賈珠銀　瞿小丹　孫家駒　黃一偉　王軍

·臨床研究·

替格瑞洛對非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征患者冠狀動脈微循環(huán)的影響

賈珠銀瞿小丹孫家駒黃一偉王軍

325000浙江溫州，溫州市中心醫(yī)院心內(nèi)科溫州醫(yī)科大學附屬定理臨床學院

【摘要】目的探討替格瑞洛和氯吡格雷對非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征(NSTE-ACS)患者冠狀動脈微循環(huán)的影響。方法選取溫州市中心醫(yī)院心內(nèi)科2014年6月至2015年11月收治的55例NSTE-ACS患者，按隨機數(shù)字法分為替格瑞洛組(28例)和氯吡格雷組(27例)，兩組患者在支架置入后即刻行微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)測定和術(shù)后24 h內(nèi)測定左心室射血分數(shù)(LVEF)，術(shù)后6個月再次行IMR和LVEF測定，比較兩組患者IMR、LVEF的差異。結(jié)果支架置入后即刻，替格瑞洛組IMR為(26.51±16.14)U，氯吡格雷組IMR為(34.04±16.06)U，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.09)；術(shù)后6個月，替格瑞洛組IMR為(17.93±9.25)U，氯吡格雷組IMR為(25.63±11.68)U，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.009)。術(shù)后24 h，替格瑞洛組LVEF為(51.14 ±5.37)%，氯吡格雷組LVEF為(48.78±5.62)%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.12)；術(shù)后6個月，替格瑞洛組LVEF為(59.29±7.97)%，氯吡格雷組LVEF為(54.93±7.87)%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.046)。直線回歸分析顯示，IMR和LVEF存在一定的負相關(guān)(r=0.54)。結(jié)論行早期經(jīng)皮冠狀動脈介入治療的NSTE-ACS患者，應用替格瑞洛相較于氯吡格雷可改善患者術(shù)后6個月冠狀動脈IMR、LVEF，且IMR和LVEF存在一定的負相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征；微循環(huán)阻力指數(shù)；左心室射血分數(shù)；替格瑞洛

目前心外膜冠狀動脈的血運重建已達到一定的技術(shù)水平，而冠狀動脈微循環(huán)領(lǐng)域還未引起足夠的重視。眾所周知，部分心肌梗死患者雖然通過積極的血運重建治療開通梗死相關(guān)冠狀動脈(IRA)，但由于相關(guān)的冠狀動脈微循環(huán)功能障礙及破壞，使近、遠期心血管事件發(fā)生率和病死率仍居高不下[1-2]。近期，替格瑞洛被證明在組織水平上抑制腺苷的再攝取，并誘導人紅細胞釋放腺苷三磷酸(ATP)[3]。一項最新研究證實，在急性冠狀動脈綜合征(ACS)患者中，替格瑞洛相比氯吡格雷能增加血漿腺苷濃度，而腺苷、ATP會刺激血管舒張[4]，舒張的微血管將改善冠狀動脈微循環(huán)，并導致微循環(huán)阻力指數(shù)(IMR)降低，促進損傷心肌恢復及心功能好轉(zhuǎn)。

IMR是近年臨床評價微循環(huán)功能十分有效的新參數(shù)，在行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(PCI)時容易獲得，操作簡單、可定量，重復性好[5]；其獨立于心外膜血管[6]，對心肌的梗死面積和預后有很好的預測價值[7]。使用帶壓力敏感/熱敏電阻頭端的導絲，通過熱稀釋法測量ST段抬高急性心肌梗死患者冠狀動脈微循環(huán)近年報道較多[8]，而對非ST段抬高急性冠狀動脈綜合征(NSTE-ACS)患者的冠狀動脈微循環(huán)進行檢測尚少見。本研究用該方法觀察替格瑞洛和氯吡格雷對NSTE-ACS患者冠狀動脈IMR影響，進而評價替格瑞洛對冠狀動脈微循環(huán)的影響。

1對象與方法

1.1研究對象

選取溫州市中心醫(yī)院心內(nèi)科2014年6月至2015年11月收治的70例NSTE-ACS患者，按隨機數(shù)字法分為替格瑞洛組和氯吡格雷組各35例，排除替格瑞洛組失訪6例、氯吡格雷組失訪8例以及服用替格瑞洛后嚴重胸悶1例。最終納入分析55例，其中男35例，女20例，平均年齡(70.7±11.2)歲(51～84歲)。納入標準：(1)診斷標準符合2014年美國心臟協(xié)會(AHA)/美國心臟病學會(ACC)NSTE-ACS管理指南[9]定義；(2)適合行PCI；(3)年齡為30～85歲；(4)能理解本研究的目的并具有良好的依從性；(5)對風險和獲益充分了解并簽署知情同意書；(6)TIMI風險評分≥3分，行早期PCI(發(fā)病<24 h)。排除標準：(1)左主干病變，三支病變；(2)支架內(nèi)血栓形成；(3)心原性休克或收縮壓<95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；(4)竇性靜止、高度房室傳導阻滯；(5)孕婦、對腺苷過敏者；(6)1年內(nèi)有心肌梗死病史；(7)血液病及出血體質(zhì)；(8)嚴重的瓣膜性心臟??；(9)近3個月內(nèi)正在參加其他臨床試驗者。

1.2藥物管理

1.3IMR測量方法

支架置入后即刻，使用帶壓力敏感/熱敏電阻頭端的導絲(Radi PressureWire 5; Radi Medical Systems, Uppsala, Sweden)，通過熱稀釋法測量。具體方法：(1)將不帶側(cè)孔的6 F指引導管置于冠狀動脈口，壓力導絲送至導管口校正壓力及溫度，使導絲頭端與指引導管測得的壓力相等。(2)導絲通過靶病變至血管總長的2/3以遠，距靶病變3 cm以上。(3)測量前冠狀動脈內(nèi)給予硝酸甘油100～200 μg。(4)快速注入常溫生理鹽水3 ml，連續(xù)3次，得到基線平均傳導時間bTmn。(5)經(jīng)肘前靜脈以140 μg/(kg·min)注入腺苷使冠狀動脈達到最大充血狀態(tài)，再快速注入常溫生理鹽水3 ml，連續(xù)3次，得到充血狀態(tài)下平均傳導時間hTmnHyp。(6)按鍵停止記錄，儀表盤上會顯示靜息及充血時的最大擴張時主動脈平均壓(Pa)和冠狀動脈狹窄遠端平均壓(Pd)，不管冠狀動脈狹窄情況和是否有側(cè)支形成，應用改良公式：IMRcalc =Pa×hTmnHyp×(1.35×Pd/Pa-0.32)[10]，即可得到可靠的IMR值。

1.4觀察指標

(1)支架置入后即刻行罪犯血管內(nèi)IMR測定。(2)NSTE-ACS患者術(shù)后24 h內(nèi)行經(jīng)胸心臟B超檢查，用辛普森法測定左心室射血分數(shù)(LVEF)等參數(shù)。(3)患者術(shù)后第6個月再次入院行罪犯血管IMR測定和經(jīng)胸心臟B超檢查，測定LVEF等參數(shù)。

1.5統(tǒng)計學分析

2結(jié)果

2.1兩組患者的基線資料比較

兩組患者的性別、年齡，合并高血壓病、糖尿病、吸煙，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)，置入支架數(shù)量、癥狀發(fā)作至球囊擴張時間、病變血管部位等比較，差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05，表1)。

2.1 根據(jù)途徑分為腸內(nèi)營養(yǎng)支持和腸外營養(yǎng)支持 腸內(nèi)營養(yǎng)支持是指口服或通過管飼(如鼻胃管、鼻腸管或造瘺管)來提供患者所需要的營養(yǎng)物質(zhì)的一種方式[15]。腸內(nèi)營養(yǎng)支持屬于生理性營養(yǎng)支持途徑，在給予患者營養(yǎng)支持的同時，能夠維持腸道的功能，保護了腸道的免疫功能和屏障功能。腸內(nèi)營養(yǎng)支持較腸外營養(yǎng)支持有明顯的優(yōu)勢，在胃腸功能允許的情況下應當優(yōu)先選擇腸內(nèi)營養(yǎng)支持。腸外營養(yǎng)支持是經(jīng)靜脈為無法經(jīng)胃腸道攝取營養(yǎng)物不能滿足自身代謝需要的患者提供包括氨基酸、脂肪、碳水化合物、維生素及礦物質(zhì)在內(nèi)的營養(yǎng)素[16]。當患者疾病處于應激狀態(tài)，胃腸功能紊亂時建議盡早使用腸外營養(yǎng)支持，同時，應當設(shè)法恢復腸內(nèi)營養(yǎng)。

表1　兩組患者的基線資料比較

注：LDL-C，低密度脂蛋白膽固醇

2.2兩組患者的IMR比較

支架置入后即刻，替格瑞洛組IMR為(26.51±16.14)U，氯吡格雷組IMR為(34.04±16.06)U，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.09)；術(shù)后6個月，替格瑞洛組IMR為(17.93±9.25)U，氯吡格雷組IMR為(25.63±11.68)U，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.009)；兩組患者術(shù)后6個月的IMR均顯著低于支架置入后即刻，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05，圖1)。

IMR，微循環(huán)阻力指數(shù)圖1　替格瑞洛組和氯吡格雷組IMR的組內(nèi)比較和組間比較

2.3兩組患者的LVEF比較

術(shù)后24 h，替格瑞洛組LVEF為(51.14 ±5.37)%，氯吡格雷組LVEF為(48.78±5.62)%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.12)；術(shù)后6個月，替格瑞洛組LVEF為(59.29±7.97)%，氯吡格雷組LVEF為(54.93±7.87)%，兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.046)；兩組患者術(shù)后24 h的LVEF與術(shù)后6個月分別比較，差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05，圖2)。

LVEF,左心室射血分數(shù)圖2　替格瑞洛組和氯吡格雷組LVEF值的組內(nèi)比較和組間比較

2.4IMR和LVEF的相關(guān)性分析

行直線回歸分析發(fā)現(xiàn)，IMR和LVEF存在一定的相關(guān)性(r=0.54)，且呈負相關(guān)，IMR越低，其LVEF值越高(圖3)。

IMR，微循環(huán)阻力指數(shù)；LVEF，左心室射血分數(shù)圖3　IMR和LVEF相關(guān)性的直線回歸分析

3討論

微循環(huán)損傷是急性心肌梗死患者左心室功能[1,11]和預后的重要影響因素[12]。Fearon等[13]最先證實，IMR在檢測心臟微血管功能障礙方面優(yōu)于心臟超聲等傳統(tǒng)方法。

冠狀動脈微循環(huán)功能障礙與多種因素相關(guān)，包括血管腔內(nèi)血小板聚集、纖維性血栓形成、中性粒細胞阻塞、血管收縮、心肌細胞攣縮、局部間質(zhì)水腫、壁內(nèi)出血[14-15]?？寡“逅幬锟勺鳛榛A(chǔ)藥物防治微循環(huán)功能障礙[16]。替格瑞洛是非噻吩并吡啶類藥物?？诜娓袢鹇蹇芍苯幼饔糜谙佘斩姿崾荏wP2Y12，起效快，比氯吡格雷更強更持久抑制血小板[17]；個體差異小[18]；心血管事件、總死亡率方面優(yōu)于氯吡格雷，且不增加主要出血風險[19-20]。2015年歐洲心臟病學會NSTE-ACS管理指南[21]和2014年AHA/ACC NSTE-ACS管理指南[9]均優(yōu)先推薦替格瑞洛應用于ACS患者。

有研究顯示，替格瑞洛可以通過細胞抑制腺苷的再攝取[3]，增加血漿腺苷濃度[4,22]，而腺苷、ATP會刺激血管舒張。故替格瑞洛可能在改善冠狀動脈微循環(huán)方面優(yōu)于氯吡格雷。目前，腺苷在缺血性心臟病中的地位尚存在爭議，有研究提示，短期的IMR改善并不一定帶來臨床預后的改善[23]。血漿中的高濃度腺苷對冠狀動脈疾病的長期影響目前尚未明確[24]，Cuculi等[25]和Sezer等[23]考慮到陳舊性心肌梗死冠狀動脈微循環(huán)的恢復，選擇在PCI術(shù)后6個月再次行冠狀動脈造影評估冠狀動脈微循環(huán)功能，并提示冠狀動脈微循環(huán)與存活心肌有一定相關(guān)性。故本研究亦以術(shù)后6個月為切點再次行冠狀動脈血流功能測定，評價高濃度腺苷對冠狀動脈微循環(huán)的中長期影響。

本研究中患者支架置入后即刻的平均IMR為30.2 U，低于Fearon等[13](32 U)和McGeoch等[26](35 U)研究的結(jié)果。Fearon等[13]和McGeoch等[26]研究的對象主要是ST段抬高急性心肌梗死患者。而本研究對象是NSTE-ACS患者，患者的IMR較低可能與其冠狀動脈血栓負荷較低和梗死面積相對較小有關(guān)，也可能與藥物因素有關(guān)。支架置入后即刻，兩組患者IMR的差異無統(tǒng)計學意義(P=0.09)，但替格瑞洛組有低于氯吡格雷組的趨勢，考慮與NSTE-ACS血栓負荷較低和樣本量較少有關(guān)。術(shù)后6個月再次復查IMR時，兩組患者IMR的差異有統(tǒng)計學意義(P=0.009)，推測可能與替格瑞洛更強的抗血小板和持續(xù)擴張冠狀動脈微循環(huán)作用有關(guān)。兩組患者術(shù)后6個月的IMR均顯著低于支架置入后即刻，提示NSTE-ACS患者經(jīng)介入及藥物治療后，其充血性冠狀動脈血流較前改善，冠狀動脈微循環(huán)可在半年后較好恢復。替格瑞洛組術(shù)后24 h的LVEF與氯吡格雷組比較，差異無統(tǒng)計學意義(P=0.12)；術(shù)后6個月時替格瑞洛組的LVEF較氯吡格雷組高，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.046)?？紤]與替格瑞洛組患者的微循環(huán)損傷、破壞較少有關(guān)，而低IMR與減少心臟的梗死面積相關(guān)[27]，提示高LVEF值可能與低IMR相關(guān)。直線回歸分析顯示，LVEF與IMR存在一定的負相關(guān)性(r=0.54)。這與Cuculi等[28]的結(jié)果相似。故可以預測替格瑞洛有改善NSTE-ACS患者微循環(huán)和預后的能力。替格瑞洛相較于氯吡格雷不僅在抗血小板方面有較大的優(yōu)勢，且在改善冠狀動脈微循環(huán)方面亦優(yōu)于氯吡格雷，顯示出替格瑞洛的多效性。

綜上所述，行早期PCI的NSTE-ACS患者，應用替格瑞洛相較于氯吡格雷可改善患者術(shù)后6個月冠狀動脈IMR、LVEF，且IMR和LVEF存在一定的負相關(guān)。本研究在國際上較早驗證了IMR在NSTE-ACS患者的應用價值，對以后在NSTE-ACS患者中應用IMR起到很好的指導作用。本研究未行血漿腺苷濃度和血小板功能等檢測，故替格瑞洛改善微循環(huán)是否與腺苷濃度密切相關(guān)，還需進一步研究。此外，本研究樣本較小，混雜因素較多，且未對兩組患者的卒中、心原性死亡等進行比較，研究結(jié)論有待規(guī)模更大、時限更長的研究來證實。

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Comparing the effect of clopidogrel versus ticagrelor on coronary microvascular dysfunction in patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome

JIAZhu-yin,QUXiao-dan,SUNJia-ju,HUANGYi-wei,WANGJun.

DepartmentofCardiology,WenzhouCentralHospital,Wenzhou325000,China

【Abstract】ObjectiveTo compare the effect of clopidogrel versus ticagrelor on coronary microvascular dysfunction in non-ST segment elevation acute coronary syndrome patients. Methods55 patients with non-ST segment elevation acute coronary syndrome were randomly divided into ticagrelor group (n=28) and clopidogrel group (n=27). Microcirculatory resistance (IMR) was tested immediately and LVEF was measured within 24 hours after percutaneous coronary intervention (PCI). IMR and LVEF were reassessed again at 6 months after PCI. ResultsTicagrelor group showed a trend toward lower IMR values (P=0.09) than the clopidogrel group. IMR was not significantly different between the two groups shortly after PCI. But IMR and LVEF showed significant improvement in the ticagrelor group at 6 months when compared to the clopidogrel group (P=0.046). Linear regression analysis showed IMR is negatively correlated with LVEF (r=0.54). ConclusionsTicagrelor may improve IMR and LVEF in non-ST segment elevation acute coronary syndrome patients at 6 months. Microcirculatory resistance (IMR) is negatively correlated with LVEF.

【Key words】Non-ST segment elevation acute coronary syndrome;Index of microcirculatory resistance;Left ventricular ejection fraction;Ticagrelor

DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.05.004

基金項目：溫州市2014年公益性科技計劃項目(Y20140498)

【中圖分類號】R541.4

(收稿日期:2015-11-17)