高婧，周莉，陳慧，陳晨

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院婦產(chǎn)科，上?！?00025)

口服葡萄糖耐量試驗和胰島素釋放試驗在多囊卵巢綜合征患者中的臨床應(yīng)用

高婧，周莉，陳慧，陳晨*

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院婦產(chǎn)科，上海200025)

【摘要】目的探討口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)和胰島素釋放試驗(IRT)在篩查多囊卵巢綜合征(PCOS)患者糖代謝異常中的應(yīng)用情況，并分析不同糖代謝狀態(tài)下的PCOS患者糖、脂代謝特點。方法納入符合鹿特丹標準、未經(jīng)治療的PCOS患者191例，測定身高、體重、基礎(chǔ)生殖內(nèi)分泌激素、血脂水平，并行OGTT和IRT檢測，計算體重指數(shù)(BMI)、胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)指數(shù)模型(HOMA-IR)、β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)等參數(shù)。根據(jù)血糖水平將PCOS分成糖代謝正常(NGT)組、空腹血糖受損(IFG)組、糖耐量受損(IGT)組、以及2型糖尿病(T2DM)組，篩查各組的檢出情況，并比較各組糖、脂代謝的差異。結(jié)果PCOS患者糖代謝異常的發(fā)生率24.61%(47/191)，其中IFG為3.66%，IGT為18.85%，T2DM為4.19%(其中4例為IFG合并IGT，重復(fù)納入IFG組和IGT組)；隨著糖代謝紊亂加重，年齡、BMI有上升的趨勢(P<0.05)。血胰島素高峰值出現(xiàn)在2 h，滯后于血糖高峰值出現(xiàn)的1 h。隨著糖代謝的惡化，各時相的血糖及胰島素水平逐漸升高，各組血脂紊亂也逐漸加劇(P<0.05)。結(jié)論PCOS患者糖代謝異常發(fā)生率較高，利用OGTT和IRT篩查PCOS患者糖代謝異常是十分必要和重要的。

【關(guān)鍵詞】多囊卵巢綜合征；口服葡萄糖耐量試驗；糖耐量受損；2型糖尿病

Methods： Height，weight，basal sexual hormones and lipid parameters，OGTT and IRT were measured from 191 women with PCOS according to Rotterdam consensus. Body mass index (BMI)，Insulin resistance homeostasis model (HOMA-IR) and homa beta cell function index (HOMA-β) were calculated. The PCOS patients were divided into normal glucose test (NGT) group，impaired fasting glucose (IFG) group，impaired glucose tolerance (IGT) group and type 2 diabetes mellitus (T2DM) group based on OGTT results. The glucose metabolism indexes and lipid metabolism indexes were compared among the groups.

Results： In the 191 PCOS patients，24.61% (47/191) had abnormal glucose metabolism. The ratio of IFG，IGT and T2DM were 3.66%，18.85% and 4.19% respectively. The increased degree of impaired glucose metabolism was correlated positively with the age and BMI. The insulin peak occurred at 2 hours，which was 1 hour later than glucose peak time. With the aggravation of glucose metabolism，the glucose and insulin levels gradually increased. And the abnormality of lipid was in accordance with intensifying hyperglycemia(P<0.05).

Conclusions： Women with PCOS had a greater incidence of hyperglycemia. OGTT and IRT are necessary for screening hyperglycemia in patients with PCOS.

(JReprodMed2016，25(6)：505-510)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是青春期及育齡期女性最常見的婦科內(nèi)分泌疾病之一，我國社區(qū)人口中PCOS患病率為5.6%[1]，在臨床上以雄激素過高的臨床或生化表現(xiàn)、持續(xù)無排卵、卵巢多囊改變?yōu)樘卣?，并常伴有不同程度的糖脂代謝異常[2-3]。糖代謝紊亂是逐漸發(fā)展的過程，從血糖正常到血糖調(diào)節(jié)受損(包括空腹血糖異常和糖耐量受損)，再到2型糖尿病，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。目前認為糖代謝紊亂的其根本原因是胰島素抵抗(IR)，而約50%～70%的PCOS患者存在IR[4]。因此對PCOS患者應(yīng)監(jiān)測血糖及胰島素的變化，盡早發(fā)現(xiàn)異常。葡萄糖鉗夾試驗雖然是檢測胰島素敏感性的“金標準”[5]，但是其操作復(fù)雜，價格昂貴。2007年美國雄激素學(xué)會(Androgen Excess Society)推薦肥胖的PCOS患者進行口服葡萄糖耐量試驗(OGTT)篩查糖代謝異常[6]；2013年美國內(nèi)分泌學(xué)會(The Endocrine Society)專家小組建議PCOS患者在妊娠前均應(yīng)進行OGTT檢查[7]。由于PCOS的復(fù)雜性和異質(zhì)性，我們通過OGTT對PCOS患者的糖代謝水平進行分類，了解不同糖代謝狀態(tài)下PCOS患者的臨床特點，進而更好地為臨床上治療不同亞型的PCOS患者提供臨床數(shù)據(jù)和治療依據(jù)。

資料與方法

一、研究對象及分組

選擇2012年5月至2015年6月在本院婦產(chǎn)科初次就診并診斷為PCOS的患者200例，年齡14～38歲。按照2003年歐洲人類生殖與胚胎學(xué)會(ESHRE)和美國生殖醫(yī)學(xué)學(xué)會(ASRM)在荷蘭鹿特丹會議上推薦的PCOS診斷標準[8]，具備以下3條中的2條，就可確診為PCOS，即：(1)無排卵和/或稀發(fā)排卵；(2)高雄激素的臨床表現(xiàn)(如多毛、痤瘡)和/或生化依據(jù)；(3)超聲表現(xiàn)為多囊卵巢(一側(cè)或兩側(cè)卵巢有直徑2～9 mm的小卵泡>12個，和/或卵巢體積>10 ml)。排除高泌乳素血癥及產(chǎn)生高雄激素血癥的其他內(nèi)分泌疾病，如庫欣綜合征、先天性腎上腺皮質(zhì)增生癥、卵巢或腎上腺腫瘤等。且最近3個月未用過激素類藥物。

根據(jù)2003年WHO建議的糖尿病(DM)的診斷和分型標準[9]，依據(jù)不同的糖代謝狀態(tài)將研究對象分為：(1)糖代謝正常(NGT)組：空腹血糖(FPG)<6.1 mmol/L，OGTT 2 h血糖(PG)<7.8 mmol/L；(2)空腹血糖受損(IFG)組：FPG≥6.1 mmol/L且FPG<7.0 mmol/L；(3)糖耐量異常(IGT)組：OGTT 2 h PG≥7.8 mmol/L且2 h PG<11.1 mmol/L；(4)2型糖尿病(T2DM)組：FPG≥7.0 mmol/L和(或)OGTT 2 h PG≥11.1 mmol/L。研究對象均取得本人同意且簽署知情同意書，并由醫(yī)院倫理委員會討論通過。

二、研究方法

1. 體格檢查：初診時由同一記錄者詢問病史，并記錄身高、體重并計算體重指數(shù)(BMI)。

2. 超聲診斷：所有受試者均接受陰道B超或直腸B超檢查，其中月經(jīng)規(guī)則者于卵泡早期進行超聲檢查，而月經(jīng)稀少或閉經(jīng)者隨時或者黃體酮撤退性出血后5～7 d進行檢查，超聲檢查內(nèi)容為子宮、卵巢大小及雙側(cè)卵巢卵泡數(shù)目。

3. 生殖內(nèi)分泌、血生化測定：月經(jīng)規(guī)則者于卵泡早期(月經(jīng)周期3～5 d)清晨8點左右空腹抽肘靜脈血5 ml檢查，月經(jīng)稀少或閉經(jīng)者隨時抽血檢查。測定黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)、泌乳素(PRL)、孕激素、雌激素、雄激素。血清性激素測定采用自動化免疫發(fā)光法(Axsym全自動微粒子酶免疫化學(xué)發(fā)光系統(tǒng)，Abbott，美國)。

口服糖耐量試驗(OGTT)和胰島素釋放試驗(IRT)：于早7：30測FPG、血胰島素(FINS)，口服50%的葡萄糖注射液(20 ml/支，10 g)7.5支，服糖后各時相血糖分別以G30、G60、G120、G180表示，各時相血胰島素以I30、I60、I120、I180表示。并計算胰島素抵抗穩(wěn)態(tài)指數(shù)模型(HOMA-IR)[10]=FG×FINS/22.5、β細胞功能指數(shù)(HOMA-β)=(20×FINS)/(FPG-3.5)、胰島素生成指數(shù)(IGI)[11]=(FINS-I30)/(FPG-G30)、葡萄糖曲線下面積(AUC-G)=(FPG+G120)/2+G60，胰島素曲線下面積(AUC-I)=(FINS+I120)/2+I60。使用葡萄糖激酶法經(jīng)自動生化儀(ADVIA-1650 Chemistry System，Erlangen，德國)檢測。

測定OGTT和IRT當(dāng)天同時測定血脂：血甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、高密度脂蛋白(HDL)，低密度脂蛋白(LDL)。經(jīng)自動生化儀(ADVIA-1650 Chemistry System，Erlangen，德國)檢測。

三、統(tǒng)計學(xué)分析

結(jié)果

一、一般情況比較

本研究共納入200例PCOS患者，其中有9例缺乏OGTT和IRT結(jié)果，實際納入191例為研究對象，年齡14～38歲，平均年齡(25.38±4.90)歲。其中NGT組144人例，占75.39%；IFG組7例，占3.66%；IGT組36例，占18.85%；T2DM組8例，占4.19%。其中，IFG合并IGT的有4例，因人數(shù)較少，故不將其單獨列為一組分析，重復(fù)納入IFG組和IGT組。

與NGT組相比，糖代謝異常(IFG、IGT、T2DM)組的年齡、BMI均值較大，除IFG組年齡與NGT組不存在統(tǒng)計學(xué)差異外，余均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)(表1)。進一步對IFG組、IGT組和T2DM組進行組間比較，隨著糖代謝異常的加重，雖年齡和BMI的均值有上升的趨勢，但是三組組間差異均不存在統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

表1　不同組別PCOS患者中的年齡和BMI值比較(x-±s)

注：與NGT組相比，*P<0.05

二、各組PCOS患者不同時相血糖和血胰島素水平變化趨勢

結(jié)果顯示，各組血糖峰值均在1 h出現(xiàn)，且峰值T2DM>IFG>IGT>NGT；與空腹血糖相比，糖耐量異常組(IFG、IGT、T2DM)3 h血糖回落情況分別是空腹血糖的1.02倍、1.19倍和1.52倍，回落水平逐漸降低。血胰島素方面，各組峰值均在2 h出現(xiàn)，滯后于血糖峰值出現(xiàn)的時間，說明PCOS患者糖代謝異常還表現(xiàn)在胰島素分泌延遲。在糖耐量異常組(IFG、IGT、T2DM)中發(fā)現(xiàn)，3 h血胰島素水平分別下降至峰值的38.1%、49.7%、83.6%，即下降幅度呈遞減趨勢(圖1)。

三、各組PCOS患者不同時相血糖和血胰島素水平比較

與同時相的NGT組比較，隨著糖代謝異常的加重，各時相的血糖水平均呈升高趨勢，且差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；IFG組/IGT組與同時相NGT組比較，血胰島素升高明顯(P<0.05)，但是從IFG/IGT到T2DM的過程，同時相血胰島素升高不明顯，甚至高峰時相有下降的表現(xiàn)。任一組別，在OGTT和IRT檢測的時間內(nèi)，血糖和血胰島水平均表現(xiàn)為先上升而后下降。任何一種糖代謝異常(IFG、IGT、T2DM)，HOMA-IR、AUC-G和AUC-I均上升，且差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。IGI反映早期胰島素的分泌功能，雖然與NGT組相比，差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，但是IFG組、IGT組、T2DM組的IGI值也是低于NGT組(表2)。

圖1　各組患者血糖和血胰島素水平在不同糖代謝狀態(tài)下的變化趨勢

四、各組PCOS患者血脂水平比較

與NGT組比較，隨著糖代謝狀態(tài)的異常加重，HDL水平逐漸降低，LDL呈上升趨勢，且差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；與NGT組相比，各組的TG和TC值也呈上升趨勢，但差異均不具有統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)(表3)。

表2　各組PCOS患者不同時相血糖和血胰島素水平變化情況(x-±s)

注：與NGT組相比，*P<0.05

表3　各組PCOS患者血脂水平變化情況(x-±s)

注：與NGT組相比，*P<0.05

討論

多囊卵巢綜合征(PCOS)是女性青春期前后發(fā)病而影響終身的疾病，該疾病表現(xiàn)為多系統(tǒng)的代謝功能紊亂。近年來對PCOS的治療觀念已發(fā)生變化，不僅限于生育期的促排卵和妊娠，更加注重PCOS與遠期糖尿病、心血管代謝疾病、子宮內(nèi)膜癌等之間的關(guān)系，因此盡早發(fā)現(xiàn)PCOS的代謝異常是非常必要的[12]?？诜咸烟翘悄土繉嶒?OGTT)作為篩查糖代謝異常的主要方法，美國雄激素學(xué)會和美國內(nèi)分泌學(xué)會專家小組均建議PCOS患者行OGTT檢查，以減少妊娠相關(guān)合并癥及遠期相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險。

本組PCOS病例的OGTT結(jié)果提示患者中約四分之三的患者糖代謝處于正常狀態(tài)，有五分之一的患者血糖調(diào)節(jié)受損(其中3.66%空腹血糖受損；18.85%糖耐量受損)，而4.19% PCOS患者已達2型糖尿病階段。若只單純檢查FPG和FINS，那么意味著將有約23%的糖耐量受損甚至T2DM的PCOS患者將被漏診。本研究中糖代謝異常檢出率低于楊蕊等[13]在中國北方婦女中的調(diào)查結(jié)果(平均年齡27.85歲，糖代謝異常檢出率41.2%)，原因可能是他們所選擇的患者大多因不孕癥在生殖中心就診，而本研究對象就診原因依次為月經(jīng)不調(diào)、不孕癥、B超體檢卵巢多囊改變等，包含了年齡較輕的PCOS患者(年齡范圍14～38歲)，涉及患者范圍更廣。另一方面也反映了PCOS患者隨著年齡增大，糖代謝異常的檢出率也不斷增高，與文獻報道一致[14]。一項對PCOS患者糖耐量平均6.2年的隨訪研究顯示[15]：在開始為NGT的患者9%發(fā)展為IGT，8%發(fā)展為DM；而在開始IGT的患者，54%發(fā)展為DM。

血糖調(diào)節(jié)受損包括兩種不同的糖代謝異常狀態(tài)：IFG和IGT。IFG為空腹血糖受損，表現(xiàn)為FPG增高，而正常的FPG的維持有賴于肝臟對胰島素的敏感性，從而控制肝糖原輸出和基礎(chǔ)狀態(tài)下胰島素的分泌功能，F(xiàn)PG增高提示胰島細胞功能存在異常[16]。IGT反映的是餐后血糖狀態(tài)，餐后血糖升高，需要迅速釋放胰島素來維持血糖的穩(wěn)定，以及肝臟與肌肉對胰島素有足夠的敏感性。IGT是發(fā)生在T2DM之前的一個重要臨床階段，流行病學(xué)證據(jù)表明 IGT 階段，發(fā)生心腦血管疾病及其死亡的危險顯著增加[17]。本研究表明，各組不同糖代謝狀態(tài)的PCOS患者各時相的血糖相比，隨著糖代謝異常的不斷進展，各時相的血糖水平逐漸升高；各時相的血胰島素，從NGT到IFG/IGT升高明顯(P<0.05)，但是從IFG/IGT到T2DM的過程，血胰島素升高不明顯，甚至高峰時相有下降的表現(xiàn)，這可能是因為胰腺β細胞通過分泌胰島素來代償胰島素抵抗的不斷加劇，而T2DM時胰腺β細胞功能受損，不能再繼續(xù)增加胰島素的分泌[18]。任何一種糖代謝異常(IFG，IGT，T2DM)，HOMA-IR、AUC-G和AUC-I均上升，表明胰島素抵抗程度不斷加重，上述差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。另外，本實驗結(jié)果也發(fā)現(xiàn)，血胰島素高峰值出現(xiàn)在2 h，晚于血糖高峰值出現(xiàn)的1 h，說明PCOS患者糖負荷后胰島素分泌機制缺陷，表現(xiàn)出胰島素分泌的延遲反映，與Karakas等[19]研究結(jié)果一致。我們在OGTT的基礎(chǔ)上，增測了3 h的血糖和血胰島素水平，發(fā)現(xiàn)3 h血糖T2DM組>血糖調(diào)節(jié)受損組(IFG+IGT)>NGT組；3 h血胰島素在糖耐量異常組(IFG，IGT，T2DM)中，分別下降至峰值的38.1%、49.7%、83.6%，表明糖代謝異常還表現(xiàn)在回落至空腹的正常水平的能力逐漸降低，也是PCOS患者糖代謝異常的一種表現(xiàn)。

血脂異常是冠心病的重要危險因素之一，也是PCOS患者遠期并發(fā)癥[2，20]。本研究提示PCOS患者存在糖代謝異常的同時，血脂紊亂也隨之出現(xiàn)，并與糖代謝受損的嚴重程度相平行，表明其將來發(fā)生心血管疾病的風(fēng)險更大。可能原因是因為胰島素抵抗導(dǎo)致肝臟對胰島素不敏感，使激素敏感的脂肪酶活性下降，脂肪合成減少，從而導(dǎo)致血游離脂肪酸增加[21]。結(jié)果顯示在不同糖代謝狀態(tài)中，HDL和LDL水平存在明顯差異(P<0.05)，HDL降低，LDL升高。TG、TC雖然差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義，但是也呈上升趨勢。我們可以猜想PCOS患者脂代謝異?？赡苁紫瘸霈F(xiàn)的是HDL降低，然后LDL升高，最后是TG、TC增高這樣的一個過程。

總之，我們需清楚地認識到PCOS患者糖代謝異常的發(fā)生率之高，在臨床工作中應(yīng)給予重視，而OGTT和IRT有利于早期發(fā)現(xiàn)已經(jīng)存在的糖代謝紊亂，尤其可以看出血糖、血胰島素的波動變化情況，從而發(fā)現(xiàn)患者糖代謝的異常程度，進而積極進行干預(yù)，以利于改善患者的生育質(zhì)量，減少妊娠期并發(fā)癥及遠期并發(fā)癥風(fēng)險。

【參考文獻】

[1]Li R，Zhang Q，Yang D，et al. Prevalence of polycystic ovary syndrome in women in China：a large community-based study[J].Hum Reprod，2013，28：2562-2569.

[2]Norman RJ，Dewailly D，Legro RS，et al. Polycystic ovary syndrome[J]. Lancet，2007，370：658-697.

[3]喬杰，李蓉，李莉，等.多囊卵巢綜合征流行病學(xué)研究[J].中國實用婦科和產(chǎn)科雜志，2013，11：849-852.

[4]Dumitrescu R，Mehedintu C，Briceag I，et al. The Polycystic ovary syndrome：an update on metabolic and hormonal mechanisms[J]. J Med Life，2015，8：142-145.

[5]DeFronzo RA，Tobin JD，Andres R. Glucose clamp technique：a method for quantifying insulin secretion and resistance[J]. Am J Physiol. 1979，237：E214-223.

[6]Salley KE，Wickham EP，Cheang KI，et al. Glucose intolerance in polycystic ovary syndrome-a position statement of the Androgen Excess Society[J]. J Clin Endocrinol Metab，2007，92：4546-4556.

[7]Legro RS，Arslanian SA，Ehrmann DA，et al.Diagnosis and treatment of polycystic ovary syndrome：an Endocrine Society clinical practice guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab，2013，98：4565-4592.

[8]Rotterdam ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS) [J].Hum Reprod，2004，19：41-47.

[9]Matthews DR，Hosker JP，Rudenski AS，et al.Homeostasis model assessment：insulin resistance and beta-cell function from fasting plasma glucose and insulin concentrations in man[J]. Diabetologia，1985，28：412-419.

[10]Yeckel CW，Weiss R，Dziura J，et al.Validation of insulin sensitivity indices from oral glucose tolerance test parameters in obese children and adolescents[J]. J Clin Endocrinol Metab，2004，89：1096-1101.

[11]Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of the expert committee on the diagnosis and classification of diabetes mellitus[J]. Diabetes care，2003，26 (Suppl 1)：S5-20.

[12]Mortada R，Williams T. Metabolic syndrome：polycystic ovary syndrome[J]. FP Essent，2015，435：30-42.

[13]楊蕊，金達萊，王穎，等.多囊卵巢綜合征患者不同糖代謝狀態(tài)的臨床分析[J].生殖與避孕，2014，34：273-280.

[14]Livadas S，Kollias A，Panidis D，et al. Diverse impacts of aging on insulin resistance in lean and obese women with polycystic ovary syndrome：evidence from 1345 women with the syndrome[J]. Eur J Endocrinol，2014，171：301-309.

[15]Norman RJ，Masters L，Milner CR，et al. Relative risk of conversion from normoglycaemia to impaired glucose tolerance or non-insulin dependent diabetes mellitus in polycystic ovarian syndrome[J]. Hum Reprod，2001，16：1995-1998.

[16]袁雄洲.多囊卵巢綜合征與糖耐量相關(guān)性分析[J].山西醫(yī)藥雜志，2011，40：384-385.

[17]Pasquali R，Gambineri A. Glucose intolerance states in women with the polycystic ovary syndrome[J]. J Endocrinol Invest，2013，36：648-653.

[18]Porte D Jr. Beta-cells in type II diabetes[J]. Diabetes，1991，40：166-180.

[19]Karakas SE，Kim K，Duleba AJ. Determinants of impaired fasting glucose versus glucose intolerance in polycystic ovary syndrome[J]. Diabetes care，2010，33：887-893.

[20]Kim JJ，Choi YM. Dyslipidemia in women with polycystic ovary syndrome[J]. Obstet Gynecol Sci，2013，56：137-142.

[21]李娟，馬紅霞，宋金龍，等.多囊卵巢綜合征脂代謝異常的國內(nèi)外研究進展及中醫(yī)藥治療優(yōu)勢探討[J]. 世界中醫(yī)藥，2015，10：1112-1116.

[編輯：侯麗]

Clinical application of oral glucose tolerance test and insulin release test in patients with polycystic ovary syndrome

GAO Jing，ZHOU Li，CHEN Hui，CHEN Chen*

DepartmentofObstetrics&Gynecology，RuiJinHospital，ShanghaiJiaoTongUniversitySchoolofMedicine，Shanghai200025

【Abstract】Objective： To investigate application of oral glucose tolerance test (OGTT) and insulin release test (IRT) for screening hyperglycemia in patients with polycystic ovary syndrome (PCOS) and discuss the clinical features of glucose and lipid metabolism in different glucose metabolism status.

Key words：Polycystic ovary syndrome；Oral glucose tolerance test；Glucose intolerance；Type 2 diabetes

DOI：10.3969/j.issn.1004-3845.2016.06.005

【收稿日期】2015-11-15；【修回日期】2015-12-30

【基金項目】上海浦江人才計劃(11PJ1406600)

【作者簡介】高婧，女，江蘇宿遷人，碩士研究生，婦產(chǎn)科專業(yè).(*通訊作者)