萬　弦,崔玉霞,黃玉瑛,范　麗,袁　芳

(貴州省人民醫(yī)院兒科,貴陽 550002)

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SLIT治療兒童過敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎的臨床療效觀察

萬弦,崔玉霞△,黃玉瑛,范麗,袁芳

(貴州省人民醫(yī)院兒科,貴陽 550002)

[摘要]目的觀察舌下特異性免疫治療(SLIT)兒童過敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎的臨床療效，并對其治療過程中發(fā)生免疫耐受的部分機(jī)制進(jìn)行研究，為哮喘的聯(lián)合治療提供良好的臨床證據(jù)。方法對30例4～14歲螨性支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患兒，采用舌下含服粉塵螨滴劑法治療觀察1年，綜合評價(jià)其臨床控制情況及血清sIgE和sIgG4變化。結(jié)果與治療前相比，哮喘日間、夜間癥狀評分，鼻炎癥狀和鼻炎體征評分，用藥評分，哮喘、鼻炎視覺模擬(VAS)評分，哮喘控制問卷(ACQ)評分均顯著下降，哮喘PEF占預(yù)計(jì)值百分?jǐn)?shù)上升，血清sIgE值降低、sIgG4值升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；整個(gè)治療期間30例患兒僅有2例在最初用藥時(shí)曾出現(xiàn)過胸悶，其余均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。結(jié)論SLIT治療兒童螨性支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎安全有效。

[關(guān)鍵詞]舌下特異性免疫治療；支氣管哮喘；變應(yīng)性鼻炎；粉塵螨

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是由多種細(xì)胞和細(xì)胞組分參與的氣道慢性炎癥性疾病,變應(yīng)性鼻炎是鼻黏膜發(fā)生慢性炎癥的一種反應(yīng)性疾病，其均為IgE介導(dǎo)的過敏性疾病[1-2]，二者常常同時(shí)發(fā)生，且患病率呈逐年上升趨勢。粉塵螨是我國過敏性疾病的最主要致敏原[3]，而過敏原致敏與暴露是哮喘發(fā)展和急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)因素,為觀察舌下特異性免疫治療(sublingual immunotherapy，SLIT)治療螨性支氣管哮喘合并過敏性鼻炎的臨床療效及治療過程中發(fā)生免疫耐受的部分相關(guān)機(jī)制，筆者進(jìn)行了以下研究。

1資料與方法

1.1一般資料入選30例病例，均為2009年5月至2012年12月在該院就診的螨性支氣管哮喘合并變應(yīng)性鼻炎患兒，其中，男20例，女10例，年齡4～14歲，平均7.7歲。支氣管哮喘診斷參考《兒童支氣管哮喘診斷與防治指南》(2008年修訂)[4]；變應(yīng)性鼻炎診斷參考《變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南》(2010年,重慶)[5]。所有入選者應(yīng)符合以下條件：(1)4歲以上對粉塵螨過敏(皮膚過敏原檢測為粉塵螨陽性：+++～++++)；(2)被診斷為過敏性哮喘及變應(yīng)性鼻炎的患兒；(3)之前無免疫治療史。在這些患兒開始SLIT之前，首先將治療的目的、方法、風(fēng)險(xiǎn)以及隨訪要求等告知受試者的監(jiān)護(hù)人，并簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1治療方法采用粉塵螨滴劑(浙江我武生物科技有限公司)進(jìn)行SLIT。首先給藥為遞增治療，每天1次，第1周用1號(蛋白濃度為1 μg/mL)，第2周用2號(蛋白濃度為10 μg/mL)，第3周用3號(蛋白濃度100 μg/mL)，1～3號每周7 d的劑量依次為1、2、3、4、6、8、10滴。第4周進(jìn)入劑量維持治療，使用暢迪4號(蛋白濃度為333 μg/mL)，每天1次，每次3 滴。治療期間可使用其他對癥治療藥物。研究周期為1年的治療期，在整個(gè)治療期間，要求家長或年齡較大的患兒堅(jiān)持每天寫哮喘日記，如有過敏癥狀出現(xiàn)或加重，不耐受現(xiàn)象發(fā)生，需記錄具體癥狀、發(fā)生時(shí)間、嚴(yán)重程度、處理方式、用藥種類及劑量、持續(xù)時(shí)間等，定期到免疫哮喘?？崎T診隨訪，試驗(yàn)期間需對患者進(jìn)行17次面談隨訪，隨訪第5～17次中，每2次面談隨訪之間進(jìn)行1次電話隨訪，隨訪時(shí)查看日記卡記錄內(nèi)容,了解患兒的用藥及耐受情況。試驗(yàn)結(jié)束后，復(fù)查各項(xiàng)臨床及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，對治療前后哮喘日間，夜間癥狀評分，鼻炎癥狀和鼻炎體征評分，用藥評分，哮喘、鼻炎視覺模擬(visual analog scale，VAS)評分、哮喘控制問卷(asthma control questionnaire，ACQ)評分、哮喘PEF占預(yù)計(jì)值百分?jǐn)?shù)，血清sIgE、sIgG4值及不良事件進(jìn)行分析比較。

1.2.2臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)(1)哮喘日間、夜間癥狀評分：根據(jù)“氣促、咳嗽、喘鳴、胸悶”癥狀評估并記錄哮喘癥狀評分；①哮喘日間癥狀評分：0分為無癥狀；1分為有少許癥狀，持續(xù)很短；2分為2次或以上很短的癥狀；3分為1天中較多時(shí)間有輕微癥狀，但對生活和工作影響不大；4分為1天中較多時(shí)間癥狀較重，對生活和工作有影響；5分為癥狀嚴(yán)重，以至患者不能工作及正常生活。②哮喘夜間癥狀評分：0分為無癥狀；1分為醒來1次或早醒；2分為醒來兩次或更多，包括早醒；3分為醒來多次；4分為晚上不能入睡。(2)鼻炎癥狀及體征變化，①鼻癥狀評分采用中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(2004年，蘭州) 制定的標(biāo)準(zhǔn)：鼻部癥狀總分為4 項(xiàng)癥狀(噴嚏、清水樣涕、鼻塞、鼻癢)得分的總和。②鼻體征評分采用中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會(2004 年，蘭州) 制定的標(biāo)準(zhǔn)：下鼻甲與鼻底鼻中隔緊靠，見不到中鼻甲，或中鼻甲黏膜息肉樣變息肉形成，記為3分；下鼻甲與鼻中隔(或鼻底)緊靠，下鼻甲與鼻底(或鼻中隔)之間尚有小縫隙，記為2分；鼻甲輕度腫脹，鼻中隔、中鼻甲尚可見，記為1分[6]。(3)用藥評分：記錄用藥總劑量，并按照相關(guān)方式進(jìn)行藥物換算[7-8]。(4)VAS評分：使用一把10 cm長的移動標(biāo)尺，一面標(biāo)有10個(gè)刻度，兩端分別為“0”分和“10”分，0分代表無任何哮喘(鼻炎)癥狀，10 分代表最大程度的哮喘(鼻炎)癥狀和不適。患兒或患兒監(jiān)護(hù)人在標(biāo)尺上指出代表患兒癥狀程度的相應(yīng)位置，醫(yī)師對其指出的位置作出評分。(5)ACQ評分：患兒在家長幫助下回答在過去1 周中下列問題；①夜里平均幾次由于哮喘憋醒；②早晨醒來時(shí)哮喘癥狀有多嚴(yán)重；③哮喘對活動有怎樣的限制；④哮喘經(jīng)歷過多少呼吸短促；⑤喘息的時(shí)間有多少；⑥每天噴多少短效支氣管擴(kuò)張劑(如沙丁胺醇)；⑦未用支氣管擴(kuò)張劑前的FEV1預(yù)計(jì)值。7個(gè)項(xiàng)目總分?jǐn)?shù)為42分，0分為完全控制哮喘，42分為無法控制哮喘，將7項(xiàng)回答得分平均得到最終的分?jǐn)?shù)為0(完全控制)～6(控制極差)分。

1.3檢測項(xiàng)目(1)皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test,SPT):采用浙江我武生物科技有限公司提供皮膚點(diǎn)刺試劑(蛋白濃度為1.0 mg/mL)，按操作規(guī)程由專人操作，點(diǎn)刺20 min后觀察變應(yīng)原反應(yīng)情況，以組胺陽性丘疹大小為標(biāo)準(zhǔn)判定結(jié)果，“+”以上判定為陽性。(2)血清sIgE和sIgG4檢測：治療前后分別采集患兒靜脈血，每次3 mL，進(jìn)行離心處理，取上層血清于-80 ℃冰箱保存?zhèn)溆?，最后采用酶?lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測定患者血清中粉塵螨特異性的sIgE、sIgG4水平，試劑購自英國Binding Site 公司。(3)肺功能測定：采用德國耶格生產(chǎn)的Master screanpaed型肺功能儀測定治療前后PEF占預(yù)計(jì)值的百分?jǐn)?shù)。

2結(jié)果

2.1哮喘日、夜間癥狀評分患兒治療前的哮喘日間癥狀評分為(0.78±0.69)分，治療1年后的日間癥狀評分為(0.00±0.00)分，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療前的哮喘夜間癥狀評分為(0.57±0.50)分，治療1年后的夜間癥狀評分為(0.00±0.00)分，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

2.2鼻癥狀及體征評分患兒治療前的鼻炎癥狀總分為(6.21±2.04)分，治療1年后的為(2.40±1.70)分，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，治療前的鼻炎體征評分為(1.69±0.63)分，治療1年后為(0.54±0.50)分，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

2.3用藥評分患兒治療半年時(shí)的用藥評分為(275.83±69.80)分，治療1年后的用藥評分為(196.28±88.75)分，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。在治療半年內(nèi)有2例哮喘急性發(fā)作用藥患兒，治療1年后，未再出現(xiàn)哮喘急性發(fā)作患兒，見表2。

2.4VAS評分患兒治療前的哮喘VAS 評分為(2.15±1.45)分，治療1年后的VAS 評分為(0.85±0.59)分，與治療前相比，VAS評分差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療前的VAS評分為(4.71±2.06)分，治療1年后的VAS評分為(1.35±1.01)分，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

2.5ACQ評分患兒治療前的ACQ評分為(0.34±0.19)分，治療1年后的ACQ評分為(0.00±0.02)分，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

2.6治療前后PEF占預(yù)計(jì)值百分?jǐn)?shù)的變化患兒治療前的哮喘PEF占預(yù)計(jì)值百分?jǐn)?shù)為(100.78±20.66)%，治療1年后的PEF占預(yù)計(jì)值百分?jǐn)?shù)為(110.37±18.09)%，與治療前相比，上升了(9.03±6.04)%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表1。

2.7治療前后SPT粉塵螨的變化30例患兒治療前后均進(jìn)行了粉塵螨皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)，治療前均為+++～++++,治療1年后粉塵螨SPT級別不變的有25例，占83%，陽性級別增加的有1例，占3%，陽性級別降低的有4例，占13%。用等級資料的非參數(shù)秩和檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn),治療后皮膚SPT粉塵螨無顯著性變化(P>0.05)。

2.8不良反應(yīng)30例SLIT治療患者中，有2例在最初用藥時(shí)曾出現(xiàn)胸悶，持續(xù)時(shí)間較短，能自行恢復(fù)，未對SLIT的繼續(xù)治療產(chǎn)生影響。在整個(gè)治療期間30例患者均未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。

表1　治療前后臨床觀察指標(biāo)的變化±s)

2.9血清sIgE和 sIgG4變化患兒治療前的哮喘血清粉塵螨sIgE檢測值為(83.36±12.33)kUA/L，治療1年后的血清粉塵螨sIgE檢測值為(66.71±16.14)kUA/L，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療前的哮喘血清粉塵螨sIgG4 檢測值為(50.54±17.74)wu/L，治療1年后的血清粉塵螨sIgG4 檢測值為(64.89±16.39)wu/L，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，見表2。

表2　SLIT治療1年前后sIgE和sIgG4值

3討論

支氣管哮喘是多種細(xì)胞參與的一種慢性炎癥，這其中包括肥大細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道上皮細(xì)胞等，其發(fā)病機(jī)制和特異性的IgE增高有關(guān)。

變應(yīng)性鼻炎(anergic rinitis，AR)亦稱過敏性鼻炎，是特應(yīng)性個(gè)體接觸致敏原后由IgE介導(dǎo)的以炎癥介質(zhì)釋放為開端的鼻黏膜慢性炎性反應(yīng)性疾病，和哮喘密切相關(guān)，均屬Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病。近年來，許多研究表明，鼻黏膜與支氣管黏膜之間存在一定的共性，臨床診斷中，大多數(shù)哮喘患者均伴有鼻炎。故形成了“一個(gè)氣道，一種病”的概念。當(dāng)對其中一種疾病進(jìn)行治療時(shí)，往往另一種疾病也可以得到有效緩解。

免疫治療是目前惟一有可能通過免疫調(diào)節(jié)機(jī)制改變變應(yīng)性疾病自然進(jìn)程的對因治療方式。傳統(tǒng)的皮下特異性免疫治療(subcutaneous immunotherapy,SCIT)療效確切，但因其給藥方式痛苦和易造成嚴(yán)重不良反應(yīng)(如哮喘的急性發(fā)作和過敏性休克等)等缺點(diǎn)限制了其應(yīng)用。而SLIT因其安全、療效確切、服用方便等，尤其適合于兒童。

臨床證據(jù)表明[8-9]，特異性免疫治療方法已經(jīng)得到多數(shù)學(xué)者的認(rèn)可。其不僅能夠預(yù)防哮喘的發(fā)生，同時(shí)還能有效地治療哮喘和防止變應(yīng)性鼻炎向過敏性哮喘轉(zhuǎn)變。

通過對血清sIgE和sIgG4進(jìn)行檢測，可以反映機(jī)體對過敏原的敏感狀態(tài)。變應(yīng)原進(jìn)入機(jī)體后主要誘發(fā)Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)。Th2細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子IL-4和IL-13可激活免疫球蛋白ε類重鏈恒定區(qū)(Cε)的轉(zhuǎn)錄，從而令B細(xì)胞產(chǎn)生大量IgE[10-11]。雖然在特異性T細(xì)胞中外周耐受已被證實(shí)，但在過敏原SLIT期間，B細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE抗體的能力并沒有消失。本研究顯示血清粉塵螨sIgE檢測值明顯下降，血清粉塵螨sIgG4檢測值明顯上升，證明經(jīng)SLIT后，特異性免疫應(yīng)答可從IgE向IgG4占優(yōu)勢的表型轉(zhuǎn)化，IgG與IgE競爭性結(jié)合變應(yīng)原而抑制IgE介導(dǎo)的嗜堿性粒細(xì)胞及肥大細(xì)胞釋放炎性介質(zhì)，從而減輕過敏性炎癥，參與SLIT誘導(dǎo)的對變應(yīng)原的免疫耐受,具有特異性抗體的調(diào)節(jié)作用。

本研究顯示，經(jīng)過12個(gè)月的SLIT后，患兒哮喘日間、夜間癥狀評分，鼻炎癥狀和鼻炎體征評分，用藥評分，哮喘、鼻炎VAS評分，ACQ評分均顯著下降；哮喘PEF占預(yù)計(jì)值百分?jǐn)?shù)上升，血清粉塵螨sIgE明顯下降，血清粉塵螨sIgG4明顯上升。所有研究結(jié)果均顯示SLIT有良好的臨床療效。30例SLIT患者中，有2例在最初用藥時(shí)曾出現(xiàn)胸悶，且持續(xù)時(shí)間較短，能自行恢復(fù)，未對SLIT的繼續(xù)治療產(chǎn)生較大影響，未見嚴(yán)重不良反應(yīng)。故SLIT是目前針對兒童過敏性哮喘合并變應(yīng)性鼻炎的安全有效的方法。

參考文獻(xiàn)

[1]張麗,胡紅.變應(yīng)性鼻炎與支氣管哮喘相關(guān)性研究進(jìn)展[J].國際呼吸雜志,2014,34(3):218-221.

[2]金鼉,張麗穎.國內(nèi)兒童哮喘流行病學(xué)調(diào)查的回歸分析[J].中華中醫(yī)藥學(xué)刊,2012,30(6):1399-1401.

[3]Li J,Sun B,Huang Y,et al.A multicentre study assessing the prevalence of sensitizations in patients with asthma and/or rhinitis in China[J].Allergy,2009,64(7):1083-1092.

[4]中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會呼吸學(xué)組,編輯委員會中華兒科雜志.兒童支氣管哮喘診斷與防治指南(2008年修訂)[J].中華醫(yī)學(xué)信息導(dǎo)報(bào),2009,24(1):20-21.

[5]中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志編輯委員會鼻科組,小兒學(xué)組中華醫(yī)學(xué)會耳鼻咽喉頭頸外科學(xué)分會鼻科學(xué)組,中華兒科雜志編輯委員會.兒童變應(yīng)性鼻炎診斷和治療指南(2010年,重慶)[J].中華耳鼻咽喉頭頸外科雜志,2011,46(1):7-8.

[6]陳梅,劉丹.氯雷他定對兒童支氣管哮喘并變應(yīng)性鼻炎的防治作用及其機(jī)制的研究[J].臨床合理用藥雜志,2011,4(18):21-22.

[7]王靜,付亞南,向莉,等.多重致敏因素的支氣管哮喘和變應(yīng)性鼻炎患兒特異性免疫球蛋白E的分布特征及臨床意義[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2013,28(16):1216-1220.

[8]張映波,何增洪.標(biāo)準(zhǔn)化特異性免疫治療兒童變應(yīng)性鼻炎并發(fā)支氣管哮喘的臨床療效評價(jià)[J].中國小兒急救醫(yī)學(xué),2013,20(5):514-516.

[9]Canonica GW,Bousquet J,Casale T,et al.Sub-lingual immunotherapy:World Allergy Organization Position Paper 2009[J].Allergy,2009,64 Suppl 91:1-59.

[10]楊磊,黃洋,周小勤,等.武漢地區(qū)兒童支氣管哮喘患病率及危險(xiǎn)因素調(diào)查[J].中華實(shí)用兒科臨床雜志,2013,28(21):1622-1624.

[11]李風(fēng)森,徐丹,杜麗娟,等.黏膜免疫在支氣管哮喘及變應(yīng)性鼻炎發(fā)病中的作用[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2011,32(2):182-186.

doi:·經(jīng)驗(yàn)交流·10.3969/j.issn.1671-8348.2016.08.028

作者簡介：萬弦(1982-),碩士,住院醫(yī)師,主要從事兒科學(xué)感染與免疫方面的研究?！魍ㄓ嵶髡?，E-mail:cuiyuxia1969@163.com。

[中圖分類號]R765.21

[文獻(xiàn)標(biāo)識碼]B

[文章編號]1671-8348(2016)08-1086-03

(收稿日期：2015-09-16修回日期：2015-11-17)