周 濤，胡 蓮，張華強，羅永祥

(四川省宜賓市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 宜賓 644000)

內(nèi)鏡套扎與硬化劑預(yù)防肝硬化食管靜脈曲張再出血Meta分析

周 濤，胡 蓮，張華強，羅永祥

(四川省宜賓市第一人民醫(yī)院消化內(nèi)科，四川 宜賓 644000)

食管靜脈曲張破裂出血(esophageal varicealbleeding，EVB) 是消化內(nèi)科常見的急危重癥。首次出血后1年內(nèi)約70%患者可發(fā)生再出血，因此積極開展二級預(yù)防很有必要[1]。食管靜脈曲張?zhí)自委?esophageal varices ligation，EVL)和食管靜脈曲張硬化治療(esophageal varices sclerotherapy，EVS)是目前臨床上治療食管靜脈曲張破裂出血最常用的2種內(nèi)鏡治療手段，國際和國內(nèi)相關(guān)指南[2，3]均推薦EVL和EVS用于二級預(yù)防。EVL和EVS具有各自不同的優(yōu)點與局限性，本研究通過總結(jié)分析相關(guān)國內(nèi)外研究結(jié)果，比較EVL和EVS在食管靜脈曲張破裂出血二級預(yù)防中的療效和價值。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)的納入 納入條件：①比較EVL和EVS在食管靜脈曲張出血二級預(yù)防中臨床療效的隨機對照研究；②門脈高壓病因為肝硬化；③肝硬化確診依據(jù)病理學(xué)檢查或基于體征、超聲、CT、生化檢查等臨床診斷；④隨訪期限大于6個月；⑤研究指標(biāo)至少包括再出血率、病死率，可有合并癥發(fā)生率和曲張靜脈根除率。排除條件：①研究中患者失訪或退出研究；②惡性腫瘤；③腦血管意外、敗血癥、尿毒癥，其他能使生存期縮短的嚴(yán)重內(nèi)科疾?。虎馨槲傅嘴o脈曲張者；⑤區(qū)域性門脈高壓；⑥已行經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門-體靜脈支架分流術(shù)(transjugular intrahepatic portal-systemic venous stent shunt，TIPS)或分流手術(shù)；⑦入院24 h死亡；⑧肝性腦病分期超過Ⅱ期。

1.2 檢索策略 檢索Springer、Pubmed、Sinomed、CNKI、CochraneLibrary及萬方數(shù)據(jù)庫1980年以后食管靜脈曲張出血二級預(yù)防相關(guān)的文獻(xiàn)。

1.3 研究質(zhì)量評估 由2名研究人員單獨根據(jù)Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)對入選的研究進(jìn)行質(zhì)量評估。Jadad質(zhì)量評分均大于3分為高質(zhì)量研究。Jadad評分標(biāo)準(zhǔn)：分配序列產(chǎn)生(根據(jù)數(shù)字表或類似的隨機方法，2分；未有描述，1分；其他方法，0分)；分配隱藏(把隨機數(shù)字放入封好的信封中或類似的方法，2分；未有描述，1分；其他方法，0分)；雙盲法(外觀相似的安慰劑或類似的盲法方案，2分；未采用安慰劑方案，1分；其他方法，0分)；隨訪(描述了失訪或退出的人數(shù)及理由，1分；未描述失訪或退出人數(shù)及理由，0分)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 使用Revman 5.1軟件進(jìn)行分析。入選研究間的異質(zhì)性通過其檢驗結(jié)果的P、I2來確定，P> 0.1且I2不大于50%，則選擇固定效應(yīng)模型；P≤0.1，先找出異質(zhì)性的原因，如病情輕重、硬化劑種類、隨訪時間、對照選擇等是否相同，并使用亞組分析、Breslow-day法和回歸近似法，若仍無法消除異質(zhì)性，則使用隨機效應(yīng)模型。Meta分析使用的合并統(tǒng)計量指標(biāo)為OR、95%CI，合并效應(yīng)量的檢驗采用Z檢驗，P< 0.05為多個研究的合并效應(yīng)量有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 入選試驗的描述 通過檢索策略，檢索到外文文獻(xiàn)31篇，中文文獻(xiàn)13篇，總共44篇，包括全文或摘要。排除非隨機對照試驗文獻(xiàn)13篇以及行TIPS或分流手術(shù)，或伴隨有胃靜脈曲張、惡性腫瘤、腦血管意外等能使生存期縮短的嚴(yán)重內(nèi)科疾病的文獻(xiàn)17篇，再排除Jadad評分小于3分的文獻(xiàn)，最終有7項研究納入，均為隨機對照試驗的全文，發(fā)表時間1995～2005年。EVS組和EVI組的病例數(shù)、患者年齡、性別比、ChildPugh分級均有可比性，但有一項研究未描述肝硬化的病因，另一研究對肝硬化病因描述不詳，見表1。

表1 納入文獻(xiàn)中病例的臨床特征

2.2 Meta分析結(jié)果 本文共納入680例肝硬化食管靜脈曲張患者。EVL組341例，其中食管靜脈曲張再出血87例，死亡66例，有合并癥40例，曲張靜脈根除286例。EVS組339例，其中食管靜脈曲張再出血129例，死亡79例，有合并癥89例，曲張靜脈根除265例。

2.2.1 再出血發(fā)生率 異質(zhì)性檢驗P= 0.390，I2=5%，使用固定效應(yīng)模型；合并效應(yīng)量OR=0.54，95%CI：0.38～0.76，Z=3.56，P= 0.000，菱形完全位于垂直線的左側(cè)，表明EVL組的再出血發(fā)生率低于EVS組(圖1)。

2.2.2 病死率 異質(zhì)性檢驗P= 0.680，I2=0，使用固定效應(yīng)模型；合并效應(yīng)量OR=0.79，95%CI：0.55～1.14，Z=1.27，P= 0.210)，菱形與垂線相交，表明兩組病死率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖2)。

2.2.3 合并癥發(fā)生率 異質(zhì)性檢驗P= 0.630，I2=0，使用固定效應(yīng)模型；合并效應(yīng)量OR=0.22，95%CI：0.13～0.38，Z=5.51，P=0.000，菱形完全位于垂直線的左側(cè)，表明EVL組的合并癥發(fā)生率低于EVS組(圖3)。

2.2.4 靜脈曲張根除率 異質(zhì)性檢驗P= 0.960，I2=0，使用固定效應(yīng)模型；合并效應(yīng)量OR=1.46，95%CI：0.98～2.18，Z=1.88，P= 0.060，菱形與垂線相交，表明兩組靜脈曲張根除率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(圖4)。

圖1 EVL組與EVS組再出血率比較的森林圖

圖2 EVL組與EVS組病死率比較的森林圖

圖3 EVL組與EVS組合并癥發(fā)生率比較的森林圖

圖4 EVL組與EVS組靜脈曲張消除率比較的森林圖

分別制作EVL組和EVS組的再出血發(fā)生率、病死率、合并癥發(fā)生率和曲張靜脈消除率的漏斗圖，結(jié)果顯示落點分布較對稱，表明研究對納入文獻(xiàn)評價的發(fā)表偏倚相對較小(圖5，圖6)。

圖5 EVL組與EVS組再出血發(fā)生率比較的漏斗圖

圖6 EVL組與EVS組病死率比較的漏斗圖

3 討論

首次食管胃靜脈曲張出血停止后，患者發(fā)生再出血和死亡的風(fēng)險較高，對于未經(jīng)預(yù)防治療的患者，1年內(nèi)平均再出血發(fā)生率為70%，病死率達(dá)30%以上，因此二級預(yù)防非常重要[11]。目前，食管靜脈曲張出血二級預(yù)防的內(nèi)鏡治療方法中，最常用、最有效的是EVL和EVS，前者使用橡膠圈將曲張靜脈物理性結(jié)扎而使食管曲張靜脈變細(xì)或消失。后者則通過向曲張靜脈內(nèi)或靜脈旁注射硬化劑而導(dǎo)致組織壞死及纖維化，從而消除靜脈曲張。隨著內(nèi)鏡技術(shù)發(fā)展和硬化劑的不斷更新，上述2種治療方法的療效亦存在變化。本研究結(jié)果提示，兩組再出血率、合并癥發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義。EVS組再出血率高于EVL組，其原因一方面可能是硬化劑通過交通支進(jìn)入了深層靜脈導(dǎo)致了門靜脈分流途徑減少，門靜脈壓力增高，進(jìn)而增加了門脈高壓性胃病及食管胃底靜脈曲張的發(fā)生，增加了食管胃靜脈曲張治療后再出血的可能，另一方面可能與EVS治療后發(fā)生食管潰瘍等有關(guān)。此外，EVL組術(shù)后合并癥發(fā)生率要顯著低于EVS組，原因可能與EVS治療累及食管肌層和操作時易造成血管、黏膜損傷有關(guān)。套扎治療栓塞曲張靜脈是一種純機械方法，它沒有硬化注射的不良效果。與硬化注射相比，套扎治療更安全，更能顯著的減少再出血的發(fā)生，與國外報道[12]一致。筆者在臨床上也觀察到套扎治療操作簡單、安全，易被多數(shù)患者接受。因此，筆者認(rèn)為套扎治療可作為食管靜脈曲張的首選內(nèi)鏡下治療手段。

本研究顯示，兩種治療方法對降低患者病死率和增加靜脈曲張根除率的影響相近。研究[8，10]表明，肝衰竭和再出血是EVB患者的主要直接致死原因，盡管目前內(nèi)鏡治療技術(shù)日益成熟，效果明確，但仍然只是一類姑息治療，并不能從根本上解決肝硬化EVB患者肝功能損傷和門靜脈高壓所引起的一系列問題。依據(jù)美國肝病研究協(xié)會實踐指南[13]推薦，對于食管靜脈曲張出血急性發(fā)作后的患者可予以非選擇性β受體阻滯劑和套扎聯(lián)合治療作為二級預(yù)防措施。

本研究的局限在于入選的隨機對照研究只有很少一部分來自中國。其原因一方面在于東西方人存在種族差異，以及食管靜脈曲張的病因存在差別；另一方面在于中國各地區(qū)各級醫(yī)院醫(yī)療設(shè)施和診療技術(shù)水平存在很大差異，對食管靜脈曲張的治療不夠規(guī)范。此外，近年相關(guān)的隨機對照研究也較少，其原因可能是臨床醫(yī)生存在認(rèn)識上的不足，多數(shù)人認(rèn)為肝硬化食管靜脈曲張的內(nèi)鏡治療方案已經(jīng)完善，在這方面創(chuàng)新很難，故相關(guān)的高質(zhì)量文章較少。這些不足，都會對本Meta分析的準(zhǔn)確性產(chǎn)生一定的不良影響。因此，迫切需要開展一些設(shè)計科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)，針對中國人EVB發(fā)病與治療的大樣本、隨機、對照、多中心雙盲臨床研究，為更好地規(guī)范治療提供臨床依據(jù)?？傊珽VB是門脈高壓的一種常見嚴(yán)重合并癥，其二級預(yù)防有重要臨床意義，套扎治療在EVB的二級預(yù)防中比硬化注射更有優(yōu)勢，值得推廣。

[1] Garcia-Pagan JC，De Gottardi A，Bosch J.Review article：the modern management of portal hypertension-primary and secondary prophylaxis of variceal bleeding in cirrhotic patients[J].Aliment Pharmacol Ther，2008，28(2)：178-186.

[2] Garcya-Pagan JC，Villanueva C，Albillos A，et al.Nadolol plus isosorbide mononitrate alone or associated with band ligation in the prevention of recurrent bleeding：A multicentre randomised controlled trial[J].Gut，2009，58(8)：1144-1450.

[3] Villanueva C，Minana J，Ortiz J，et al.Endoscopic ligation compared with combined treatment with nadolol and isosorbide mononitrate to prevent recurrent variceal bleeding[J].N Engl J Med，2001，345(9)：647-655.

[4] Ferrari A P，de Paulo GA，de Macedo CM，et al.Efficacy of absolute alcohol injection compared with band ligation in the eradication of esophageal varices[J].Arq Gastroenterol，2005，42(2)：72-76.

[5] Masci E，Stigliano R，Mariani A，et al.Prospective multi-center randomized trial comparing banding ligation with sclerotherapy of esophageal varice[J].Hepatogastroenterology，1999，46(27)：1769-1773.

[6] Baroncini D，Milandri GL，Borioni D，et al.A prospectiverandomized trial of sclerotherapy versus ligation in the elective treatment of bleeding esophageal Varices[J].Endoscopy，1997，29(4)：235-240.

[7] Liu DL，Huo JR，Wu XP，et al.Comparative clinical study ofligation versus sclerothetapy in the treatment of bleeding esophageal varices[J].Hunan Medical，1999，16(2)：90-91.

[8] De la Pena J，Rivero M，Sanchez E，et al.Variceal ligation compared with Endoscopic sclerotherapy for variceal hemorrhage：prospective randomized Trial[J].Gastrointest Endosc，1999，49(4)：417-423.

[9] Hou MC，Lin HC，Kuo BI，et al.Comparison of endoscopic variceal injection sclerotherapy and ligation for the treatment of esophageal variceal hemorrhage：a prospective randomized trial[J].Hepatology，1995，21(6)：1517-1522.

[10]Lo GH，Lai KH，Cheng JS，et al.A prospective，randomized trial of sclerotherapy versus ligation in the management of bleeding esophageal varices[J].Hepatology，1995，22(2)：466-471.

[11]Committee of esophageal varicosity，Society of digestive Endoscopy of Chinese Medical Association.Tentative guidelines for endoscopic diagnosis and treatment of varicosity and variceal bleeding in digestive tract(2009)[J].Chin J Gig Endosc，2010，27(1)：1-4.

[12]Baron TH，Wong Kee，Song LM.Endoscopic variceal band ligation[J].Am J Gastroenterol，2009，104(5)：1083-1085.

[13]Garcia-Tsao G，Sanyal AJ，Grace ND，et al.Prevention and management of gastroesophageal varices and variceal hemorrhage incirrhosis[J].Hepatology，2007，46 (3)：922-938.

[14]潘黎明，毛曉燕，曹唯.無痛內(nèi)鏡下治療食管靜脈曲張的護(hù)理[J].臨床誤診誤治，2010，23(10)：44-45.

[15]陳強，劉迎娣.內(nèi)鏡下組織黏合劑聯(lián)合硬化劑注射治療食管胃底靜脈曲張的療效觀察[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2012，15(2)：62-63

Endoscopic ligation and sclerotherapy for prevention of cirrhosisesophageal varices bleeding：a Meta-analysis

ZHOU Tao，HU Lian，ZHANG Hua-qiang，LUO Yong-xiang

(Department of Gastroenterology，Yibin First People’s Hospital，Yibin 644000，China)

Objective To compare the efficacy of endoscopic variceal ligation (EVL) with sclerotherapy (EVS) for patients with esophageal variceal hemorrhage and evaluate the values of the two methods in the secondary prevention.Methods The related literature was identified from Pubmed，Medline，Embase，CNKI，the library of Cochrane and Wanfang database.RevMan 5.1 software provided by the Library of Cochrane was used for Meta-analysis.Results A total of 7 randomized controlled trials were included.It was shown that the rehemorrhage rate of EVL was significantly lower than that of EVS (OR= 0.54，95%CI=0.38～0.76，Z=3.56，P=0.0004).Meanwhile，there was no significant difference in mortality between EVL and EVS (OR=0.79，95%CI=0.55～1.14，Z=1.27，P=0.21).Compared with EVS，EVL could significantly reduce the complications of treatment (OR= 0.22，95%CI =0.13～0.38，Z=5.51，P=0.00001).There was no significant difference in elimination of varicose veins between EVL and EVS (OR=1.46，95%CI：0.98～2.18，Z=1.88，P=0.06).The funnel plot analysis showed that bias for selected publications was small.Conclusion EVL is better than EVS in the prevention of rehemorrhage of esophageal varices.

Esophageal varices bleeding； Secondary prophylaxis； Sclerotherapy； Ligation； Meta analysis

2015-11-03；

2016-01-24)