戈艷蕾,劉聰輝,崔紫陽,王紅陽,葛曉勵(lì),李立群,張盼盼,王立民,張嘉賓,張 婉
(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院1.呼吸科,2.內(nèi)分泌科,3.質(zhì)控辦,河北唐山063000)
?
慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血清Caspase-3和Caspase-9水平與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究*
戈艷蕾1,劉聰輝2,崔紫陽1,王紅陽1,葛曉勵(lì)1,李立群1,張盼盼1,王立民1,張嘉賓1,張婉3
(華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院1.呼吸科,2.內(nèi)分泌科,3.質(zhì)控辦,河北唐山063000)
摘要:目的探討慢性阻塞性肺疾?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱慢阻肺)合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSAHS)患者血清Caspase-3和Caspase-9水平與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。方法選取慢阻肺合并OSAHS患者312例,所有患者應(yīng)用蒙特利爾(MoCA)量表進(jìn)行認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)估,同時(shí)檢測(cè)血清半胱氨酸天冬酶-3(Caspase-3)和半胱氨酸天冬酶-9(Caspase-9),探討MoCA得分與血清Caspase-3、Caspase-9水平的相關(guān)性,以及血清Caspase-3和Caspase-9水平預(yù)測(cè)認(rèn)知障礙的受試者工作特征曲線(ROC)。結(jié)果血清Caspase-3、Caspase-9水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān),血清Caspase-3水平預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙的ROC曲線,ROC曲線下面積為0.771(95%CI:0.689,0.852),Caspase-3為10.61ng/L時(shí)約登指數(shù)最大,其敏感性和特異性分別為0.653和0.938。Caspase-9水平預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙的ROC曲線,ROC曲線下面積為0.768(95%CI:0.687,0.849),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),Caspase-9水平為11.19 ng/L時(shí)約登指數(shù)最大,其敏感性和特異性分別為0.642和0.938。結(jié)論血清Caspase-3和Caspase-9水平的變化與慢阻肺合并OSAHS患者認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān);在對(duì)認(rèn)知障礙評(píng)估意義方面,血清Caspase-3和Caspase-9水平可以預(yù)測(cè)認(rèn)知功能損傷,血清Caspase-3略優(yōu)于Caspase-9。
關(guān)鍵詞:慢性阻塞性肺疾??;阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征;認(rèn)知功能;半胱氨酸天冬酶
慢性阻塞性肺疾?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱慢阻肺)合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(obstructive sleep apneahypopnea syndrome,OSAHS)患者由于存在體內(nèi)長(zhǎng)期間歇性低氧及持續(xù)性低氧,導(dǎo)致體內(nèi)低氧-復(fù)氧后氧自由基堆積,出現(xiàn)一系列氧化應(yīng)激反應(yīng)。大腦對(duì)于氧化應(yīng)激反應(yīng)反應(yīng)明顯,相關(guān)研究證實(shí),低氧可以導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙,其中大腦細(xì)胞認(rèn)知功能損傷與神經(jīng)元細(xì)胞凋亡有關(guān),而大腦神經(jīng)元線粒體途徑凋亡已經(jīng)被證實(shí)[1-3]。Caspase-3和Caspase-9為線粒體途徑導(dǎo)致凋亡的重要啟動(dòng)和執(zhí)行蛋白酶[4-6]。本文旨在探討慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3、Caspase-9水平與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性,以期為臨床提供更簡(jiǎn)便的篩查認(rèn)知功能障礙的血清學(xué)指標(biāo)。
1.1 研究對(duì)象
選取2013年1月-2015年12月本院呼吸科住院患者中依據(jù)肺功能和睡眠監(jiān)測(cè)[7-8]結(jié)果,診斷為慢阻肺合并OSAHS患者312例。
1.2 研究方法
所有患者應(yīng)用蒙特利爾(montreal cognitive assessment,MoCA)量表[9]進(jìn)行認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)估,同時(shí)檢測(cè)血清半胱氨酸天冬酶-3(Caspase-3)和半胱氨酸天冬酶-9(Caspase-3),探討MoCA得分與血清Caspase-3、Caspase-9水平的相關(guān)性,以及血清Caspase-3和Caspase-9水平預(yù)測(cè)認(rèn)知障礙的受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve,ROC)。
1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法
采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析,計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,用Pearson相關(guān)分析兩因素的相關(guān)性;應(yīng)用ROC曲線分析對(duì)特異性和敏感性進(jìn)行分析,檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 一般資料
慢阻肺合并OSAHS患者312例。其中,男性201例,女性111例;平均年齡(53.15±7.25)歲,血清Caspase-3水平(11.22±6.55)ng/L;血清Caspase-9水平(10.66±6.57)ng/L;MoCA量表總分為(23.56± 4.00)分,呼吸暫停低通氣指數(shù)(apnea hypopnea index,AHI)為(9.12±3.87)次/h,血?dú)舛趸挤謮海╬articl pressure carbon dioxide,PCO2)為(49.12± 5.18)mmHg,慢阻肺肺功能第一秒用力呼氣容積百分比(forced expiratory volume in one second percentage,F(xiàn)EV1%)為(47.12±11.25)%。
2.2 慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3和Caspase-9水平與MoCA量表總分的相關(guān)性
慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3和Caspase-9水平與MoCA量表總分呈負(fù)相關(guān),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(r=-0.786,P=0.000)。
2.3 慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3和Caspase-9水平預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙的ROC曲線
經(jīng)MoCA量表測(cè)評(píng),以MoCA量表總分<26分為標(biāo)準(zhǔn),判定患者存在認(rèn)知功能障礙。以次分為標(biāo)準(zhǔn),繪制血清Caspase-3水平預(yù)測(cè)鼾癥患者認(rèn)知功能障礙的ROC曲線,與0.5(無效假設(shè))比較,ROC曲線下面積為0.771(95%CI:0.689,0.852),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.041)。以約登指數(shù)(Youden)中最大的一點(diǎn)為臨界值,計(jì)算出Caspase-3為10.61 ng/L時(shí)約登指數(shù)最大,其敏感性和特異性分別為0.653和0.938。Caspase-9水平預(yù)測(cè)鼾癥患者認(rèn)知功能障礙的ROC曲線,與0.5(無效假設(shè))比較,ROC曲線下面積為0.768(95%CI:0.687,0.849),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0041),以約登指數(shù)中最大的一點(diǎn)為臨界值,計(jì)算出Caspase-9為11.19 ng/L時(shí)約登指數(shù)最大,其敏感性和特異性分別為0.642和0.938。見附表和圖1~3。
附表 鼾癥患者血清Caspase-3和Caspase-9水平含量與MoCA評(píng)分的ROC曲線分析結(jié)果
圖1 血清Caspase-3水平與MoCA評(píng)分的ROC曲線
圖2 血清Caspase-9水平與MoCA評(píng)分的ROC曲線
圖3 血清Caspase-3和Caspase-9水平與MoCA評(píng)分的ROC曲線比較
慢阻肺患者臨床上以慢性咳嗽、咳痰及進(jìn)行性加重的呼吸困難為特征,病理上以終末氣道遠(yuǎn)肺泡腔的不可逆性改變?yōu)楸憩F(xiàn),患者多存在慢性、持續(xù)性低氧狀態(tài);而OSAHS患者臨床上以打鼾和睡眠呼吸暫停為特征,存在間歇性低氧和復(fù)氧交替,導(dǎo)致體內(nèi)氧化應(yīng)激和大量氧自由基堆積,引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷[10-12]。目前研究證實(shí),慢阻肺和OSAHS患者存在認(rèn)知障礙,而針對(duì)慢阻肺合并OSAHS患者,即重疊綜合癥患者的認(rèn)知障礙損傷相關(guān)研究尚少。
目前認(rèn)知障礙評(píng)估多依賴于相關(guān)量表,其中以簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查(mini-mental state examination,MMSE)、MoCA量表、擴(kuò)充癡呆量表等在臨床應(yīng)用廣泛[13]。MoCA量表易理解,可操作性強(qiáng),對(duì)認(rèn)知功能障礙的敏感性和特異性較高。針對(duì)存在認(rèn)知障礙人群,應(yīng)用MMSE和MoCA評(píng)估的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn),MMSE能夠檢出30%的異常人群,而MoCA能夠檢出80%的異常率。同時(shí),MoCA量表涉及注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力等多方面檢測(cè),因此針對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙患者,應(yīng)用MoCA量表具有較好的敏感性和特異性[9]。由于MoCA量表在一定程度上與患者受教育程度、經(jīng)濟(jì)及社會(huì)地位相關(guān),需要患者配合度較高,在臨床上應(yīng)用起來仍較為費(fèi)時(shí)、費(fèi)力,因此,探尋一種簡(jiǎn)便的血清學(xué)指標(biāo)有其臨床可行性和必要性。
目前研究證實(shí),慢阻肺和OSAHS患者認(rèn)知障礙的發(fā)生與海馬區(qū)神經(jīng)元的退變或丟失直接相關(guān)[1-3]。海馬區(qū)結(jié)構(gòu)的完整性相對(duì)于空間學(xué)習(xí)記憶能力來說是至關(guān)重要的,而神經(jīng)細(xì)胞凋亡機(jī)制在海馬區(qū)功能受損中發(fā)揮重要作用。Caspase半胱氨酸蛋白酶家族引發(fā)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)是細(xì)胞凋亡過程的中心環(huán)節(jié),其激活主要包括線粒體依賴途徑和死亡受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑,而線粒體途徑在神經(jīng)細(xì)胞凋亡中的作用是目前研究的點(diǎn)[4-6]。該研究中觀察線粒體途徑的關(guān)鍵是對(duì)Caspases-9和Caspases-3進(jìn)行觀察。
本研究中發(fā)現(xiàn),慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3和Caspase-9水平與MoCA量表總分呈負(fù)相關(guān),經(jīng)MoCA量表測(cè)評(píng),以此為標(biāo)準(zhǔn),繪制血清Caspase-3水平預(yù)測(cè)鼾癥患者認(rèn)知功能障礙的ROC曲線,與0.5(無效假設(shè))比較,ROC曲線下面積為0.771(95%CI:0.689,0.852),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);以約登指數(shù)中最大的一點(diǎn)為臨界值,計(jì)算出Caspase-3為10.61 ng/L時(shí)約登指數(shù)最大,其敏感性和特異性分別為0.653和0.938。Caspase-9水平預(yù)測(cè)鼾癥患者認(rèn)知功能障礙的ROC曲線,與0.5(無效假設(shè))比較,ROC曲線下面積為0.768(95%CI:0.687,0.849),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),以約登指數(shù)中最大的一點(diǎn)為臨界值,計(jì)算出Caspase-9為11.19 ng/L時(shí)約登指數(shù)最大,其敏感性和特異性分別為0.642和0.938,表明血清Caspase-3和Caspase-9水平的變化與慢阻肺合并OSAHS患者認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān);在對(duì)認(rèn)知障礙評(píng)估意義方面,血清Caspase-3和Caspase-9水平可以預(yù)測(cè)認(rèn)知功能損傷,且血清Caspase-9優(yōu)于Caspase-3。
綜上所述,在慢阻肺合并OSAHS患者中,進(jìn)行認(rèn)知障礙篩查時(shí),除常規(guī)認(rèn)知量表外,可以聯(lián)合血清Caspase-3和Caspase-9水平進(jìn)行判斷,針對(duì)不能進(jìn)行量表檢查的患者,血清Caspase-3和Caspase-9水平進(jìn)行認(rèn)知功能判斷具有較好地敏感性和特異性,且便于臨床醫(yī)師進(jìn)行檢測(cè)。
參考文獻(xiàn):
[1]DODD J W,GETOV S V,JONES P W. Cognitive function in COPD[J]. European Respiratory Journal,2010,35(4): 913-922.
[2]汪斌如,徐先榮,梁耕田,等.中重度OSAHS患者海馬及腦皮質(zhì)代謝紊亂與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究[J].臨床耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2015,29(7): 607-611.
[3]CANESSA N,CASTRONOVO V,CAPPA S F,et al. Obstructive sleep apnea: brain structural changes and neurocognitive function before after treatment[J]. Am J Respir Cril Care Med,2011,183 (10): 1419-1426.
[4]PARK H J,KIM M J,HA E,et al. Apoptotic effect of hesperidin through caspase 3 activation in human colon cancer cells,SNUC4[J]. Phytomedicin,2008,15(1/2): 147-151.
[5]閆昆明,劉英,張芮,等.新生大鼠缺氧缺血性腦損傷caspase-3表達(dá)與自由基損傷機(jī)制的研究[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志,2015,8: 1094-1097.
[6]陳素艷,張振香,高峰,等.常壓氧療對(duì)大鼠腦缺血再灌注后腦組織Caspase-9及Caspase-3 mRNA表達(dá)的影響[J].鄭州大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2014,2: 203-206.
[7]陳亞紅,王辰. 2015年更新版GOLD慢性阻塞性肺疾病診斷、治療和預(yù)防的全球策略簡(jiǎn)介[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志:電子版,2015,2: 34-39.
[8]中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)睡眠呼吸障礙學(xué)組.阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南(2011年修訂版)[J].中華結(jié)核和呼吸雜志,2012,35(1): 9-12.
[9]王興霞,羅華.幾種認(rèn)知評(píng)估量表在阿爾茨海默病篩查中的應(yīng)用[J].臨床合理用藥雜志,2015,6: 173-174.
[10]PARK S K,LARSON J L. Cognitive function as measured by trail making test in patients with COPD[J]. Western Journal of Nursing Research,2015,37(2): 236-256.
[11]O'DONOGHUE F J,WELLARD R M,ROCHFORD P D,et al. Magnetic resonance spectroscopy and neurocognitive dysfunction in obstructive sleep apnea before and after CPAP treatment[J]. Sleep,2012,35(1): 41-48.
[12]CANESSA N,CASTRONOVO V,CAPPA S F,et al. Obstructive sleep apnea: brain structural changes and neurocognitive function before after treatment[J]. Am J Respir Cril Care Med,2011,183(10): 1419-1426.
[13]王興霞,羅華.幾種認(rèn)知評(píng)估量表在阿爾茨海默病篩查中的應(yīng)用[J].臨床合理用藥雜志,2015,6: 173-174.
(童穎丹編輯)
Correlation of serum Caspase-3 and Caspase-9 levels with cognitive dysfunction in patients of chronic obstructive pulmonary disease complicated with OSAHS*
Yan-lei Ge1,Cong-hui Liu2,Zi-yang Cui1,Hong-yang Wang1,Xiao-li Ge1,Li-qun Li1,Pan-pan Zhang1,Li-min Wang1,Jia-bin Zhang1,Wan Zhang3
(1. Department of Respiratory Diseases,2. Department of Endocrinology,3. Quality Control and Management Office,the Affiliated Hospital,North China University of Science and Technology,Tangshan,Hebei,063000,China)
Abstract:Objective To investigate the correlation of serum Caspase-3 and Caspase-9 levels with cognitive dysfunction in patients of chronic obstructive pulmonary disease(COPD)complicated with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome(OSAHS). Methods A total of 312 cases of COPD complicated with OSAHS patients were enrolled into the study. Montreal(MoCA)scale was used to assess cognitive function. Serum Caspase-3 and Caspase-9 levels were detected. The correlations of serum Caspase-3 and Caspase-9 levelswith MoCA score were investigated. ROC curves of serum Caspase-3 and Caspase-9 levels in prediction of cognitive dysfunction were analyzed. Results Serum Caspase-3 and Caspase-9 levels had negative correlations with MoCA scores. The area under ROC curve(AUC)of serum Caspase-3 level to predict cognitive dysfunction was 0.771(95%CI:0.689,0.852;P<0.05);Youden index was the biggest when the Caspase-3 level was 10.61 ng/L,the sensitivity and specificity were 0.653 and 0.938 respectively. The AUC of serum Caspase-9 level to predict cognitive dysfunction was 0.768(95%CI:0.687,0.849;P<0.05). At the biggest Youden index,the Caspase-9 level was 11.19 ng/L,the sensitivity and specificity were 0.642 and 0.938 respectively. Conclusions Serum Caspase-3 and Caspase-9 levels have negative correlations with cognitive impairment in patients of COPD complicated with OSAHS. Serum Caspase-9 and Caspase-3 levels can predict the cognitive impairment,and Caspase-3 is superior to Caspase-9.
Keywords:chronic obstructive pulmonary disease;obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome;cognitive function;Caspase
中圖分類號(hào):R563.3
文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:B
DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.11.016
文章編號(hào):1005-8982(2016)11-0077-04
收稿日期:2016-01-11
*基金項(xiàng)目:河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目(No:152777163);河北省政府資助臨床醫(yī)學(xué)優(yōu)秀人才培養(yǎng)和基礎(chǔ)課題研究項(xiàng)目(No:361036)
[通信作者]王紅陽,E-mail:tsmywhy@163.com;Tel:0315-3726331