戈艷蕾，劉聰輝，崔紫陽，王紅陽，葛曉勵(lì)，李立群，張盼盼，王立民，張嘉賓，張　婉

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院1.呼吸科，2.內(nèi)分泌科，3.質(zhì)控辦，河北唐山063000）

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慢性阻塞性肺疾病合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者血清Caspase-3和Caspase-9水平與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性研究*

戈艷蕾1，劉聰輝2，崔紫陽1，王紅陽1，葛曉勵(lì)1，李立群1，張盼盼1，王立民1，張嘉賓1，張婉3

（華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院1.呼吸科，2.內(nèi)分泌科，3.質(zhì)控辦，河北唐山063000）

摘要：目的探討慢性阻塞性肺疾?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱慢阻肺）合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（OSAHS）患者血清Caspase-3和Caspase-9水平與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性。方法選取慢阻肺合并OSAHS患者312例，所有患者應(yīng)用蒙特利爾（MoCA）量表進(jìn)行認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)估，同時(shí)檢測(cè)血清半胱氨酸天冬酶-3（Caspase-3）和半胱氨酸天冬酶-9（Caspase-9），探討MoCA得分與血清Caspase-3、Caspase-9水平的相關(guān)性，以及血清Caspase-3和Caspase-9水平預(yù)測(cè)認(rèn)知障礙的受試者工作特征曲線（ROC）。結(jié)果血清Caspase-3、Caspase-9水平與MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)，血清Caspase-3水平預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙的ROC曲線，ROC曲線下面積為0.771（95％CI：0.689，0.852），Caspase-3為10.61ng/L時(shí)約登指數(shù)最大，其敏感性和特異性分別為0.653和0.938。Caspase-9水平預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙的ROC曲線，ROC曲線下面積為0.768（95％CI：0.687，0.849），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），Caspase-9水平為11.19 ng/L時(shí)約登指數(shù)最大，其敏感性和特異性分別為0.642和0.938。結(jié)論血清Caspase-3和Caspase-9水平的變化與慢阻肺合并OSAHS患者認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)；在對(duì)認(rèn)知障礙評(píng)估意義方面，血清Caspase-3和Caspase-9水平可以預(yù)測(cè)認(rèn)知功能損傷，血清Caspase-3略優(yōu)于Caspase-9。

關(guān)鍵詞：慢性阻塞性肺疾??；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；認(rèn)知功能；半胱氨酸天冬酶

慢性阻塞性肺疾?。ㄒ韵潞?jiǎn)稱慢阻肺）合并阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征（obstructive sleep apneahypopnea syndrome，OSAHS）患者由于存在體內(nèi)長(zhǎng)期間歇性低氧及持續(xù)性低氧，導(dǎo)致體內(nèi)低氧-復(fù)氧后氧自由基堆積，出現(xiàn)一系列氧化應(yīng)激反應(yīng)。大腦對(duì)于氧化應(yīng)激反應(yīng)反應(yīng)明顯，相關(guān)研究證實(shí)，低氧可以導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙，其中大腦細(xì)胞認(rèn)知功能損傷與神經(jīng)元細(xì)胞凋亡有關(guān)，而大腦神經(jīng)元線粒體途徑凋亡已經(jīng)被證實(shí)［1-3］。Caspase-3和Caspase-9為線粒體途徑導(dǎo)致凋亡的重要啟動(dòng)和執(zhí)行蛋白酶［4-6］。本文旨在探討慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3、Caspase-9水平與認(rèn)知功能障礙的相關(guān)性，以期為臨床提供更簡(jiǎn)便的篩查認(rèn)知功能障礙的血清學(xué)指標(biāo)。

1　資料與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2013年1月-2015年12月本院呼吸科住院患者中依據(jù)肺功能和睡眠監(jiān)測(cè)［7-8］結(jié)果，診斷為慢阻肺合并OSAHS患者312例。

1.2 研究方法

所有患者應(yīng)用蒙特利爾（montreal cognitive assessment，MoCA）量表［9］進(jìn)行認(rèn)知領(lǐng)域評(píng)估，同時(shí)檢測(cè)血清半胱氨酸天冬酶-3（Caspase-3）和半胱氨酸天冬酶-9（Caspase-3），探討MoCA得分與血清Caspase-3、Caspase-9水平的相關(guān)性，以及血清Caspase-3和Caspase-9水平預(yù)測(cè)認(rèn)知障礙的受試者工作特征曲線（receiver operating characteristic curve，ROC）。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，用Pearson相關(guān)分析兩因素的相關(guān)性；應(yīng)用ROC曲線分析對(duì)特異性和敏感性進(jìn)行分析，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為α=0.05，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 一般資料

慢阻肺合并OSAHS患者312例。其中，男性201例，女性111例；平均年齡（53.15±7.25）歲，血清Caspase-3水平（11.22±6.55）ng/L；血清Caspase-9水平（10.66±6.57）ng/L；MoCA量表總分為（23.56± 4.00）分，呼吸暫停低通氣指數(shù)（apnea hypopnea index，AHI）為（9.12±3.87）次/h，血?dú)舛趸挤謮海╬articl pressure carbon dioxide，PCO2）為（49.12± 5.18）mmHg，慢阻肺肺功能第一秒用力呼氣容積百分比（forced expiratory volume in one second percentage，F(xiàn)EV1％）為（47.12±11.25）％。

2.2 慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3和Caspase-9水平與MoCA量表總分的相關(guān)性

慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3和Caspase-9水平與MoCA量表總分呈負(fù)相關(guān)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（r=-0.786，P=0.000）。

2.3 慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3和Caspase-9水平預(yù)測(cè)認(rèn)知功能障礙的ROC曲線

經(jīng)MoCA量表測(cè)評(píng)，以MoCA量表總分＜26分為標(biāo)準(zhǔn)，判定患者存在認(rèn)知功能障礙。以次分為標(biāo)準(zhǔn)，繪制血清Caspase-3水平預(yù)測(cè)鼾癥患者認(rèn)知功能障礙的ROC曲線，與0.5（無效假設(shè)）比較，ROC曲線下面積為0.771（95％CI：0.689，0.852），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.041）。以約登指數(shù)（Youden）中最大的一點(diǎn)為臨界值，計(jì)算出Caspase-3為10.61 ng/L時(shí)約登指數(shù)最大，其敏感性和特異性分別為0.653和0.938。Caspase-9水平預(yù)測(cè)鼾癥患者認(rèn)知功能障礙的ROC曲線，與0.5（無效假設(shè)）比較，ROC曲線下面積為0.768（95％CI：0.687，0.849），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.0041），以約登指數(shù)中最大的一點(diǎn)為臨界值，計(jì)算出Caspase-9為11.19 ng/L時(shí)約登指數(shù)最大，其敏感性和特異性分別為0.642和0.938。見附表和圖1～3。

附表　鼾癥患者血清Caspase-3和Caspase-9水平含量與MoCA評(píng)分的ROC曲線分析結(jié)果

圖1　血清Caspase-3水平與MoCA評(píng)分的ROC曲線

圖2　血清Caspase-9水平與MoCA評(píng)分的ROC曲線

圖3　血清Caspase-3和Caspase-9水平與MoCA評(píng)分的ROC曲線比較

3　討論

慢阻肺患者臨床上以慢性咳嗽、咳痰及進(jìn)行性加重的呼吸困難為特征，病理上以終末氣道遠(yuǎn)肺泡腔的不可逆性改變?yōu)楸憩F(xiàn)，患者多存在慢性、持續(xù)性低氧狀態(tài)；而OSAHS患者臨床上以打鼾和睡眠呼吸暫停為特征，存在間歇性低氧和復(fù)氧交替，導(dǎo)致體內(nèi)氧化應(yīng)激和大量氧自由基堆積，引起神經(jīng)系統(tǒng)損傷［10-12］。目前研究證實(shí)，慢阻肺和OSAHS患者存在認(rèn)知障礙，而針對(duì)慢阻肺合并OSAHS患者，即重疊綜合癥患者的認(rèn)知障礙損傷相關(guān)研究尚少。

目前認(rèn)知障礙評(píng)估多依賴于相關(guān)量表，其中以簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）、MoCA量表、擴(kuò)充癡呆量表等在臨床應(yīng)用廣泛［13］。MoCA量表易理解，可操作性強(qiáng)，對(duì)認(rèn)知功能障礙的敏感性和特異性較高。針對(duì)存在認(rèn)知障礙人群，應(yīng)用MMSE和MoCA評(píng)估的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，MMSE能夠檢出30％的異常人群，而MoCA能夠檢出80％的異常率。同時(shí)，MoCA量表涉及注意與集中、執(zhí)行功能、記憶、語言、視結(jié)構(gòu)技能、抽象思維、計(jì)算和定向力等多方面檢測(cè)，因此針對(duì)輕度認(rèn)知功能障礙患者，應(yīng)用MoCA量表具有較好的敏感性和特異性［9］。由于MoCA量表在一定程度上與患者受教育程度、經(jīng)濟(jì)及社會(huì)地位相關(guān)，需要患者配合度較高，在臨床上應(yīng)用起來仍較為費(fèi)時(shí)、費(fèi)力，因此，探尋一種簡(jiǎn)便的血清學(xué)指標(biāo)有其臨床可行性和必要性。

目前研究證實(shí)，慢阻肺和OSAHS患者認(rèn)知障礙的發(fā)生與海馬區(qū)神經(jīng)元的退變或丟失直接相關(guān)［1-3］。海馬區(qū)結(jié)構(gòu)的完整性相對(duì)于空間學(xué)習(xí)記憶能力來說是至關(guān)重要的，而神經(jīng)細(xì)胞凋亡機(jī)制在海馬區(qū)功能受損中發(fā)揮重要作用。Caspase半胱氨酸蛋白酶家族引發(fā)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)是細(xì)胞凋亡過程的中心環(huán)節(jié)，其激活主要包括線粒體依賴途徑和死亡受體介導(dǎo)的信號(hào)傳導(dǎo)途徑，而線粒體途徑在神經(jīng)細(xì)胞凋亡中的作用是目前研究的點(diǎn)［4-6］。該研究中觀察線粒體途徑的關(guān)鍵是對(duì)Caspases-9和Caspases-3進(jìn)行觀察。

本研究中發(fā)現(xiàn)，慢阻肺合并OSAHS患者血清Caspase-3和Caspase-9水平與MoCA量表總分呈負(fù)相關(guān)，經(jīng)MoCA量表測(cè)評(píng)，以此為標(biāo)準(zhǔn)，繪制血清Caspase-3水平預(yù)測(cè)鼾癥患者認(rèn)知功能障礙的ROC曲線，與0.5（無效假設(shè)）比較，ROC曲線下面積為0.771（95％CI：0.689，0.852），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；以約登指數(shù)中最大的一點(diǎn)為臨界值，計(jì)算出Caspase-3為10.61 ng/L時(shí)約登指數(shù)最大，其敏感性和特異性分別為0.653和0.938。Caspase-9水平預(yù)測(cè)鼾癥患者認(rèn)知功能障礙的ROC曲線，與0.5（無效假設(shè)）比較，ROC曲線下面積為0.768（95％CI：0.687，0.849），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），以約登指數(shù)中最大的一點(diǎn)為臨界值，計(jì)算出Caspase-9為11.19 ng/L時(shí)約登指數(shù)最大，其敏感性和特異性分別為0.642和0.938，表明血清Caspase-3和Caspase-9水平的變化與慢阻肺合并OSAHS患者認(rèn)知障礙的發(fā)生有關(guān)；在對(duì)認(rèn)知障礙評(píng)估意義方面，血清Caspase-3和Caspase-9水平可以預(yù)測(cè)認(rèn)知功能損傷，且血清Caspase-9優(yōu)于Caspase-3。

綜上所述，在慢阻肺合并OSAHS患者中，進(jìn)行認(rèn)知障礙篩查時(shí)，除常規(guī)認(rèn)知量表外，可以聯(lián)合血清Caspase-3和Caspase-9水平進(jìn)行判斷，針對(duì)不能進(jìn)行量表檢查的患者，血清Caspase-3和Caspase-9水平進(jìn)行認(rèn)知功能判斷具有較好地敏感性和特異性，且便于臨床醫(yī)師進(jìn)行檢測(cè)。

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（童穎丹編輯）

Correlation of serum Caspase-3 and Caspase-9 levels with cognitive dysfunction in patients of chronic obstructive pulmonary disease complicated with OSAHS*

Yan-lei Ge1，Cong-hui Liu2，Zi-yang Cui1，Hong-yang Wang1，Xiao-li Ge1，Li-qun Li1，Pan-pan Zhang1，Li-min Wang1，Jia-bin Zhang1，Wan Zhang3
（1. Department of Respiratory Diseases，2. Department of Endocrinology，3. Quality Control and Management Office，the Affiliated Hospital，North China University of Science and Technology，Tangshan，Hebei，063000，China）

Abstract:Objective To investigate the correlation of serum Caspase-3 and Caspase-9 levels with cognitive dysfunction in patients of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）complicated with obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome（OSAHS）. Methods A total of 312 cases of COPD complicated with OSAHS patients were enrolled into the study. Montreal（MoCA）scale was used to assess cognitive function. Serum Caspase-3 and Caspase-9 levels were detected. The correlations of serum Caspase-3 and Caspase-9 levelswith MoCA score were investigated. ROC curves of serum Caspase-3 and Caspase-9 levels in prediction of cognitive dysfunction were analyzed. Results Serum Caspase-3 and Caspase-9 levels had negative correlations with MoCA scores. The area under ROC curve（AUC）of serum Caspase-3 level to predict cognitive dysfunction was 0.771（95％CI：0.689，0.852；P＜0.05）；Youden index was the biggest when the Caspase-3 level was 10.61 ng/L，the sensitivity and specificity were 0.653 and 0.938 respectively. The AUC of serum Caspase-9 level to predict cognitive dysfunction was 0.768（95％CI：0.687，0.849；P＜0.05）. At the biggest Youden index，the Caspase-9 level was 11.19 ng/L，the sensitivity and specificity were 0.642 and 0.938 respectively. Conclusions Serum Caspase-3 and Caspase-9 levels have negative correlations with cognitive impairment in patients of COPD complicated with OSAHS. Serum Caspase-9 and Caspase-3 levels can predict the cognitive impairment，and Caspase-3 is superior to Caspase-9.

Keywords:chronic obstructive pulmonary disease；obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome；cognitive function；Caspase

中圖分類號(hào)：R563.3

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.11.016

文章編號(hào)：1005-8982（2016）11-0077-04

收稿日期：2016-01-11

*基金項(xiàng)目：河北省科技計(jì)劃項(xiàng)目（No：152777163）；河北省政府資助臨床醫(yī)學(xué)優(yōu)秀人才培養(yǎng)和基礎(chǔ)課題研究項(xiàng)目（No：361036）

［通信作者］王紅陽，E-mail：tsmywhy@163.com；Tel：0315-3726331