戈艷蕾，劉聰輝，崔紫陽，王紅陽，葛曉勵，李立群，張盼盼，王立民，張嘉賓，張　婉

（華北理工大學附屬醫(yī)院1.呼吸科，2.內分泌科，3.質控辦，河北唐山063000）

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慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血清Caspase-3和Caspase-9水平與認知功能障礙的相關性研究*

戈艷蕾1，劉聰輝2，崔紫陽1，王紅陽1，葛曉勵1，李立群1，張盼盼1，王立民1，張嘉賓1，張婉3

（華北理工大學附屬醫(yī)院1.呼吸科，2.內分泌科，3.質控辦，河北唐山063000）

摘要：目的探討慢性阻塞性肺疾病（以下簡稱慢阻肺）合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS）患者血清Caspase-3和Caspase-9水平與認知功能障礙的相關性。方法選取慢阻肺合并OSAHS患者312例，所有患者應用蒙特利爾（MoCA）量表進行認知領域評估，同時檢測血清半胱氨酸天冬酶-3（Caspase-3）和半胱氨酸天冬酶-9（Caspase-9），探討MoCA得分與血清Caspase-3、Caspase-9水平的相關性，以及血清Caspase-3和Caspase-9水平預測認知障礙的受試者工作特征曲線（ROC）。結果血清Caspase-3、Caspase-9水平與MoCA評分呈負相關，血清Caspase-3水平預測認知功能障礙的ROC曲線，ROC曲線下面積為0.771（95％CI：0.689，0.852），Caspase-3為10.61ng/L時約登指數(shù)最大，其敏感性和特異性分別為0.653和0.938。Caspase-9水平預測認知功能障礙的ROC曲線，ROC曲線下面積為0.768（95％CI：0.687，0.849），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），Caspase-9水平為11.19 ng/L時約登指數(shù)最大，其敏感性和特異性分別為0.642和0.938。結論血清Caspase-3和Caspase-9水平的變化與慢阻肺合并OSAHS患者認知障礙的發(fā)生有關；在對認知障礙評估意義方面，血清Caspase-3和Caspase-9水平可以預測認知功能損傷，血清Caspase-3略優(yōu)于Caspase-9。

關鍵詞：慢性阻塞性肺疾??；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；認知功能；半胱氨酸天冬酶

慢性阻塞性肺疾?。ㄒ韵潞喎Q慢阻肺）合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apneahypopnea syndrome，OSAHS）患者由于存在體內長期間歇性低氧及持續(xù)性低氧，導致體內低氧-復氧后氧自由基堆積，出現(xiàn)一系列氧化應激反應。大腦對于氧化應激反應反應明顯，相關研究證實，低氧可以導致認知功能障礙，其中大腦細胞認知功能損傷與神經(jīng)元細胞凋亡有關，而大腦神經(jīng)元線粒體途徑凋亡已經(jīng)被證實［1-3］。Caspase-3和Caspase-9為線粒體途徑導致凋亡的重要啟動和執(zhí)行蛋白酶［4-6］。本文旨在探討慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3、Caspase-9水平與認知功能障礙的相關性，以期為臨床提供更簡便的篩查認知功能障礙的血清學指標。

1　資料與方法

1.1 研究對象

選取2013年1月-2015年12月本院呼吸科住院患者中依據(jù)肺功能和睡眠監(jiān)測［7-8］結果，診斷為慢阻肺合并OSAHS患者312例。

1.2 研究方法

所有患者應用蒙特利爾（montreal cognitive assessment，MoCA）量表［9］進行認知領域評估，同時檢測血清半胱氨酸天冬酶-3（Caspase-3）和半胱氨酸天冬酶-9（Caspase-3），探討MoCA得分與血清Caspase-3、Caspase-9水平的相關性，以及血清Caspase-3和Caspase-9水平預測認知障礙的受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，用Pearson相關分析兩因素的相關性；應用ROC曲線分析對特異性和敏感性進行分析，檢驗水準為α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2　結果

2.1 一般資料

慢阻肺合并OSAHS患者312例。其中，男性201例，女性111例；平均年齡（53.15±7.25）歲，血清Caspase-3水平（11.22±6.55）ng/L；血清Caspase-9水平（10.66±6.57）ng/L；MoCA量表總分為（23.56± 4.00）分，呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）為（9.12±3.87）次/h，血氣二氧化碳分壓（particl pressure carbon dioxide，PCO2）為（49.12± 5.18）mmHg，慢阻肺肺功能第一秒用力呼氣容積百分比（forced expiratory volume in one second percentage，F(xiàn)EV1％）為（47.12±11.25）％。

2.2 慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3和Caspase-9水平與MoCA量表總分的相關性

慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3和Caspase-9水平與MoCA量表總分呈負相關，差異有統(tǒng)計學意義（r=-0.786，P=0.000）。

2.3 慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3和Caspase-9水平預測認知功能障礙的ROC曲線

經(jīng)MoCA量表測評，以MoCA量表總分＜26分為標準，判定患者存在認知功能障礙。以次分為標準，繪制血清Caspase-3水平預測鼾癥患者認知功能障礙的ROC曲線，與0.5（無效假設）比較，ROC曲線下面積為0.771（95％CI：0.689，0.852），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.041）。以約登指數(shù)（Youden）中最大的一點為臨界值，計算出Caspase-3為10.61 ng/L時約登指數(shù)最大，其敏感性和特異性分別為0.653和0.938。Caspase-9水平預測鼾癥患者認知功能障礙的ROC曲線，與0.5（無效假設）比較，ROC曲線下面積為0.768（95％CI：0.687，0.849），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.0041），以約登指數(shù)中最大的一點為臨界值，計算出Caspase-9為11.19 ng/L時約登指數(shù)最大，其敏感性和特異性分別為0.642和0.938。見附表和圖1～3。

附表　鼾癥患者血清Caspase-3和Caspase-9水平含量與MoCA評分的ROC曲線分析結果

圖1　血清Caspase-3水平與MoCA評分的ROC曲線

圖2　血清Caspase-9水平與MoCA評分的ROC曲線

圖3　血清Caspase-3和Caspase-9水平與MoCA評分的ROC曲線比較

3　討論

慢阻肺患者臨床上以慢性咳嗽、咳痰及進行性加重的呼吸困難為特征，病理上以終末氣道遠肺泡腔的不可逆性改變?yōu)楸憩F(xiàn)，患者多存在慢性、持續(xù)性低氧狀態(tài)；而OSAHS患者臨床上以打鼾和睡眠呼吸暫停為特征，存在間歇性低氧和復氧交替，導致體內氧化應激和大量氧自由基堆積，引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷［10-12］。目前研究證實，慢阻肺和OSAHS患者存在認知障礙，而針對慢阻肺合并OSAHS患者，即重疊綜合癥患者的認知障礙損傷相關研究尚少。

目前認知障礙評估多依賴于相關量表，其中以簡易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）、MoCA量表、擴充癡呆量表等在臨床應用廣泛［13］。MoCA量表易理解，可操作性強，對認知功能障礙的敏感性和特異性較高。針對存在認知障礙人群，應用MMSE和MoCA評估的相關研究發(fā)現(xiàn)，MMSE能夠檢出30％的異常人群，而MoCA能夠檢出80％的異常率。同時，MoCA量表涉及注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結構技能、抽象思維、計算和定向力等多方面檢測，因此針對輕度認知功能障礙患者，應用MoCA量表具有較好的敏感性和特異性［9］。由于MoCA量表在一定程度上與患者受教育程度、經(jīng)濟及社會地位相關，需要患者配合度較高，在臨床上應用起來仍較為費時、費力，因此，探尋一種簡便的血清學指標有其臨床可行性和必要性。

目前研究證實，慢阻肺和OSAHS患者認知障礙的發(fā)生與海馬區(qū)神經(jīng)元的退變或丟失直接相關［1-3］。海馬區(qū)結構的完整性相對于空間學習記憶能力來說是至關重要的，而神經(jīng)細胞凋亡機制在海馬區(qū)功能受損中發(fā)揮重要作用。Caspase半胱氨酸蛋白酶家族引發(fā)的級聯(lián)反應是細胞凋亡過程的中心環(huán)節(jié)，其激活主要包括線粒體依賴途徑和死亡受體介導的信號傳導途徑，而線粒體途徑在神經(jīng)細胞凋亡中的作用是目前研究的點［4-6］。該研究中觀察線粒體途徑的關鍵是對Caspases-9和Caspases-3進行觀察。

本研究中發(fā)現(xiàn)，慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3和Caspase-9水平與MoCA量表總分呈負相關，經(jīng)MoCA量表測評，以此為標準，繪制血清Caspase-3水平預測鼾癥患者認知功能障礙的ROC曲線，與0.5（無效假設）比較，ROC曲線下面積為0.771（95％CI：0.689，0.852），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；以約登指數(shù)中最大的一點為臨界值，計算出Caspase-3為10.61 ng/L時約登指數(shù)最大，其敏感性和特異性分別為0.653和0.938。Caspase-9水平預測鼾癥患者認知功能障礙的ROC曲線，與0.5（無效假設）比較，ROC曲線下面積為0.768（95％CI：0.687，0.849），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），以約登指數(shù)中最大的一點為臨界值，計算出Caspase-9為11.19 ng/L時約登指數(shù)最大，其敏感性和特異性分別為0.642和0.938，表明血清Caspase-3和Caspase-9水平的變化與慢阻肺合并OSAHS患者認知障礙的發(fā)生有關；在對認知障礙評估意義方面，血清Caspase-3和Caspase-9水平可以預測認知功能損傷，且血清Caspase-9優(yōu)于Caspase-3。

綜上所述，在慢阻肺合并OSAHS患者中，進行認知障礙篩查時，除常規(guī)認知量表外，可以聯(lián)合血清Caspase-3和Caspase-9水平進行判斷，針對不能進行量表檢查的患者，血清Caspase-3和Caspase-9水平進行認知功能判斷具有較好地敏感性和特異性，且便于臨床醫(yī)師進行檢測。

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［13］王興霞，羅華.幾種認知評估量表在阿爾茨海默病篩查中的應用［J］.臨床合理用藥雜志，2015，6: 173-174.

（童穎丹編輯）

Correlation of serum Caspase-3 and Caspase-9 levels with cognitive dysfunction in patients of chronic obstructive pulmonary disease complicated with OSAHS*

Yan-lei Ge1，Cong-hui Liu2，Zi-yang Cui1，Hong-yang Wang1，Xiao-li Ge1，Li-qun Li1，Pan-pan Zhang1，Li-min Wang1，Jia-bin Zhang1，Wan Zhang3
（1. Department of Respiratory Diseases，2. Department of Endocrinology，3. Quality Control and Management Office，the Affiliated Hospital，North China University of Science and Technology，Tangshan，Hebei，063000，China）

Abstract:Objective To investigate the correlation of serum Caspase-3 and Caspase-9 levels with cognitive dysfunction in patients of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）complicated with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome（OSAHS）. Methods A total of 312 cases of COPD complicated with OSAHS patients were enrolled into the study. Montreal（MoCA）scale was used to assess cognitive function. Serum Caspase-3 and Caspase-9 levels were detected. The correlations of serum Caspase-3 and Caspase-9 levelswith MoCA score were investigated. ROC curves of serum Caspase-3 and Caspase-9 levels in prediction of cognitive dysfunction were analyzed. Results Serum Caspase-3 and Caspase-9 levels had negative correlations with MoCA scores. The area under ROC curve（AUC）of serum Caspase-3 level to predict cognitive dysfunction was 0.771（95％CI：0.689，0.852；P＜0.05）；Youden index was the biggest when the Caspase-3 level was 10.61 ng/L，the sensitivity and specificity were 0.653 and 0.938 respectively. The AUC of serum Caspase-9 level to predict cognitive dysfunction was 0.768（95％CI：0.687，0.849；P＜0.05）. At the biggest Youden index，the Caspase-9 level was 11.19 ng/L，the sensitivity and specificity were 0.642 and 0.938 respectively. Conclusions Serum Caspase-3 and Caspase-9 levels have negative correlations with cognitive impairment in patients of COPD complicated with OSAHS. Serum Caspase-9 and Caspase-3 levels can predict the cognitive impairment，and Caspase-3 is superior to Caspase-9.

Keywords:chronic obstructive pulmonary disease；obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome；cognitive function；Caspase

中圖分類號：R563.3

文獻標識碼：B

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.11.016

文章編號：1005-8982（2016）11-0077-04

收稿日期：2016-01-11

*基金項目：河北省科技計劃項目（No：152777163）；河北省政府資助臨床醫(yī)學優(yōu)秀人才培養(yǎng)和基礎課題研究項目（No：361036）

［通信作者］王紅陽，E-mail：tsmywhy@163.com；Tel：0315-3726331