徐　輝，王志勇，常　輝，李俊鵬，劉　英

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科，河北承德067000）

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性激素與前列腺癌病理分級及臨床分期的相關(guān)性*

徐輝，王志勇，常輝，李俊鵬，劉英

（承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院泌尿外科，河北承德067000）

摘要：目的探討前列腺癌（PCa）患者血清性激素睪酮（T）、雌二醇（E2）、孕激素（P）、卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）及泌乳素（PRL）的水平及其與PCa的病理分級及臨床分期的相關(guān)性。方法PCa和良性前列腺增生癥（BPH）患者各45例，另選取體檢健康男性45例為正常對照組。采用電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定性激素六項（T、E2、P、FSH、LH及PRL）的水平。對PCa患者進行病理分級及臨床分期，分析組間差異。評估各檢測指標(biāo)與PCa的病理分級及臨床分期的相關(guān)性。結(jié)果與BPH組及正常對照組比較，PCa組患者血清T降低、FSH和LH增高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），E2、P、PRL比較，差異均無統(tǒng)計意義（P＞0.05）；而BPH組患者T、E2、P、FSH、LH及PRL水平與正常對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。相關(guān)性分析結(jié)果顯示，PCa患者血清T、E2、P、FSH、LH及PRL水平與PCa的病理分級及臨床分期均無相關(guān)性（P＞0.05）。結(jié)論血清T、FSH、LH水平對前列腺良、惡性疾病的鑒別有指導(dǎo)意義。PCa患者血清各項性激素水平與PCa病理分級及臨床分期無相關(guān)性。

關(guān)鍵詞：性激素；前列腺癌；病理分級；臨床分期

前列腺癌（prostate cancer，PCa）為中老年男性高發(fā)疾病，是威脅全世界老年男性健康的主要惡性腫瘤之一。我國PCa發(fā)病率較低，但近年來呈顯著上升趨勢。由于PCa的發(fā)生、發(fā)展與體內(nèi)激素相關(guān)，病因不明確，病理過程復(fù)雜，臨床表現(xiàn)多樣化，發(fā)現(xiàn)時多已是晚期，治療難度大。其中性激素與PCa發(fā)病的相關(guān)性一直以來都是學(xué)術(shù)界研究的熱點。本實驗研究PCa患者性激素與PCa病理分級及臨床分期的相關(guān)性，旨在探討性激素水平在PCa診療中的意義，現(xiàn)報道如下。

1　資料與方法

1.1 一般資料

選取2012年9月-2015年9月本院收治的PCa患者45例作為PCa組，年齡50～85歲，平均（66.83±3.89）歲。將同期45例良性前列腺增生癥（benign prostatic hyperplasia，BPH）患者設(shè)為BPH組，年齡51～82歲，平均（65.45±4.47）歲。PCa及BPH患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡50～85歲男性；②經(jīng)直腸前列腺穿刺活檢及術(shù)后病理檢查確診為PCa或BPH；③有正常生育史；④能正確完成相關(guān)檢查。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有前列腺手術(shù)史或激光、射頻、微波、消融、球囊擴張、支架治療史；②近1個月內(nèi)使用激素類藥史；③有糖尿病或其他內(nèi)分泌疾病；④行任何內(nèi)分泌治療及放、化療等；⑤有嚴重的心、肺、肝、腎等疾??；⑥有其他腫瘤者；⑦有手術(shù)禁忌證。選取與PCa患者年齡相匹配的健康體檢者45例作為正常對照組，年齡50～84歲，平均（66.39±5.56）歲。各組受試者年齡比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本臨床研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)后執(zhí)行，所有受試者自愿簽署知情同意書。

1.2 樣本采集

全部患者和正常對照組空腹＞12 h，并于清晨空腹抽取靜脈血5 ml，4℃、3 000 r/min離心20 min，分離血清，當(dāng)日檢測或置入-20℃冰箱冷凍保存。

1.3 性激素測定

血清睪酮（Testosterone，T）、雌二醇（Estradiol，E2）、孕酮（Progesterone，P）、卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH）、黃體生成素（luteinizing hormone，LH）及泌乳素（pituitary prolactin，PRL）的檢測按照美國Cobas公司生產(chǎn)的e 601電化學(xué)發(fā)光法測定試劑盒說明書進行操作。

1.4 病理分級

全部標(biāo)本（前列腺穿刺活檢、經(jīng)尿道切除的組織、根治性前列腺切除組織）用10％甲醛液固定，石蠟包埋后連續(xù)切片，常規(guī)作蘇木精-伊紅染色法（hematoxylin-eosin staining，HE）染色。根據(jù)染色切片中腫瘤的組織學(xué)形態(tài)，按1992年修訂的Gleason分級和評分標(biāo)準(zhǔn)進行病理分級，全部患者分為高分化癌（2～4分）、中分化癌（5～7分）及低分化癌（8～10分）3組。

1.5 骨顯像檢查

PCa患者采用美國GE公司Infinia VC Hawkeye型單光束發(fā)射斷層掃描（single-photon emission computed tomography，SPECT）/計算機斷層顯像（computed tomography，PET-CT）儀。圖像分析由2位經(jīng)驗豐富的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師閱片，觀察左右側(cè)顯像劑分布是否對稱，有無局限性異常濃聚或減低、缺損區(qū)，特別是對僅有1或2處異常者，更要密切結(jié)合病史、臨床表現(xiàn)和血清前列腺特異性抗原（prostate specific antigen，PSA）檢測結(jié)果，排除外傷和良性病變，判斷是否為PCa骨轉(zhuǎn)移病灶。

1.6 臨床分期

參照美國Jewett-Whitmore修正的分期方法進行，以手術(shù)所見和病理學(xué)檢查為主要依據(jù)，結(jié)合直腸指檢、骨掃描、CT、B超及X線等進行綜合判定。Jewett-Whitmore分期：分A、B、C和D期，其中A期：偶然發(fā)現(xiàn)的無臨床癥狀的隱性灶；B1期：腫瘤局限于前列腺包膜內(nèi)，累及1葉，腫瘤直徑＜1.5 cm；B2期：腫瘤局限于前列腺包膜內(nèi)，累及2葉，腫瘤直徑＞1.5 cm；C期：腫瘤局部侵犯，包括包膜侵犯、精囊侵犯、膀胱侵犯、靜脈叢侵犯；D1期：上述任何一種情況伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，D2期：上述任何一種情況伴包括骨盆骨轉(zhuǎn)移的遠處轉(zhuǎn)移。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 11.5統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較用單因素方差分析，進一步兩兩比較時用SNK-q檢驗。相關(guān)性分析用Pearson積差相關(guān)分析法，P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1 各組受試者性激素水平比較

各組受試者T、FSH、LH比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），各組受試者各檢測指標(biāo)進行兩兩比較，BPH組與正常對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），PCa組與BPH組、正常對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；各組受試者E2、P、PRL比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見附表。

附表　各組受試者性激素水平比較（n=45，±s）

附表　各組受試者性激素水平比較（n=45，±s）

組別　T/（ng/ml）　FSH/（mIU/ml）　LH/（mIU/ml）　E2/（pg/ml）　P/（ng/ml）　PRL/（μIU/ml）PCa組　2.43±1.02　17.01±8.81　12.03±4.76　26.16±16.43　0.72±0.29　 293.84±128.29 BPH組　5.10±1.81　7.33±3.60　5.65±2.15　31.46±15.83　0.73±0.31　 305.38±124.58正常對照組　5.07±1.84　7.29±3.59　5.61±2.11　29.55±18.76　0.70±0.30　 291.31±129.38 F值　41.160　40.975　58.073　1.138　0.100　0.156 P值　0.000　0.000　0.000　0.324　0.905　0.856

2.2 PCa組性激素與Gleason評分的相關(guān)性

將所有PCa患者T、FSH、LH、E2、P、PRL分別與Gleason評分進行相關(guān)性分析，結(jié)果表明，PCa患者T、FSH、LH、E2、P、PRL與Gleason評分均無相關(guān)性（r=0.243、0.069、-0.040、-0.139、-0.141和-0.035）。

2.3 PCa組性激素與臨床分期的相關(guān)性

將所有PCa患者T、FSH、LH、E2、P、PRL分別與臨床分期進行相關(guān)性分析，結(jié)果表明，PCa患者T、FSH、LH、E2、P、PRL與臨床分期均無相關(guān)性（r=0.262、0.067、0.198、0.023、0.177和0.002）。

3　討論

在我國，隨著人口壽命的延長，飲食結(jié)構(gòu)的變化，篩選手段的不斷提高，PCa的發(fā)病率和病死率呈現(xiàn)不斷上升的趨勢。自2008年起，PCa已成為泌尿系統(tǒng)發(fā)病率最高的惡性腫瘤，2009年的發(fā)病率達到9.92/10萬［1-2］。PCa生物學(xué)特性的復(fù)雜性及臨床癥狀的不顯著性已嚴重危害到老年男性患者的身體健康。因此對于該病的預(yù)防、診斷和治療具有十分重要的臨床意義。前列腺屬于性激素依賴器官，其發(fā)生、發(fā)育、增生和惡變均受性激素影響，但性激素與PCa的診斷及治療方案選擇方面的內(nèi)在聯(lián)系有待深入探討。

性激素可控制PCa的發(fā)展，甚至逆轉(zhuǎn)患者病情。TELOKEN等［3］認為，PCa患者的低雄激素水平，往往提示其臨床預(yù)后不佳。PCa患者行根治性前列腺切除后其血清總T和游離T值均較術(shù)前明顯回升。可見低雄激素不僅可能影響PCa的發(fā)生和發(fā)展，而且可能影響其預(yù)后。本研究發(fā)現(xiàn)，PCa組患者T水平較BPH組和正常對照組明顯降低，F(xiàn)SH、LH水平較BPH組和正常對照組明顯升高，表明血清T、FSH、LH水平對前列腺良、惡性疾病的鑒別具有指導(dǎo)意義。分析其原因可能為PCa細胞能分泌對下丘腦-垂體-性腺軸起一定負反饋作用的因子，當(dāng)前列腺包膜被腫瘤外侵突破后，該因子大量入血，致使T的合成和分泌減少［4］，由于不能產(chǎn)生足夠的雄激素，從而反饋刺激垂體產(chǎn)生較多的FSH和LH。通過持續(xù)給予外源性促性腺激素釋放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH），破壞GnRH分泌的正常脈沖方式即可使垂體的敏感性降低，進而抑制LH和FSH的分泌。臨床上應(yīng)用長效GnRH類似物如抑那通等成功地誘導(dǎo)形成功能性無睪狀態(tài)治療PCa就是基于這一理論。因此，對于中老年人，如果T降低，F(xiàn)SH 和LH增高，則在排除垂體疾病的情況下，睪丸病變的可能性增加，PCa的風(fēng)險亦增大［5］。因此，定期檢測前列腺疾病患者的T、FSH、LH水平，對疾病的診斷及療效觀察意義重大。

近年來許多研究表明，PCa與雄激素及雌激素都有著密切的聯(lián)系［6-7］。雌激素起協(xié)同作用，雌激素可增加前列腺組織中雄激素受體含量，刺激間質(zhì)增生，而間質(zhì)的增生又刺激雄激素依賴性腺上皮增生［8］。PRL在前列腺生長中的作用尚未完全明了。有研究認為，PRL對前列腺亦有直接作用，前列腺組織中發(fā)現(xiàn)有豐富的PRL受體。因為雌激素能引起PRL水平升高，故有學(xué)者認為雌激素與雄激素在前列腺生長中的協(xié)同作用是由PRL介導(dǎo)的。本研究結(jié)果顯示，PCa組患者E2、P、PRL水平與BPH組和正常對照組比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義，與既往研究結(jié)果一致［9-11］。

癌組織轉(zhuǎn)移的發(fā)生與癌組織細胞分化的級別、癌組織的體積密切相關(guān)［12］。Gleason評分系統(tǒng)是最常用的PCa組織學(xué)分級法并可以預(yù)測PCa的生物學(xué)行為［13］。目前大部分研究認為，Gleason評分是非常有價值的預(yù)后指標(biāo)［14］。Gleason分級越高，PCa分化越低，PCa的預(yù)后也就越差［15］。本研究提示，血清T、E2、P、FSH、LH及PRL水平與PCa的病理分級無關(guān)。臨床上PCa的診斷明確后，應(yīng)進一步了解病范圍，即分期。分期的目的有2個：①根據(jù)病變的范圍，選擇合理的治療方案；②評價腫瘤的預(yù)后。一旦腫瘤浸出前列腺外，則不能再針對前列腺內(nèi)的原發(fā)腫瘤進行根治手術(shù)。因此，對新診斷的PCa患者精確判斷分期有重要意義［16］。目前PCa的臨床分期可采用Jewett-Whitmore和TNM這2個分期系統(tǒng)，但臨床上對PCa常采用Jewett-Whitmore分期法來制定治療方案［17］。目前，對PCa的分期有幫助的方法包括直腸指診、組織學(xué)分級、影像學(xué)檢查、盆腔淋巴結(jié)活檢、血清PSA等。不論何種檢查結(jié)果，單獨應(yīng)用某一種結(jié)果來判斷臨床分期甚至預(yù)測病理分期都很有限。本研究采用Jewett-Whitmore分期法，結(jié)果顯提示，血清T、E2、P、FSH、LH及PRL水平與PCa的臨床分期無關(guān)，故無指導(dǎo)價值。

參考文獻：

［1］韓蘇軍，張思維，陳萬青，等.中國前列腺癌發(fā)病現(xiàn)狀和流行趨勢分析［J］.臨床腫瘤學(xué)雜志，2013，18（4）: 330-334.

［2］SIEGEL R，MA J，ZOU Z，et al. Cancer statistics，2014［J］. CA Cancer J Clin，2014，64（1）: 9-29.

［3］TELOKEN C，DA ROS C T，CARAVER F，et al. Low serum testosterone levels are associated with positive surgical margins in radical retropublic prostatectomy: hypogonadism represents bad prognosis in prostate cancer［J］. J Urol，2005，174（6）: 2178-2180.

［4］彭川渡，范治璐.血清睪酮及體重指數(shù)與前列腺癌關(guān)系的研究［J］.大連醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2012，34（6）: 578-581.

［5］RODDAM A W，ALLEN N E，APPLEBY P，et al. Endogenous sex hormones and prostate cancer: a collaborative analysis of 18 prospective studies［J］. Cancer Inst，2008，100（3）: 170-183.

［6］ISBARN H，PINTHUS J H，MARKS L S，et al. Testosterone and prostate cancer: revisiting old paradigms［J］. Eur Urol，2009，56 （1）: 48-56.

［7］ELLEM S J，WANG H，POUTANEN M，et al. Increased endogenous estrogen synthesis leads to the sequential induction of prostatic inflammation（prostatitis）and prostatic pre-malignancy［J］. Am J Pathol，2009，175（3）: 1187-1199.

［8］LEVINE A C，REN M，HUBER G K，et al. The effect of androgen，estorgen，and growth factors on the proliferation of cultured fibroblasts derived from human fetal and adult prostates［J］. Endocrinology，1992，130（4）: 2413-2419.

［9］孫偉桂，甘藝平，余強國，等.人前列腺癌LNCap與DUl45細胞的性激素、VEGF、bFGF和PSA等差異表達及其意義［J］.中國男科學(xué)雜志，2008，22（11）: 5-8.

［10］黃誠剛，陳小艷，馬春清，等.血清FPSA/TPSA及性腺激素測定結(jié)合核素骨顯像在前列腺癌診斷、復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移中的臨床價值［J］.國際放射醫(yī)學(xué)核醫(yī)學(xué)雜志，2010，34（6）: 337-343.

［11］韓惟青，曾福華，譚春祁.前列腺癌患者藥物去勢和手術(shù)去勢后性激素和糖酯水平的變化［J］.中國現(xiàn)代手術(shù)學(xué)雜志，2011，15（6）: 407-409.

［12］HENRY N，SEBE P，CUSSENOT O. Inappropriate treatment of prostate cancer caused by heterophilic antibody interference［J］. Nat Clin Pract Urol，2009，6（3）: 164-167.

［13］PIERORAZIO P M，WALSH P C，PARTIN A W，et al. Prognostic Gleason grade grouping: data based on the modified Gleason scoring system［J］. BJU Int，2013，111（5）: 753-760.

［14］翟建坡，王建偉，李貴忠，等.激素敏感轉(zhuǎn)移性前列腺癌預(yù)后因素分析［J］.中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2015，25（3）: 31-35.

［15］MOHLER J，BAHNSON R R，BOSTON B，et al. NCCN clinical practice guidelines in oncology: prostate cancer［J］. J Natl Compr Canc Netw，2010，8（2）: 162-200.

［16］李輝明，魏世平，陶維雄，等.前列腺癌病理分級、臨床分期和血清PSA的關(guān)系［J］.中國臨床研究，2014，27（1）: 37-38.

［17］賀琰，王小燕，凌冰，等.前列腺病變的直腸超聲聲像圖特點及前列腺癌分期觀察指標(biāo)的相關(guān)性分析［J］.中國臨床新醫(yī)學(xué)，2015，8（5）: 397-403.

（童穎丹編輯）

Relationships of sex hormones with pathological grade and clinical stage in patients with prostate cancer*

Hui Xu，Zhi-yong Wang，Hui Chang，Jun-peng Li，Ying Liu
（Department of Urology，the Affiliated Hospital of Chengde Medical College，Chengde，Hebei 067000，China）

Abstract:Objective To explore serum sex hormone T，F(xiàn)SH，LH，E2，P and PRL levels and their relationships with pathological grade and clinical stage in patients with prostate cancer（PCa）. Methods Forty-five patients with PCa（PCa group），45 cases of benign prostatic hyperplasia（BPH group），45 cases of medical healthy men（normal control group）were selected into the study. The serum sex hormone（T，F(xiàn)SH，LH，E2，P and PRL）levels were determined by electrochemiluminescent immunoassay. Pathological grading and clinical staging in the patients with PCa were carried out and the differences between the groups were analyzed. The relationships of each test indicator with pathological grade and clinical stage were evaluated. Results Compared with the BPH and and control groups，the serum T level decreased，and FSH and LH significantly increased in the PCa group（P＜0.05）；while E2，P or PRL level had no significant difference（P＞0.05）. But compared with the normal control group，T，F(xiàn)SH，LH，E2，P or PRL level was not significantly different in the BPH group（P＞0.05）. Correlation analysis showed that serum T，F(xiàn)SH，LH，E2，P or PRL level was not significantly correlated with pathological grade or clinical stage in the PCa group（P＞0.05）. Conclusions The serum T，F(xiàn)SH and LH levels have directive significance for identification of PCa and benign prostate diseases. The serum level of each sex hormone in the patients with PCa is not significantly correlated with pathological grade or clinical stage.

Keywords:sex hormone；prostate carcinoma；pathological grade；clinical stage

中圖分類號：R737.25

文獻標(biāo)識碼：A

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.11.010

文章編號：1005-8982（2016）011-0050-04

收稿日期：2015-11-02

*基金項目：河北省承德市科學(xué)技術(shù)研究與發(fā)展計劃項目（No：20142072）