侯婷婷，周川，謝萍，鄧建君，謝宇平，李重偉，蘇鵬，張文靜，何勤利

?

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)性高血壓患者血清胱抑素C和超氧化物歧化酶水平的變化

侯婷婷*，周川，謝萍，鄧建君，謝宇平，李重偉，蘇鵬，張文靜，何勤利

摘要

目的：觀察阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（OSAS）相關(guān)性高血壓患者血清胱抑素C （cystatine，CysC ）和超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）水平的變化。

方法：收集2013-01至2013-12在甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)科和鼾病科就診并完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測的高血壓患者102例，根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)（Apnea hypopnea index，AHI）將102例高血壓患者分成2組：AHI≥5次/h的納入OSAS相關(guān)性高血壓組，即OH組55例，AHI＜5次/h的納入單純高血壓組，即高血壓組47例。另選取同時間段內(nèi)完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測的健康人45名作為對照組。對所有研究對象進(jìn)行一般情況、生化指標(biāo)、睡眠參數(shù)方面數(shù)據(jù)的整理，采用SPSS17.0 軟件分析并比較3組上述指標(biāo)間差異是否有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié)果：與對照組比較，OH組、高血壓組的血清CysC水平［（1.06±0.27）mg/L 和（0.91±0.19）mg/L vs（0.79±0.32）mg/L］明顯升高，血清SOD水平［（127.63±63.19）U/ml和（149.14±60.12）U/ml vs（181.54±59.37）U/ml］明顯下降，組間比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P均＜0.05）。進(jìn)一步將OH組按OSAS病情分為輕度者、中度者、重度者3個亞組，并將3個亞組結(jié)果進(jìn)行比較可見，血清CysC、SOD在輕度和中度、輕度和重度以及中度和重度間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P均＞0.05）。

結(jié)論：高血壓組和OH組血清CysC水平高于對照組，而血清SOD水平低于對照組；且OH組血清CysC水平高于高血壓組，血清SOD低于高血壓組（P＜0.05），但其水平變化與OSAS病情程度的關(guān)系尚未證實。

關(guān)鍵詞高血壓；超氧化物歧化酶；阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征；胱抑素C

作者單位：730000蘭州市，甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)一科（侯婷婷、謝萍、鄧建君、李重偉、蘇鵬、張文靜、何勤利），鼾病科（謝宇平）；蘭州大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院（周川）

（Chinese Circulation Journal，2016，31：463.）

高血壓是我國重點防治的心血管疾病，血壓的控制率一直備受關(guān)注。在部分血壓控制不良的患者中睡眠呼吸暫停是導(dǎo)致難治性高血壓的重要原因。以睡眠過程中反復(fù)、頻繁出現(xiàn)呼吸暫停和低通氣為特點的阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征（Obstructive sleep apnea syndrome，OSAS）自上世紀(jì)八十年代以來廣受關(guān)注，臨床及基礎(chǔ)研究取得了長足的進(jìn)步和發(fā)展。目前，多項臨床、流行病學(xué)和基礎(chǔ)研究證實，OSAS與高血壓常合并發(fā)生，是繼發(fā)性高血壓的重要原因［1］，也是獨立于年齡、肥胖、吸煙等引起高血壓的危險因素之一［2-4］。阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)性高血壓患者，由于長期睡眠過程中反復(fù)發(fā)作的類似血管缺血/再灌注的缺氧/復(fù)氧的低氧血癥、高二氧化碳血癥，使患者機體啟動氧化應(yīng)激，引起內(nèi)皮細(xì)胞損傷，炎癥反應(yīng)，削弱了內(nèi)皮功能，導(dǎo)致內(nèi)皮環(huán)境紊亂。迄今為止，參與細(xì)胞外基質(zhì)降解、蛋白質(zhì)的分解等重要生理過程的血清胱抑素C （cystatine，CysC ），生物體內(nèi)重要的超氧陰離子自由基清除劑超氧化物歧化酶（Superoxide dismutase，SOD）在阻塞性睡眠呼吸暫停相關(guān)性高血壓患者有何特點？是否可以反映OSAS相關(guān)性高血壓患者睡眠呼吸暫停低通氣程度及缺氧程度？隨著OSAS病情程度的不同，CysC、SOD有何不同？本研究將對此進(jìn)行進(jìn)一步探討。

1 資料與方法

研究對象：收集2013-01至2013-12在甘肅省人民醫(yī)院心內(nèi)科和鼾病科就診并完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測的高血壓患者102例。入選的高血壓患者均符合《中國高血壓防治指南2010》診斷標(biāo)準(zhǔn)［5］：診室血壓≥140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；家庭血壓≥135/85 mmHg；24 h動態(tài)血壓均值≥130/80 mmHg。并且取3次非同日血壓的平均值。排除標(biāo)準(zhǔn)：腦血管病、腦炎、外傷、糖尿病、糖尿病腎病、惡性腫瘤、嚴(yán)重的心肺疾病、甲狀腺疾病、卒中、感染性疾病及肝腎功能異常者。 參考中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組制定的OSAS診治指南（2011年修訂版）［6］，根據(jù)呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）對102例高血壓患者進(jìn)行分組：AHI≥5 次/h的納入OSAS相關(guān)性高血壓組，即OH組55例，AHI＜5次/h的納入單純高血壓組，即高血壓組47例。OSAS病情程度以5次/h≤AHI＜15次/h為輕度；15次/h≤AHI＜30次/h為中度；AHI≥30 次/h為重度。同時選取同時間段內(nèi)完成多導(dǎo)睡眠監(jiān)測（polysomgography，PSG）的健康人作為對照組（45例），排除標(biāo)準(zhǔn)同前所述。

一般情況及生化指標(biāo)監(jiān)測：記錄入選者的一般情況，包括年齡、性別、體重指數(shù)、收縮壓、舒張壓等。生化指標(biāo)包括血清CysC、SOD、肌酐、尿酸、尿素氮、膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇等，其中血清CysC水平的測定采用免疫比濁法（正常值≤1.03 mg/L），血清SOD水平的測定采用鄰苯三酚比色法，參考范圍為129～216 U/ml。

多導(dǎo)睡眠監(jiān)測儀檢測：應(yīng)用美國Embla公司N7000多導(dǎo)睡眠采集系統(tǒng)進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測，對AHI、氧減指數(shù)、動脈氧飽和度＜90%的比例、呼吸相關(guān)微覺醒指數(shù)進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。監(jiān)測時間為晚22時到次日晨6時，保證受試者7 h的睡眠時間。 原始數(shù)據(jù)自動分析后，由鼾病科醫(yī)師修正、診斷。

統(tǒng)計學(xué)分析：采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。正態(tài)分布的計量資料采用單因素方差分析的LSD進(jìn)行檢驗，用±s表示；非正態(tài)計量資料采用秩和檢驗；計數(shù)資料以構(gòu)成比表示，兩組之間的比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

一般臨床資料比較（表1）：3組間比較顯示，收縮壓、舒張壓OH組和高血壓組均高于對照組，且收縮壓OH組也高于高血壓組；AHI、氧減指數(shù)、血氧＜90%的比例、呼吸相關(guān)微覺醒指數(shù)OH組均高于高血壓組與對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；其余各項指標(biāo)3組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表1　OH組、高血壓組及對照組患者一般臨床資料比較（±s）

表1　OH組、高血壓組及對照組患者一般臨床資料比較（±s）

注：OH：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)性高血壓。與對照組比較*P＜0.05；與高血壓組比較ΔP＜0.05。-：無。 1 mmHg=0.133 kPa

項目　對照組 （n=45）　OH組 （n=55）高血壓組 （n=47）年齡 （歲）　52.05±11.75　57.48±9.97　54.23±10.16男性［例 （%）］27 （60.0）　33 （60.0）　20 （42.5）吸煙［例 （%）］9 （20.0）　14 （25.4）　11 （23.4）飲酒［例 （%）］9 （20.0）　13 （23.6）　9 （19.1）體重指數(shù) （kg/m2）　25.2±3.3　27.6±5.4　25.7±4.6病程 （年）-4.34±2.6　4.59±3.1收縮壓 （mmHg）　122.4±15.9　178.3±17.2*Δ　149.2±22.5*舒張壓 （mmHg）　78.6±16.7　103.6±20.5*　90.3±19.7*呼吸暫停低通氣指數(shù)（次/h）1.67±5.43　24.76±15.49*Δ　3.04±11.82氧減指數(shù) （次/h）　1.49±1.08　21.96±15.37*Δ　2.27±0.86血氧＜90%的比例 （%）　1.02±11.76　20.16±23.33*Δ　0.91±0.16呼吸相關(guān)微覺醒指數(shù) （次/h ）0.57±0.24　9.83±6.50*Δ　2.72±11.43肌酐 （mmol/L）　62.42±11.49　70.14±10.17　67.26±10.42尿素氮 （mmol/L）　4.62±1.77　5.44±1.34　5.02±1.72尿酸 （mmol/L）　293.80±65.35 298.73±63.24　277.46±61.69甘油三酯 （mmol/L）　1.36±0.49　2.09±0.67　1.98±1.13總膽固醇 （mmol/L）　4.23±0.71　4.49±1.02　4.45±0.97高密度脂蛋白膽固醇 （mmol/L）　1.26±0.36　1.26±0.31　1.49±0.73低密度脂蛋白膽固醇 （mmol/L）　2.46±0.65　2.77±0.95　2.67±0.83

3組血清CysC、SOD的比較（表2）：將血清CysC、SOD統(tǒng)計結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析可見：OH組血清CysC均高于高血壓組、對照組，而血清SOD OH組低于高血壓組、對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。高血壓組與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

表2　OH組、高血壓組及對照組患者血清胱抑素C、超氧化物歧化酶比較（±s）

表2　OH組、高血壓組及對照組患者血清胱抑素C、超氧化物歧化酶比較（±s）

注：OH：阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)性高血壓。與對照組比較*P＜0.05；與高血壓組比較ΔP＜0.05

項目　對照組 （n=45）　OH組 （n=55）　高血壓組 （n=47）血清胱抑素C （mg/L）　0.79±0.32　1.06±0.27*Δ　0.91±0.19血清超氧化物歧化酶 （U/ml）　181.54±59.37 127.63±63.19*Δ149.14±60.12

OH組血清CysC、SOD表達(dá)水平與PSG監(jiān)測結(jié)果AHI的Pearson相關(guān)性分析（圖1、2）：血清CysC 與AHI呈正相關(guān)（r=0.757，P＜0.05）；血清SOD表達(dá)水平與AHI呈負(fù)相關(guān)（r=-0.709，P＜0.05）。

OH組中不同OSAS病情亞組間血清CysC、SOD的比較（表3）：進(jìn)一步將OH組按OSAS病情分為輕度者、中度者、重度者3個亞組，并將3個亞組結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析兩兩比較可見：隨著OSAS病情的加重，血清CysC有升高的趨勢，血清SOD有下降的趨勢，但差異均未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。

圖1　阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)性高血壓組患者血清胱抑素C水平與呼吸暫停低通氣指數(shù)相關(guān)散點圖

圖2　阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征相關(guān)性高血壓組患者血清超氧化物歧化酶水平與呼吸暫停低通氣指數(shù)相關(guān)散點圖

表3　OH組中不同OSAS病情亞組間血清胱抑素C、血清超氧化物歧化酶的比較（±s）

表3　OH組中不同OSAS病情亞組間血清胱抑素C、血清超氧化物歧化酶的比較（±s）

項目　輕度者 （n=14）中度者 （n=17）重度者 （n=24）血清胱抑素C （mg/L）　1.02±0.16 1.07±0.51　1.09±0.33血清超氧化物歧化酶 （U/ml）139.16±63.57 130±62.76 118.30±63.24

3 討論

CysC即半胱氨酸蛋白酶抑制蛋白C，是半胱氨酸蛋白酶抑制劑超家族中的成員之一，由Clausen 于1961年在腦脊液中首次發(fā)現(xiàn)。它存在于機體各種組織的有核細(xì)胞和體液中，濃度不受性別、炎癥、惡性腫瘤等的影響［7］。CysC 不僅僅調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外蛋白的水解，而且也參與保護(hù)細(xì)胞，使其免受一些內(nèi)源性或外源性蛋白酶的水解。既往的研究認(rèn)為CysC是早期腎損害評估的敏感指標(biāo)之一，但是在近幾年的研究中發(fā)現(xiàn)，其和心血管疾病的發(fā)生發(fā)展關(guān)系尤為密切，在心血管疾病的病理、生理過程中有所參與。CysC通過抑制內(nèi)源性半胱氨酸蛋白酶的活性，升高血漿同型半胱氨酸（Hey）的濃度，影響中性粒細(xì)胞的遷移，參與了機體組織內(nèi)皮細(xì)胞的穩(wěn)定及炎癥反應(yīng)過程［8］。

SOD是一類能夠催化超氧陰離子等自由基發(fā)生歧化反應(yīng)且廣泛存在于動植物體內(nèi)的金屬酶，主要作用為清除體內(nèi)自由基，與體內(nèi)自由基含量呈負(fù)相關(guān)。在正常生理情況下，體內(nèi)自由基應(yīng)維持在低水平、有利無害的動態(tài)生理濃度，過剩的氧自由基及其衍生物對機體有害，而SOD是機體內(nèi)重要的抗氧化劑，可消除過剩的氧自由基及其衍生物，保護(hù)細(xì)胞免受損傷［9］。國外的一些研究也表明增強SOD活性的表達(dá)水平能保護(hù)機體免受一些急性或慢性氧化損傷，包括動脈粥樣硬化。同時也有研究發(fā)現(xiàn)缺乏SOD會引起血管的異常性（增強血管收縮和內(nèi)皮的功能障礙）和損傷血管發(fā)生［10-12］。OSAS相關(guān)性高血壓患者及單純OSAS患者在睡眠過程中，由于間斷缺氧，反復(fù)呼吸暫停，促進(jìn)活性氧（Reactive oxygen species，ROS）大量生成，進(jìn)而引起氧化應(yīng)激反應(yīng)［13］。

本研究結(jié)果顯示，OH組與高血壓組及對照組比較AHI、血清CysC、SOD差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），高血壓組與對照組比較AHI、血清CysC、SOD差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。且OH組的血清CysC水平最高、血清SOD水平最低。說明OSAS相關(guān)性高血壓患者可以引起血清CysC及SOD水平發(fā)生變化；將OH組血清CysC、SOD表達(dá)水平與PSG監(jiān)測結(jié)果AHI的Pearson相關(guān)性分析可見：CysC與AHI呈正相關(guān)（相關(guān)系數(shù)分別為0.757，P＜0.05）；SOD表達(dá)水平與AHI呈負(fù)相關(guān)（相關(guān)系數(shù)為-0.709，P＜0.05），說明血清CysC及SOD水平的變化可在一定程度上反映OSAS相關(guān)性高血壓患者睡眠呼吸暫停低通氣及缺氧的嚴(yán)重程度；進(jìn)一步將OH組按OSAS病情分為輕度者、中度者、重度者3個亞組，并將3個亞組結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析兩兩比較可見，隨著OSAS病情的加重，血清CysC有升高的趨勢，血清SOD有下降的趨勢，但差異均未達(dá)到統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。OSAS患者由于夜間睡眠過程中反復(fù)出現(xiàn)的呼吸暫停導(dǎo)致的血氧飽和度的減低、微覺醒、睡眠結(jié)構(gòu)的紊亂，以及交感神經(jīng)傳出效應(yīng)和化學(xué)增益效應(yīng)增加，刺激體內(nèi)氧化應(yīng)激反應(yīng)增強，導(dǎo)致氧自由基數(shù)量大幅增加，同時長期反復(fù)缺氧、覺醒、交感神經(jīng)興奮，導(dǎo)致炎癥因子釋放，不斷刺激血管壁，血管頻繁收縮和舒張，長期導(dǎo)致血管內(nèi)皮損害，平滑肌組織增生與肥厚、久之形成動脈粥樣硬化，乃至持續(xù)高血壓。我們的研究結(jié)果也證實了血清CysC水平在OH組高于高血壓組及對照組，而血清SOD水平在OH組最低，說明了CysC、SOD與氧化應(yīng)激，內(nèi)皮損傷，炎癥反應(yīng)的關(guān)系，同時也反應(yīng)了OSAS對高血壓的影響。但由于我們的樣本量相對較小，同時缺乏單純OSAS組作為對照，可能無法準(zhǔn)確地反應(yīng)整體樣本水平，在按OSAS的病情程度分組的OH組中，血清CysC、SOD水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因此，尚有待于更深入的研究來進(jìn)一步驗證。

參考文獻(xiàn)

［1］Chobanian AV，Bakris GL，Black HR，et al.The seventh report of the joint national committee on prevention，detection，evaluation，and treatment of high blood pressure：the JNC7 report.JAMA，2003，289：2560-2572.

［2］Peppard PE，Young T，Palta M，et al.Prospective stud of the association between sleep-disordered breathing and hypertension.N Eng J Med，2000，342：1378-1384.

［3］Bixler EO，Vgontzas AN，Lin HM，et al.Association of hypertension and sleep disordered breathing.Arch Inter Med，2000，160：2289-2295.

［4 ］鄒小量，朱勝華，李多洛，等．邵陽市20歲以上人群阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征的流行病學(xué)調(diào)查．中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志，2007，17：956-959.

［5］中國高血壓防治指南修訂委員會．中國高血壓防治指南2010．中華高血壓雜志，2011，19：701-709．

［6］中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會睡眠呼吸障礙學(xué)組．阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征診治指南（2011年修訂版）．中華結(jié)核和呼吸雜志，2012，35：9-12．

［7］余勤，汗小弧，岳紅梅，等．血清胱蛋白酶抑制劑C及尿酶對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征早期腎功能損害的診斷價值．蘭州大學(xué)學(xué)報，2008，34：13-16．

［8］李莉，余勤．阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者血清胱蛋白酶抑制劑C水平及尿系列酶活性的變化．中國呼吸與危重監(jiān)護(hù)雜志，2006，5：366-369．

［9］TriibbleDI，Barcellos-Hoff MH，Chu BM，et a1.Ionizing radiation accelerates aortic lesion formation in fat-fed mice via SOD inhibitable processes.Arteoscler Thromb Vasc Biol，1999，19：1387-1392.

［10］Baumbach GI，Didion SP，F(xiàn)aracI FM.Hypertrophy of cerebral arterioles in mice deficient in expression of the gene for CuZn superoxide dismutase.Stroke，2006，37：1850-1855.

［11］Didion SP，Ryan MJ，Didion LA，et a1.Increased superoxide and Vascular dysfunction in CuZnSOD-deficient mice.Circ Res，2002，91：938-944.

［12］Groleau J，Dussault S，Haddad P，et a1.Essential role of copperzinc superoxide dismutase for ischemia-induced neovascularization via modulation of bone marrow-derived endothelial progenitorcelIs.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2010，30：2173-2181．

［13］Foster GD，Sanders MH，Millman R，et a1.Obstructive sleep apnea among obese patients with type 2 diabetes.Diabetes Care，2009，32：1017-1019.

（編輯：梅平）

Clinical Investigation for Blood Levels of Cystetine C and Superoxide Dismutase in Patients With Obstructive Sleep Apnea Syndrome Related Hypertension

HOU Ting-ting，ZHOU Chuan，XIE Ping，DENG Jian-jun，XIE Yu-ping，LI Zhong-wei，SU Peng，ZHANG Wen-jing，HE Qin-li.
Department of Cardiology First Unit，Gansu Provincial People’s Hospital，Lanzhou （730000），Gansu，China

Abstract

Objective：To observe blood levels of cystetine C （Cys C） and superoxide dismutase （SOD） in patients with obstructive sleep apnea syndromes （OSAS） related hypertension （HP）.

Methods：A total of 102 HP patients received polysomgography （PSG） in our hospital from 2013-01 to 2013-12 were studied.According to apnea hypopnea index （AHI），the patients were divided into 2 groups：OSAS with HP （OH） group，n=55 patients with AHI≥5 and HP group，n=47 patients with AHI＜5； in addition，there was a Control group，n=45 normal subjects with PSG examination at the same period.The general conditions，biochemical and sleep parameters were studied，the differences among 3 groups were analyzed by SPSS 17.0 software.

Results：In OH group，HP group and Control group，blood levels of Cys C were （1.06 ± 0.27） mg/L，（0.91 ± 0.19） mg/L and （0.79 ± 0.32） mg/L respectively； SOD were （127.63 ± 63.19） U/mL，（149.14 ± 60.12） U/mL and （181.54 ± 59.37） U/mL respectively，all P＜0.05.Based on clinical conditions，OH group was further divided into Mild，Moderate and Severe sub-groups，blood levels of Cys C and SOD were similar among different sub-groups，P＞0.05.

Conclusion：Blood levels of Cys C in OH and HP groups were higher than Control group，Cys C in OH group was higher than HP group； SOD levels in OH and HP groups were lower than Control group，SOD in OH group was lower than HP group.The relationships between Cys C，SOD and OH severity were unclear.

Key wordsHypertension； Superoxide dismutase； Obstructive sleep apnea syndrome； Cystatine C

作者簡介：侯婷婷住院醫(yī)師碩士主要從事心血管疾病基礎(chǔ)與臨床研究Email：514350183@qq.com*現(xiàn)在甘肅省徽縣人民醫(yī)院工作Now Working at Huixian Hospital，Gansu Province. 通訊作者：謝萍Email：pingxie66@163.com

中圖分類號：R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1000-3614（2016）05-0463-04

doi：10.3969/j.issn.1000-3614.2016.05.011

Corresponding Author：XIE Ping，Email：pingxie66@163.corn

收稿日期：（2015-06-02）