肖 華 綜述，何永生 審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563003；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 成都 610072)

△通訊作者

極光激酶B抑制劑與膠質(zhì)瘤治療的研究進(jìn)展

肖 華1，2綜述，何永生2△審校

(1.遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563003；2.四川省醫(yī)學(xué)科學(xué)院·四川省人民醫(yī)院神經(jīng)外科，四川 成都 610072)

膠質(zhì)瘤多呈侵襲性生長(zhǎng)，手術(shù)難以全切，放化療后很容易周邊復(fù)發(fā)，遠(yuǎn)期療效差[1～5]?？纱┩秆X屏障的脂溶性小分子治療藥物(替莫唑胺Temozolomide，TMZ)是得到廣泛認(rèn)可的重要輔助治療手段[6]。然而，其顯著的造血系統(tǒng)、肺、腎毒性與耐藥性[7，8]明顯限制其治療效用。小分子靶向治療可以針對(duì)細(xì)胞周期控制某一途徑/生物活性位點(diǎn)靶向抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、并促使其凋亡，因此，近年來(lái)已成為腫瘤治療研究重要熱點(diǎn)。分子靶向治療在治療非小細(xì)胞肺癌、腸癌、淋巴瘤、乳腺癌等療效顯著，對(duì)膠質(zhì)瘤的治療具有重大的指導(dǎo)意義。貝伐單抗(Bevacizumab，BEV)在過去幾年的膠質(zhì)瘤靶向治療中也取得了明顯的進(jìn)步，但隨訪總結(jié)表明：貝伐單抗對(duì)總體生存率(OS)并無(wú)明顯有利影響。隨著對(duì)膠質(zhì)瘤分子生物、分子病理學(xué)和新的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路的不斷認(rèn)識(shí)，更多的治療靶點(diǎn)和相關(guān)藥物研究都迫切需要[9]。極光激酶B(Aurora-B)正是一種細(xì)胞周期調(diào)節(jié)蛋白，參與有絲分裂的絲氨酸/蘇氨酸激酶，Aurora-B抑制劑是頗具前景的研究方向。

1 Aurora-B及其抑制劑

Aurora激酶家族是1995年在真核生物中發(fā)現(xiàn)的絲氨酸/蘇氨酸激酶家族，哺乳動(dòng)物細(xì)胞表達(dá)3類Aurora激酶，即Aurora-A、Aurora-B與Aurora-C。極光激酶在細(xì)胞內(nèi)的表達(dá)時(shí)間和空間上都受到嚴(yán)格的控制，極光激酶的異常表達(dá)往往會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞在有絲分裂的過程中出現(xiàn)異?，F(xiàn)象，形成非整倍體[10]。有研究發(fā)現(xiàn)Aurora-B扮演著原癌基因的角色[11]。Aurora-B激酶由344個(gè)氨基酸殘基組成，該蛋白由AKU RB(STK12)基因編碼，其染色體定位在17p13.1，是一個(gè)易位、缺失或擴(kuò)增活躍的染色體區(qū)段。在細(xì)胞有絲分裂過程中Aurora-B是呈動(dòng)態(tài)分布的，前期和中期先是在染色體的著絲粒上聚集，進(jìn)入有絲分裂后期逐漸遷移到紡錘體，最后聚集到連接兩個(gè)子細(xì)胞的中間體上。Aurora-B與其他3個(gè)染色體過客蛋白—Survivin、內(nèi)著絲粒蛋白(inner centromereprotein，INCENP)和Borealin結(jié)合成以Aurora-B為核心的四聚體，即染色體過客蛋白復(fù)合體(CPC)[12]。該四聚體是著絲粒和微管的正確定位所必需的。近年來(lái)，Aurora-B在膠質(zhì)瘤組織中異常表達(dá)的報(bào)道逐漸增多，Aurora-B已成為目前分子靶向抑制研究的一個(gè)熱點(diǎn)。

目前，針對(duì)Aurora激酶家族抑制劑的開發(fā)與研究越來(lái)越受到人們的重視。現(xiàn)今已報(bào)道了多種結(jié)構(gòu)類型的化合物對(duì)Aurora激酶有較好的抑制作用，包括：喹唑啉類、嘧啶氨基喹啉類、單嘧啶環(huán)類、咪唑并吡啶類等[13]。目前處于臨床前或臨床試驗(yàn)階段的Aurora-B抑制劑如表1所示。

表1 處于臨床前或臨床試驗(yàn)階段的Aurora-B抑制劑

1.1 Aurora-B抑制劑 Hesperadin是Bohringer Ingelheim公司于2001年通過高通量篩選的方式得到的一個(gè)小分子吲哚酮。在2003年發(fā)現(xiàn)其對(duì)Aurora-B有特殊的活性，也是第一個(gè)被證實(shí)的Aurora-B抑制劑。Hesperadin能減弱H3組蛋白的磷酸化，并通過誘導(dǎo)異常微管及微絲的相互作用，阻斷微管裝配，進(jìn)而阻滯異常有絲分裂中的細(xì)胞周期進(jìn)程。但因其能誘導(dǎo)HeLa細(xì)胞產(chǎn)生多倍體細(xì)胞，因此不確定其是否能成為有用的藥物。 BI 811283也是一種該公司研發(fā)的可逆的、有效的Aurora-B 選擇性抑制劑，IC50值為9 nmol/L。在對(duì)25種癌細(xì)胞的抑制實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，其對(duì)腫瘤細(xì)胞的半抑制濃度均<14 nmol/L。它可以擾亂細(xì)胞有絲分裂、誘導(dǎo)多倍體細(xì)胞的產(chǎn)生，并引起細(xì)胞的衰老和凋亡。該抑制劑已進(jìn)入臨床Ⅱ期試驗(yàn)階段。

1.2 多激酶抑制劑 AT9283是由Astex 公司研發(fā)的苯并咪唑類衍生物，是多靶點(diǎn)的激酶抑制劑。在體內(nèi)與體外試驗(yàn)中，能夠通過抑制Aurora-A、Aurora-B激酶，對(duì)大多數(shù)實(shí)體腫瘤的生長(zhǎng)產(chǎn)生抑制作用。此外，對(duì)其他酶如Jak2、Flt-3、Abl和Bcr等亦顯示出較好的活性。當(dāng)AT9283與多西泰索聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，明顯比單一用藥的抗腫瘤作用強(qiáng)。Arkenau等[5]對(duì)40例晚期惡性實(shí)體腫瘤(食管癌、非小細(xì)胞肺癌與大腸癌等)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，AT9283具有較好的抗腫瘤效應(yīng)，其中約30%患者病情處于穩(wěn)定狀態(tài)，表明該抑制劑在人體內(nèi)發(fā)揮了有效的抗腫瘤作用。

1.3 全激酶抑制劑 MK0457(VX-680)是4，6-二氨基嘧啶類化合物，它靶向ATP結(jié)合位點(diǎn)，對(duì)所有 Aurora 激酶均起作用。在2005年用于I期臨床試驗(yàn)。體外試驗(yàn)表明MK0457能夠抑制癌細(xì)胞的核內(nèi)復(fù)制。在鼠類移植模型中，MK0457能抑制人類骨髓性粒細(xì)胞性白血病HL60和結(jié)腸癌HCT116細(xì)胞，也能有效抑制新隔離的AML細(xì)胞的生成。最新的臨床研究表明，MK0457 在具有T315I-BCR/ABL突變且伊馬替尼耐藥的慢性髓細(xì)胞性白血病或急性淋巴細(xì)胞白血病患者中有活性。但是由于可能引起QTc延長(zhǎng)等風(fēng)險(xiǎn)問題，在2007年Vertex公司就停止了MK0457的Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

PHA-739358是一個(gè)吡咯-吡唑類化合物，是對(duì)Aurora A、B、C均有抑制作用的抑制劑(其IC50值分別為13、79、61 nmol/L)。PHA-739358 在生化檢測(cè)方面與ABL表現(xiàn)出重要的交叉反應(yīng)性，可作為 Aurora/ABL 雙重抑制劑。研究顯示，該化合物對(duì)結(jié)腸癌、乳腺癌、肺癌等細(xì)胞均有很好的生長(zhǎng)抑制作用。在轉(zhuǎn)基因鼠和多種移植瘤模型中，也表現(xiàn)出良好的抑瘤活性。PHA-739358對(duì)伊馬替尼和達(dá)沙替尼治療失敗的慢性粒細(xì)胞白血病和難治性轉(zhuǎn)移性前列腺癌的臨床實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中。臨床前研究已發(fā)現(xiàn) Aurora A和B的抑制作用可以使癌細(xì)胞過敏并導(dǎo)致由微管蛋白解聚劑介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡。目前該藥物已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期臨床試驗(yàn)。

2 Aurora-B在腦膠質(zhì)瘤中的表達(dá)

早在2004年Araki等就報(bào)道，Aurora-B在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中過表達(dá)，它的表達(dá)與組織學(xué)惡性程度和臨床病理學(xué)特征有關(guān)。Loh等[14]在高級(jí)別膠質(zhì)瘤中頻繁地檢測(cè)到中心體相關(guān)的mRNA和蛋白表達(dá)的改變，Jung等的研究表明Aurora-B激酶在各種膠質(zhì)母細(xì)胞系和腫瘤過度表達(dá)[15]。所以對(duì)Aurora-B表達(dá)水平的調(diào)節(jié)可以作為膠質(zhì)瘤治療的新靶點(diǎn)[16]。在國(guó)內(nèi)膠質(zhì)瘤的研究中，膠質(zhì)瘤組織中Aurora-B激酶的表達(dá)水平明顯上調(diào)，在膠質(zhì)瘤組織中Aurora-B激酶蛋白的陽(yáng)性表達(dá)明顯高于正常腦組織，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[17，18]；而在mRNA 水平的檢測(cè)也表明在膠質(zhì)瘤組織中的表達(dá)明顯高于正常腦組織，與蛋白水平一致，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Buczkowicz等[19]在小兒彌漫性腦橋膠質(zhì)瘤也發(fā)現(xiàn)Aurora-B的高表達(dá)。這些研究結(jié)果表明Aurora-B激酶的高表達(dá)與膠質(zhì)瘤密切相關(guān)，可能參與了膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展和惡性演變[20]。目前的研究提示Aurora-B基因有可能是惡性膠質(zhì)瘤的一個(gè)新的標(biāo)志物及分子治療的靶點(diǎn)。但是關(guān)于Aurora-B 在惡性膠質(zhì)瘤的發(fā)生發(fā)展中具體作用機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

3 腦膠質(zhì)瘤相關(guān)的Aurora-B特異性抑制劑

3.1 ZM447439 在眾多Aurora-B抑制劑中，最先運(yùn)用于膠質(zhì)瘤抑制試驗(yàn)研究的藥物是ZM447439。在Borges等[21]的實(shí)驗(yàn)中證明ZM447439能夠有效地抑制膠質(zhì)母細(xì)胞瘤細(xì)胞株的增殖，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡，也能抑制原代培養(yǎng)標(biāo)本的生長(zhǎng)。并證明ZM447439與TMZ具有協(xié)同抑制作用，也增加了膠質(zhì)瘤的放療敏感性[22，23]。ZM447439能殺死增殖細(xì)胞，而非增殖細(xì)胞卻不受影響，現(xiàn)仍廣泛用于極光激酶藥物靶點(diǎn)驗(yàn)證初始階段相關(guān)信息的研究，目前處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段[24]。

3.2 AZD1152 AZD1152是現(xiàn)今最具研究?jī)r(jià)值的Aurora-B特異性抑制劑，為阿斯利康公司研發(fā)的喹唑啉類前藥，由ZM447439改造修飾而來(lái)，在許多實(shí)體腫瘤中抑制效果比ZM334739高100多倍。它能在人類血漿中快速轉(zhuǎn)化成有活性的AZD1152-HQPA，其作用于Aurora-B比作用于Aurora-A選擇性高3700倍左右，IC50值可達(dá)0.37 nmol/L。非臨床研究表明，AZD1152 能減弱H3組蛋白的磷酸化和異常有絲分裂中的細(xì)胞周期進(jìn)展。AZD1152-HQPA能阻斷四個(gè)不同的p53基因突變的膠質(zhì)瘤細(xì)胞系(U251、T98 g、U373及U118)的細(xì)胞分裂。與增殖正常的人類星形膠質(zhì)細(xì)胞比較，在體外培養(yǎng)的惡性膠質(zhì)瘤U251細(xì)胞中Aurora-B的表達(dá)更高。U251細(xì)胞活性降低(p53r273 h)源于內(nèi)復(fù)制后胞質(zhì)分裂阻滯及誘導(dǎo)凋亡的影響。Diaz RJ等報(bào)道AZD1152-HQPA抑制U251腫瘤裸鼠移植瘤的生長(zhǎng)，并導(dǎo)致在體外和體內(nèi)腫瘤細(xì)胞凋亡的增加。AZD1152-HQPA皮下給藥(25 mg/kg·d×4天；2次間隔7天)導(dǎo)致顱內(nèi)接種后U251細(xì)胞小鼠的中位生存期延長(zhǎng)(P= 0.025)。這是在體內(nèi)使用極光激酶抑制劑抑制惡性膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的首例報(bào)道[20]。阿斯利康公司于2012年公布了該化合物在晚期實(shí)體瘤患者的Ⅰ期臨床試驗(yàn)結(jié)果：在48小時(shí)連續(xù)輸液中最大耐受劑量為150 mg，在兩次2小時(shí)(110 mg/d，于1、2和15、16天分別輸注一次，28天為一治療周期)輸液中最大耐受劑量為220 mg[25]。最新研究表明AZD1152-HQPA還可以降低髓母細(xì)胞瘤的生長(zhǎng)速率[26]。AZD1152的Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果表明在老年AML患者中的緩解率和平均中位生存期：AZD1152組明顯高于LDAC(低劑量阿糖胞苷)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P< 0.05)；而其安全性及耐受性在兩組之間差異無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，長(zhǎng)期使用AZD1152所表現(xiàn)出來(lái)的并發(fā)癥(如口腔炎、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少等)也均通過了細(xì)胞遺傳學(xué)的風(fēng)險(xiǎn)驗(yàn)證[27，28]。該化合物現(xiàn)已處于進(jìn)一步驗(yàn)證治療作用和安全性的Ⅲ期臨床試驗(yàn)階段。目前還沒有關(guān)于膠質(zhì)瘤對(duì)AZD1152產(chǎn)生抵抗的相關(guān)報(bào)道。

4 腦膠質(zhì)瘤的分子靶向治療聯(lián)合放、化療

目前，膠質(zhì)瘤的分子靶向治療已成為重要的研究方向，但一些前期的臨床試驗(yàn)結(jié)果表明單一的分子靶向藥物治療在提高患者生存效益上作用有限，客觀有效率仍不甚理想。在著手研究?jī)?yōu)化改善膠質(zhì)瘤分子靶向治療的同時(shí)，多種聯(lián)合放化療也在近年得到了進(jìn)一步的發(fā)展。美國(guó)克利夫蘭醫(yī)學(xué)中心的研究得出貝伐單抗(Bevacizumab)聯(lián)合伊立替康(Irinotecan)比貝伐單抗單用治療惡性膠質(zhì)瘤具有更確切的療效[29，30]。Narayana等[31]使用Bevacizumab聯(lián)合TMZ在同步放療后輔助治療使得放療的有效率得到了明顯的提升。Chaponis 等[32]的研究得出洛那法尼(Lonafarnib)聯(lián)合TMZ的同步放療可以提高高級(jí)別膠質(zhì)瘤的放化療療效。此外，關(guān)于腦膠質(zhì)瘤分子靶向藥物彼此之間的聯(lián)合治療還處于Ⅰ期臨床試驗(yàn)階段[33]，仍具有較大的研究空間。

5 問題與展望

在神經(jīng)膠質(zhì)瘤治療這一國(guó)際難題面前，現(xiàn)在亟需解決的是找到一條合理有效的治療途徑以及一些確切有效的藥物。目前，Aurora-B抑制劑在體外腫瘤細(xì)胞抑制試驗(yàn)中取到了顯著的效果，在人體試驗(yàn)中也檢測(cè)到了腫瘤抑制效應(yīng)，但因?yàn)轶w外和體內(nèi)環(huán)境的不同，藥物作用受到的干擾因素較多，以及腫瘤增殖、生長(zhǎng)、侵襲機(jī)制的復(fù)雜性，因此在許多實(shí)體腫瘤中還達(dá)不到理想的臨床試驗(yàn)效果[34]。在膠質(zhì)瘤組織中檢測(cè)到與正常腦組織有顯著差異表達(dá)的Aurora-B，隨著分子靶向治療研究的日漸成熟，希望能找到一種效果確切、毒副作用小、內(nèi)環(huán)境因素影響較小Aurora-B分子靶向抑制藥物，針對(duì)性地作用于術(shù)后殘留膠質(zhì)瘤及亞臨床膠質(zhì)瘤細(xì)胞，切實(shí)可靠地改善患者的生存質(zhì)量與遠(yuǎn)期預(yù)后。腦膠質(zhì)瘤的發(fā)生、增殖、轉(zhuǎn)移等會(huì)涉及諸多生物因子與系統(tǒng)的綜合作用，因此，結(jié)合患者腫瘤細(xì)胞的分子生物特征，在傳統(tǒng)治療基礎(chǔ)上進(jìn)行多種生物靶向治療的優(yōu)化選擇，以及與放化療聯(lián)合應(yīng)用也是重要的努力方向。

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Research progress between Aurora kinase B inhibitors and treatment of glioma

XIAO Hua，HE Yong-sheng

2015-12-10；

2016-02-21)