楊福利，王繼松，牟坤,黃振宇，施明亮

(山東萊蕪市人民醫(yī)院腫瘤科，271199)

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非小細(xì)胞肺癌患者表皮生長(zhǎng)因子受體突變與血清癌胚抗原和糖類抗原檢測(cè)的關(guān)系

楊福利，王繼松，牟坤,黃振宇，施明亮

(山東萊蕪市人民醫(yī)院腫瘤科，271199)

[摘要]目的研究非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)基因突變與血清癌胚抗原(CEA)、糖類抗原(CA125、CA199)的關(guān)系，研究其對(duì)靶向治療的價(jià)值。方法選擇非小細(xì)胞肺癌患者193例，術(shù)前行血清CEA、CA125、CA199檢測(cè)作為備用數(shù)據(jù)，術(shù)后對(duì)標(biāo)本行EGFR檢測(cè)，分析CEA、CA125、CA199與EGFR基因突變的關(guān)系及臨床意義。結(jié)果全組患者中發(fā)生EGFR基因突變者共83例，基因突變率為43.0%；EGFR基因突變?cè)谂?、非吸煙及腺癌患者多?jiàn)(P<0.05)；EGFR基因突變與CEA值呈正相關(guān)(P<0.05);EGFR與 CA125、CA199無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。結(jié)論非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變?cè)谂?、非吸煙及腺癌患者中多?jiàn)，其突變與血清CEA水平升高有關(guān)。

[關(guān)鍵詞]癌,非小細(xì)胞肺；受體,表皮生長(zhǎng)因子；癌胚抗原；CA-19-9抗原；CA-125抗原

近年來(lái)，肺癌的發(fā)病率逐漸增高，肺癌的發(fā)病率和死亡率已躍居為惡性腫瘤的首位，非小細(xì)胞肺癌約占80%[1]。以表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)為治療靶標(biāo)的分子靶向治療的作用越來(lái)越突出。檢測(cè)非小細(xì)胞肺癌EGFR基因突變可用來(lái)預(yù)測(cè)口服表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKIs)的療效，對(duì)于發(fā)生EGFR基因突變的非小細(xì)胞肺癌口服EGFR-TKIs的療效明顯高于EGFR野生型患者，其療效不亞于含鉑類兩藥聯(lián)合化療,而且副反應(yīng)更低[2-5]。EGFR是一種受體型酪氨酸激酶，其過(guò)度表達(dá)及基因突變控制腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，對(duì)腫瘤的侵襲和轉(zhuǎn)移起著重要的作用。癌胚抗原是預(yù)測(cè)腫瘤療效的重要腫瘤標(biāo)志物，也是判斷肺癌是否復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要指標(biāo)之一。但是癌胚抗原和EGFR是否據(jù)有相關(guān)性及癌胚抗原(CEA)對(duì)于肺癌術(shù)后患者分子靶向治療的療效判斷研究較少。

1對(duì)象和方法

1.1研究對(duì)象選擇萊蕪市人民醫(yī)院2012年1月至2014年1月原發(fā)性支氣管肺癌患者193例，患者年齡區(qū)間為29～90歲，平均年齡(60.3±7.6)歲，其中<60歲的占105例，≥60歲的占88例。均行肺癌根治術(shù)，腫瘤組織標(biāo)本行EGFR基因檢測(cè)，其中突變的共有83例。按照WHO最新分期標(biāo)準(zhǔn)，其中Ⅰ期占111例，Ⅱ期占24例，ⅢA期占58例。術(shù)前均行腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)，其中包括CEA、CA125、CA199檢測(cè)。

1.2入選標(biāo)準(zhǔn)(1)術(shù)前未接受過(guò)放化療及分子靶向治療等抗癌治療。(2)接受完全性根治性手術(shù)切除。(3)選擇病例資料完整，排除術(shù)后1月內(nèi)死亡病例。

1.3治療方法全組均接受以手術(shù)治療為主的綜合治療。其中13例行全肺切除術(shù)，170例行肺葉切除術(shù),10例行肺段切除術(shù)。IB期以上的病例術(shù)后常規(guī)行含鉑類兩藥化療，包括多西他賽、長(zhǎng)春瑞濱、吉西他濱及培美曲塞聯(lián)合順鉑或者卡鉑化療，均化療6個(gè)周期。其中EGFR基因突變者聯(lián)合吉非替尼或者厄洛替尼行分子靶向治療。術(shù)后輔以放療者88例，主要為縱膈淋巴結(jié)多發(fā)轉(zhuǎn)移者或者術(shù)后復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的患者。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)數(shù)資料用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析。生存率用Kaplan-Meier方法進(jìn)行計(jì)算。P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1臨床病理與EGFR基因突變的關(guān)系全組患者中產(chǎn)生EGFR基因突變的共有83例，83例中女性56例，男性27例；按照不同病理類型分組，其中腺癌74例，鱗癌6例，大細(xì)胞癌3例，其中腺癌占89.16%；按照是否吸煙分組，其中突變病例中不吸煙者占52例，吸煙者占31例，不吸煙患者占62.65%。其中19外顯子缺失突變的占42例,21外顯子點(diǎn)突變的占35例，18和20外顯子均產(chǎn)生突變的占3例，有3例產(chǎn)生2個(gè)基因位點(diǎn)突變，占所有突變病例的3.57%。其中女性、不吸煙者、腺癌更易發(fā)生EGFR基因突變(P<0.05)，見(jiàn)表1。

2.2EGFR基因突變與腫瘤標(biāo)志物之間的關(guān)系CEA異常增高者更容易出現(xiàn)在EGFR基因突變的患者中，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表2。

3討論

有研究顯示，40%～80%的非小細(xì)胞肺癌存在EGFR基因突變，EGFR基因突變是肺癌靶向治療的重要靶點(diǎn)之一，EGFR基因系統(tǒng)參與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、侵襲、轉(zhuǎn)移及凋亡[6]。人類EGFR基因位于7號(hào)染色體的短臂上，有188 307 個(gè)堿基構(gòu)成，有28個(gè)外顯子，突變主要發(fā)生于18-21外顯子上，靶向藥物主要作用于EGFR基因胞內(nèi)ATP結(jié)合區(qū)，影響腫瘤細(xì)胞的侵襲及生長(zhǎng)[7]。EGFR基因突變僅見(jiàn)于腫瘤組織，特別是NSCLC腫瘤細(xì)胞，正常細(xì)胞不存在此類突變[8]。多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證明，厄洛替尼治療NSCLC患者生存期延長(zhǎng)，亞裔女性、不吸煙者及腺癌療效更好[9]。Wu等[10]研究表明，EGFR基因突變的NSCLC患者，大部分為不吸煙的亞裔女性腺癌患者。本研究發(fā)現(xiàn)，女性、不吸煙者、腺癌有更高的EGFR基因突變率，與既往研究結(jié)果一致。EGFR基因檢測(cè)對(duì)于NSCLC分子靶向個(gè)體化治療具有重要意義。

CEA屬于細(xì)胞膜表面的糖蛋白家族，其基因位于19號(hào)染色體上，共分泌36種糖蛋白，其中最重要的就是CEA。癌胚抗原屬于細(xì)胞膜上免疫球蛋白超家族成員中的細(xì)胞粘附分子，具有同嗜和異嗜黏附作用，對(duì)腫瘤的侵蝕和轉(zhuǎn)移具有重要作用[11]。有研究報(bào)道非小細(xì)胞肺癌患者的癌胚抗原陽(yáng)性率為39.1%～68.8%[12-13]；CA是由一組糖基轉(zhuǎn)移酶綜合作用產(chǎn)生的基因產(chǎn)物。本研究發(fā)現(xiàn)，非小細(xì)胞肺癌患者血清CEA陽(yáng)性與EGFR基因突變陽(yáng)性表達(dá)相一致，而與CA125及CA199的表達(dá)與EGFR基因突變陽(yáng)性表達(dá)無(wú)一致性。原因考慮肺腺癌患者血清CEA陽(yáng)性率高，而EGFR基因突變率也高有關(guān)。Kataoka 等[14]報(bào)道顯示治療前CEA 高表達(dá)者比CEA 正常者對(duì)EGFR-TKIs 治療療效更好。所以對(duì)于不能進(jìn)行手術(shù)的晚期肺癌患者，血清CEA的檢測(cè)可作為是否適合EGFR - TKIs治療的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。

表1　EGFR基因突變與臨床病理類型之間的關(guān)系

表2　全組原發(fā)性支氣管肺癌患者EGFR基因突變與腫瘤

總之，本研究發(fā)現(xiàn)血清CEA增高的患者更容易發(fā)生EGFR基因突變，對(duì)于晚期非小細(xì)胞肺癌患者，不能檢測(cè)EGFR基因突變，檢測(cè)血清CEA可用來(lái)預(yù)測(cè)是否適合EGFR - TKIs治療，減少治療的盲目性。

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The relationship between epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation and serum carcinoembryonic antigen and carbohydrate antigen in patients with NSCLC

YangFuli,WangJisong,MuKun,HuangZhenyu，ShiMingliang

(DepartmentofOncology,LaiwuCityPeople'sHospital,Laiwu271199,China)

[Abstract]ObjectiveTo investigate the relationship between epidermal growth factor receptor (EGFR) gene mutation and carcino embryonie antigen (CEA),carbohydrate antigen (CA125,CA199) in patients with none small cell lung cancer (NSCLC) and explore prognostic values.Method193 cases with NSCLC from January 2012 to January 2014 in the Laiwu People′s Hospital were selected,the preoperative serum levels of CEA,CA125,CA199 were detected and the relationship between the CEA,CA125,CA199 and EGFR gene mutation were analyzed.ResultEGFR gene mutations were detected in 83 cases(43.0%);EGFR gene mutation were more commonly found in female,non-smokes and adenocarcinoma (P<0.05); EGFR gene mutation was positive correlated with CEA level(P<0.05);while there were no correlation between EGFR and CA125/CA199(P>0.05).ConclusionEGFR gene mutation is more commonly found in female,non-smokers and adenocarcinoma,which is related to the increased serum CEA level.

[Key words]Carcinoma,non-small-cell lung；Receptor,epidermal growth factor；Carcinoembryonic antigen ；CA-19-9 antigen；CA-125 antigen

作者簡(jiǎn)介：楊福利，主治醫(yī)師，Email:yangfuli1974@126.com

中圖分類號(hào):R734.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼:A

DOI:10.3969/J.issn.1672-6790.2015.02.006

(收稿日期：2015-03-04)

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