周遠(yuǎn)成　趙　艷

?

烏司他丁對(duì)老年人髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期認(rèn)知功能的影響

周遠(yuǎn)成趙艷

【摘要】目的探討烏司他丁對(duì)老年人髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的影響。方法擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中，隨機(jī)選取年齡≥65歲，ASAI～Ⅱ級(jí)的80例患者，平均分配為觀察組(烏司他丁組)和對(duì)照組；對(duì)照組40例患者麻誘導(dǎo)前給予觀察組溶解其他藥物后的等量生理鹽水，觀察組40例患者在基礎(chǔ)量(100ml)生理鹽水中溶于20萬(wàn)單位的烏司他丁，靜滴需在20分鐘內(nèi)完成，靜滴完成后以微量泵泵入，速度為10萬(wàn)單位/小時(shí)，持續(xù)至手術(shù)結(jié)束。此次采用ELISA法測(cè)定兩組患者4個(gè)不同時(shí)段從抽取的靜脈血血漿中的IL-lβ，IL-6，IL-10的濃度；4個(gè)不同時(shí)段為T(mén)1(麻醉誘導(dǎo)前)、T2(手術(shù)開(kāi)始前)、T3(術(shù)后6小時(shí))、T4(術(shù)后24小時(shí))。采用簡(jiǎn)易智能量表(MMSE)分別于術(shù)前1天、術(shù)后6小時(shí)、術(shù)后24小時(shí)對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)功能測(cè)試，術(shù)后MMSE評(píng)分較術(shù)前下降大于一個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差判定為發(fā)生POCD。結(jié)果對(duì)照組IL-1β，IL-6于T2，T3點(diǎn)較觀察組明顯升高(P<0.01); IL-10于T2，T3，T4明顯低于觀察組(P<0.01);兩組MMSE評(píng)分均于術(shù)后6小時(shí)較術(shù)前減低，但對(duì)照組降低更顯著(P<0.05);對(duì)照組術(shù)后6小時(shí)有16例發(fā)生POCD，發(fā)生率為40%；觀察組有6例發(fā)生POCD，發(fā)生率為15%，觀察組明顯低于對(duì)照組(P<0.05);術(shù)后6hIL-1β，IL-6的升高與MMSE評(píng)分下降有相關(guān)關(guān)系(r=0.656, 0.797,P<0.01)。結(jié)論老年人術(shù)后早期認(rèn)知功能的損害與促炎因子IL-1β，IL-6的升高有關(guān)，IL-1β，IL-6的過(guò)度表達(dá)可能會(huì)導(dǎo)致術(shù)后認(rèn)知功能障礙；烏司他丁可降低老年人髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生率。

【關(guān)鍵詞】烏司他丁認(rèn)知功能障礙髖關(guān)節(jié)置換術(shù)

隨著世界人口老齡化及醫(yī)學(xué)技術(shù)的發(fā)展，接受手術(shù)治療的老年人越來(lái)越多。但是，在治療原發(fā)病的同時(shí)，術(shù)后并發(fā)癥的問(wèn)題也引起了人們的高度關(guān)注。老年人由于其自身生理的特點(diǎn)，發(fā)生術(shù)后并發(fā)癥的概率明顯升高。其中，術(shù)后認(rèn)知功能障礙(POCD)在一系列手術(shù)后被廣泛報(bào)道，尤其是在骨科等創(chuàng)傷較大的手術(shù)后，POCD的發(fā)生率更高。老年人術(shù)后出現(xiàn)POCD造成的醫(yī)學(xué)及社會(huì)問(wèn)題已日趨嚴(yán)重[1]。目前對(duì)POCD的防治卻仍無(wú)有效的方法，大量的文獻(xiàn)顯示圍術(shù)期促炎因子IL-1β，IL-6的異常升高使炎癥反應(yīng)失衡是導(dǎo)致POCD的重要途徑，在手術(shù)室內(nèi)使用烏司他丁控制炎癥反應(yīng)的失衡狀態(tài)對(duì)減少術(shù)后早期POCD的發(fā)生是否有影響，尚未見(jiàn)報(bào)道。

1.材料與方法

1.1材料隨機(jī)選取我院擇期髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者中ASAI～Ⅱ級(jí)的80例患者，均告知患者并在獲得患者及其家屬簽署書(shū)面同意書(shū)后開(kāi)展。此次80例患者年齡均≥65歲，ASA分級(jí)Ⅰ～Ⅱ級(jí)，采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行隨機(jī)分組：對(duì)照組和烏司他丁組(觀察組)，每組40例。納入標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前心電圖、血常規(guī)、血生化與肝腎功能正常、自身免疫系統(tǒng)、凝血功能、心肺、神經(jīng)等均無(wú)障礙、疾病，且近段時(shí)間內(nèi)無(wú)服用抗菌類(lèi)藥物情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：與納入標(biāo)準(zhǔn)相矛盾情況予以排除，且MMSE評(píng)分低于相應(yīng)文化程度的最低評(píng)分(文盲≥17分，小學(xué)≥20分，中學(xué)及以上≥23分)予以排除。

1.2麻醉方法麻醉誘導(dǎo)：誘導(dǎo)前5分鐘靜注阿托品0.3mg。觀察組與對(duì)照組患者均采用芬太尼3μg/kg、咪達(dá)唑侖0.05mg/kg、維庫(kù)溴銨0.1mg/kg、丙泊酚1mg/kg誘導(dǎo)插管。麻醉機(jī)控制呼吸參數(shù)設(shè)定為：潮氣量8ml/kg，呼吸頻率12bpm，吸呼比為1:2，維持呼吸末二氧化碳分壓在35～45mmHg之間，另關(guān)注管著情況，根據(jù)不同情況另行調(diào)整。麻醉誘導(dǎo)后采用BIS監(jiān)護(hù)儀進(jìn)行麻醉深度的監(jiān)測(cè)，兩組患者行橈動(dòng)脈穿刺進(jìn)行有創(chuàng)血壓監(jiān)測(cè)，右頸內(nèi)靜脈穿刺行中心靜脈壓監(jiān)測(cè)。麻醉維持：采用血漿靶控輸注丙泊酚復(fù)合瑞芬太尼全憑靜脈維持，丙泊酚血漿濃度為1.5～4μg/ml,瑞芬太尼血漿濃度為2～5ng/ml[2]，結(jié)合血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)及BIS值(維持在50左右)進(jìn)行調(diào)整。間斷追加維庫(kù)溴銨維持肌松。均于縫皮時(shí)停用丙泊酚，手術(shù)結(jié)束時(shí)停用瑞芬太尼，并給予芬太尼1μg/kg靜脈注射。術(shù)中關(guān)注患者血壓波動(dòng)情況，控制在基礎(chǔ)值20%上下，低于20%時(shí)，使用麻黃素對(duì)血壓進(jìn)行重新控制。對(duì)照組40例患者麻誘導(dǎo)前給予觀察組溶于其他藥物后的等量生理鹽水，觀察組40例患者在基礎(chǔ)量(100ml)生理鹽水中溶于20萬(wàn)單位的烏司他丁，靜滴需在20分鐘內(nèi)完成，靜滴完成后以微量泵泵入，速度為10萬(wàn)單位/小時(shí)，持續(xù)至手術(shù)結(jié)束[3]。

1.3標(biāo)本采集和檢測(cè)分別于4個(gè)不同時(shí)段，T1(麻醉誘導(dǎo)前)、T2(手術(shù)開(kāi)始前)、T3(術(shù)后6小時(shí))、T4(術(shù)后24小時(shí))點(diǎn)于頸內(nèi)靜脈采靜脈血。用ELISA法測(cè)定血漿中IL-1β，IL-6，IL-10的濃度。分別于術(shù)前1天，術(shù)后6小時(shí)及術(shù)后24小時(shí)用MMSE量表對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)精神功能測(cè)試[4]。以術(shù)后MMSE評(píng)分較術(shù)前下降1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差及以上認(rèn)為發(fā)生了POCD[5]。

2.結(jié)果

2.1各時(shí)間點(diǎn)細(xì)胞因子的比較對(duì)照組IL-1β，IL-6均于T2，T3點(diǎn)較觀察組明顯升高(P<0.01)。而IL-10在觀察組于T2，T3點(diǎn)較對(duì)照組明顯升高(P<0.01)，在T4點(diǎn)也較對(duì)照組升高(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1　各時(shí)間點(diǎn)炎性細(xì)胞因子的比較

注：與T1比較aP<0.01；與C組比較bP<0.05，cP<0.01。

2.2兩組患者術(shù)前術(shù)后神經(jīng)精神功能測(cè)試比較對(duì)照組在術(shù)后6小時(shí)計(jì)算能力測(cè)試及MMSE評(píng)分總分上均較術(shù)前降低(P<0.05)，而觀察組在各點(diǎn)測(cè)試上差別無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2　兩組術(shù)后簡(jiǎn)易智能量表測(cè)試評(píng)分比較±s,n=40)

注：與術(shù)前比較aP<0.05。

2.3兩組POCD發(fā)生率的比較對(duì)照組術(shù)后6小時(shí)有16例患者發(fā)生POCD，發(fā)生率為40%，觀察組有6例患者發(fā)生POCD，發(fā)生率為15%，兩組之間發(fā)生率有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。術(shù)后24小時(shí)對(duì)照組仍有5例患者存在POCD，發(fā)生率為13%；觀察組有4例存在POCD，發(fā)生率為10%，兩組間發(fā)生率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。

3.討論

老年人隨著腦組織的萎縮，腦內(nèi)會(huì)呈現(xiàn)不同程度的炎癥反應(yīng)，在正常生理狀態(tài)下這種反應(yīng)處于促炎和抗炎的動(dòng)態(tài)平衡中，當(dāng)外周免疫系統(tǒng)激活或受到應(yīng)激刺激時(shí)，勢(shì)必會(huì)打破這種平衡，大量的促炎性細(xì)胞因子IL-1β，IL-6將級(jí)聯(lián)、放大炎癥反應(yīng)而引起大腦功能的損傷[6]。手術(shù)創(chuàng)傷可引起機(jī)體明顯的促炎性細(xì)胞因子反應(yīng)，而且這種反應(yīng)與手術(shù)大小及手術(shù)損傷程度密切相關(guān)[7]。本研究選擇的髖關(guān)節(jié)置換術(shù)屬于創(chuàng)傷較大的手術(shù)，會(huì)明顯激發(fā)老年人體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，血漿中IL-1β，IL-6等的表達(dá)上升。IL-1β是觸發(fā)免疫和炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)，有報(bào)道顯示通過(guò)外周給予大鼠IL-1β可破壞其空間和非空間學(xué)習(xí)記憶[8]。IL-6具有廣泛的生物活性，是一種促炎性細(xì)胞因子，在前炎性細(xì)胞因子中，IL-6是最強(qiáng)的內(nèi)源性啟動(dòng)全身性炎性反應(yīng)的炎癥介質(zhì)，是產(chǎn)生急性相蛋白和集聚炎癥細(xì)胞的主要效應(yīng)物[9]。與IL-1β相比，IL-6與手術(shù)更直接相關(guān)，其增高的幅度和持續(xù)的時(shí)間大約與創(chuàng)傷的程度相一致，是織損傷的敏感標(biāo)志，尤其是反映炎癥反應(yīng)的嚴(yán)重程度。大手術(shù)還可促進(jìn)大量抗炎性細(xì)胞因子IL-10的生成，這是圍手術(shù)期機(jī)體另一類(lèi)重要的細(xì)胞因子反應(yīng)，是機(jī)體自身對(duì)手術(shù)中的炎性反應(yīng)加以限制的過(guò)程。Muller等研究認(rèn)為手術(shù)侵襲程度的不同對(duì)患者術(shù)后的認(rèn)知功能會(huì)造成不同的影響[10]，Monk的一項(xiàng)大規(guī)模的臨床研究證實(shí)大手術(shù)和年齡是發(fā)生POCD的危險(xiǎn)因素[11]。因此本研究選擇創(chuàng)傷較大的髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年人作為研究對(duì)象。

表3　兩組患者POCD的發(fā)生率

注：與觀察組比較aP<0.05。

烏司他丁是一種安全性高并且無(wú)免疫原性的蛋白酶抑制劑，其半衰期為40分鐘，主要經(jīng)腎臟代謝。它的抑酶譜廣，能夠抑制多種水解酶的活性，減輕水解酶對(duì)組織器官的損害;穩(wěn)定溶酶體膜，清除自由基，抑制促炎性細(xì)胞因子的釋放，促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子的表達(dá)。本研究中兩個(gè)組炎性細(xì)胞因子的變化也證明了烏司他丁的這一效應(yīng)。本研究對(duì)照組術(shù)后6小時(shí)POCD的發(fā)生率為40%，這與Rohan D等人的報(bào)道接近[12]。烏司他丁組POCD的發(fā)生率為15%，較對(duì)照組明顯降低。烏司他丁組術(shù)后6小時(shí)與24小時(shí)POCD發(fā)生率接近，也說(shuō)明POCD有炎性機(jī)制以外的其他發(fā)生機(jī)制。術(shù)后24小時(shí)兩組POCD發(fā)生率無(wú)差別，推測(cè)多數(shù)POCD可能是短暫的、一過(guò)性的，而烏司他丁能減輕這種暫時(shí)的炎性損傷，對(duì)腦功能起到一定的保護(hù)作用[13]。本研究還發(fā)現(xiàn)，對(duì)照組于術(shù)后6小時(shí)認(rèn)知功能的減退主要集中在計(jì)算能力的降低上，這可能和計(jì)算能力需綜合多項(xiàng)大腦功能有關(guān)，并在以往的研究中未見(jiàn)報(bào)道。

目前尚無(wú)對(duì)POCD統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，POCD診斷的重點(diǎn)是對(duì)患者進(jìn)行神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試。而神經(jīng)心理學(xué)測(cè)試量表又多種多樣，其中簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表(MMSE)、韋氏成人記憶量表(WMS)、韋氏成人智力量表 (WAIS)都是比較常用的智能狀態(tài)檢查表。MMSE側(cè)重于大腦功能的認(rèn)知方面,排除了情緒和意識(shí)異常等因素的干擾,具有較高的有效性和可信性,且簡(jiǎn)便易行,適用于老年患者術(shù)后認(rèn)知功能的評(píng)價(jià)。

綜上所述，行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者于圍術(shù)期輸注烏司他丁不僅能減少促炎性細(xì)胞因子IL-1β，IL-6的釋放，并且能促進(jìn)抗炎性細(xì)胞因子IL-10的分泌,平衡炎癥反應(yīng)，減輕圍術(shù)期老年患者的腦損害，從而降低老年人術(shù)后早期認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。

參考文獻(xiàn)

1Laalou FZ,Carre AC,Forestier C,et al.Pathophysiology postoperative cognitive dysfunction：current hypotheses[J].JChir(Paris),2008,145(4):323-330.

2Mertens MJ,Olofsen E,Engbers FH,et al.Propofol reduces perioperative remife-ntanil requirements in a synergistic manner:response sur-face modeling of p-erioperative remifentanilpropofol interactions[J].Anesthesiology,2003,99:347-352.

3陳小莉,張宜林,劉利娜.烏司他丁對(duì)心肺轉(zhuǎn)流心內(nèi)直視術(shù)患者認(rèn)知功能的影響[J].中華實(shí)用神經(jīng)疾病志,2009,12 (10):9-11.

4李靜. 老年患者非心臟術(shù)后認(rèn)知功能障礙[J].醫(yī)學(xué)綜述.2009,15,(20),3107- 3109.

5周懿之,陳杰,王祥瑞,等.不停跳冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙及與C2反應(yīng)蛋白的關(guān)系[J].臨床麻醉學(xué)雜志,2009,25(6),465-467.

6Dhawan J, Benveniste H, Nawrocky M,et al. Transient focal ischemia results in persistent and widesperad neuroinflammation and loss of glufamate NMDA receptors[J].Neuroimage,2010,51(2):599-605.

7Cibelli M FA,Terrando N,Ma D,et al.Role of interleukin-1beta in postoperative cognitive dysfunction[J].Ann Neurol,2010,68(3):360-368.

8Barrientos RM,Frank MG,Hein AM,et al.Time course of hiplxw.ampalⅡ,IL-1βand memory consolidat-ion impairments in aged rats foll-owing peripheral infection[J].Brain, Behav and IiRmun，2009,23(1)：46-54.

9Kotani N,Hashimoto H,Seeeler DI,et al.Cardiopulmonary by-pass produ-ces greater pulmonary than syste-mic proinflammatory cytokines[J].Anesth Analg,2000,90:1039-1045.

10Muller SV，Eause N，SchmidtM，et al. Cognitive dysfunction afterabdom-inal surgery in elderly patieni[J].Z Gerontol Geriatr,2004,37(6):475-485.

11Monk TG,Weldon BC,et al.Predictor so cognitive dysfunction after major noneardiac surgery[J].Anesthe-siology,2008,108(1):18-30.

12Rohan D, Buggy DJ, Crowley S, et al.Increased incidence of postop erative cognitive dysfunction 24h after minor surgery in the elderly[J].Can J Anaesth, 2005,52(2): 137-142.

13儲(chǔ)勤軍，謝廣倫，賈真.烏司他丁對(duì)開(kāi)腹大手術(shù)老年患者術(shù)后炎癥因子和認(rèn)知功能的影響[J].細(xì)胞與分子免疫學(xué)雜志，2011，27(4)：446-447.

作者單位：貴陽(yáng)市第一人民醫(yī)院麻醉科550002

doi:10.3969/j.issn.1672-4860.2016.02.019

收稿日期：2016-3-10