低.

表2　紅外加熱輔助固相研磨法條件下的Paal-Knorr反應(yīng)合成呋喃衍生物1)

注：1) 總反應(yīng)條件: 1,4-二羰基化合物 (1 mmol), SiO20.2 g 和30% 濃硫酸(濃硫酸用量為1,4-二羰基化合物質(zhì)量的30%)室溫下研磨1 min，紅外燈下靜置(控制溫度80℃左右)至反應(yīng)完全；2) 室溫下研磨.

3結(jié)論

在紅外加熱輔助固相研磨條件下，以H2SO4(30%)/SiO2為催化劑， 1,4-二羰基化合物發(fā)生Paal-Knorr反應(yīng)合成呋喃衍生物.該方法與已報(bào)道的其他呋喃衍生物合成方法相比較，減少了有毒溶劑的使用，更加環(huán)保，產(chǎn)生的三廢少；反應(yīng)時(shí)間短(6～30 min)，產(chǎn)品易分離，收率高，純度高；H2SO4/SiO2體系作為催化劑，價(jià)格低廉，方便易得；紅外加熱固相研磨法與常規(guī)方法相比，干凈、清潔.此紅外加熱固相法避免了已報(bào)道文獻(xiàn)中的許多不足，為呋喃衍生物的合成提供了一種便捷高效的合成方法.

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(責(zé)任編輯：劉巖)

Infrared heat aided grinding synthesis of furan derivatives

LI Jinghua, ZHANG Huahe, ZHANG Chun

(College of Pharmacuetical Sciences, Zhejiang University of Technology, Hangzhou 310014, China)

Abstract:A method for the synthesis of furan derivatives by infrared heat aided solid state grinding has been developed. The method can be operated conveniently and easily without solvent. Through screening of different acid catalysts and reaction conditions, a series of furan derivatives were synthesized from 1,4-diketones via solvent-free Paal-Knorr reaction catalyzed by H2SO4(30%)/SiO2 under infrared heat (the temperature about 80oC) aided solid state grinding conditions. This method is verified that it is suitable for the Paal-Knorr condensation reaction of 1,4-diketones with different substituents. The advantages of this method are simple procedure, mild conditions, rapidity(6～30 min), high isolated yields(83%～100%) and high purity.

Keywords:infrared heat; grinding; Paal-Knorr reaction; furan derivatives

收稿日期：2015-12-03

作者簡(jiǎn)介：李景華(1964—)，男，浙江瑞安人，研究員，研究方向?yàn)榫G色制藥工藝技術(shù)，E-mail: lijh@zjut.edu.cn.

中圖分類(lèi)號(hào)：TQ251.1

文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A

文章編號(hào)：1006-4303(2016)03-0351-04