柏鳳月，倪孟祥

(中國藥科大學生命科學與技術(shù)學院，江蘇 南京 210009)

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海洋微生物來源的抗菌活性物質(zhì)研究進展

柏鳳月，倪孟祥

(中國藥科大學生命科學與技術(shù)學院，江蘇 南京 210009)

摘要：海洋微生物因其特殊的代謝方式，能夠產(chǎn)生許多具有新穎結(jié)構(gòu)的活性物質(zhì)，被認為是極具潛力的天然藥物開發(fā)資源。綜述了近三年海洋微生物來源的抗菌活性物質(zhì)的研究進展，并對今后的發(fā)展進行了展望。

關(guān)鍵詞：海洋微生物；抗菌活性物質(zhì)；藥物開發(fā)

目前，國內(nèi)外對抗菌藥物的開發(fā)一直集中在陸生生物資源。隨著陸生生物資源日漸匱乏，從中發(fā)現(xiàn)新藥的難度日益增大，加上多重耐藥性問題的出現(xiàn)，新型抗菌藥物的開發(fā)面臨著嚴峻挑戰(zhàn)。海洋是生命的搖籃，覆蓋地球面積的70%，蘊藏著全球80%以上的物種。因此，海洋活性物質(zhì)的開發(fā)成為研究重點。海洋微生物、海藻與海洋無脊椎動物是海洋天然活性物質(zhì)的三大來源，其中，海洋微生物被認為是天然藥物資源寶庫[1]。

海洋微生物包括海洋細菌、海洋放線菌和海洋真菌。海洋環(huán)境的特殊性(如高壓、高鹽、缺氧、低溫等)及海洋生物物種間復雜、廣泛的生態(tài)作用賦予了海洋微生物有別于陸生生物的新陳代謝途徑及適應(yīng)機制，從而產(chǎn)生結(jié)構(gòu)獨特、具有一定生物活性的次級代謝產(chǎn)物，這些代謝產(chǎn)物也被稱為生物活性物質(zhì)，是新藥來源的重要基礎(chǔ)。自1929年弗萊明發(fā)現(xiàn)青霉素以來，人們已從微生物中發(fā)現(xiàn)了10 000多種生物活性物質(zhì)，其中8 000多種具有抗菌及抗腫瘤活性，而且越來越多的研究表明許多具有開發(fā)前景的生物活性物質(zhì)是由海洋微生物產(chǎn)生的[2]，耐藥現(xiàn)象的持續(xù)出現(xiàn)使得尋找新型抗菌活性物質(zhì)變得更加迫切。作者綜述了海洋細菌、海洋放線菌及海洋真菌來源的抗菌活性物質(zhì)的研究新進展，并展望了其發(fā)展前景。

1來源于海洋細菌的抗菌活性物質(zhì)

海洋細菌是海洋中分布最廣、數(shù)量最多的一類微生物群體，研究發(fā)現(xiàn)每毫升海水中含細菌106個[3]。它們不僅能在極端條件下生存棲息，而且可產(chǎn)生大量多樣性的新型活性物質(zhì)。大多數(shù)海洋細菌都會產(chǎn)生抗生素，包括芽孢桿菌屬Bacillus、弧菌屬Vibrio、假單胞菌屬Pseudomonas、黃桿菌屬Flavobacterium、欽氏菌屬Chainia及許多未經(jīng)鑒定的菌種。研究者從海洋細菌中分離出的主要抗菌活性物質(zhì)見表1。

表1海洋細菌中分離出的主要抗菌活性物質(zhì)

Tab.1　The major antimicrobial bioactive substances isolated from marine bacteria

近年來研究最多的海洋細菌是芽孢桿菌屬，已從中分離出多種對臨床病原菌有抑制作用的活性物質(zhì)。傳統(tǒng)抗真菌劑的耐藥性與毒性問題的出現(xiàn)增加了無毒抗真菌劑開發(fā)的需求。Tareq等[4]報道了從海洋芽孢桿菌屬(Bacillussp. 109GGC020)中分離得到的4種新型脂肽化合物gageopeptides A～D。該化合物對病原性真菌立枯絲核菌、灰霉病菌、炭疽病菌具有強烈的抑菌作用(MIC=0.02～0.06 μg·mL-1)，同時對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌也具有有效的抑菌作用(MIC=0.04～0.08 μg·mL-1)。毒性實驗表明，該類化合物無細胞毒性(GI50>25 μg·mL-1)，因此可廣泛應(yīng)用于無毒性抗真菌劑的開發(fā)。Dusane等[5]報道了從海洋內(nèi)生地衣芽孢桿菌(BacilluslicheniformisD1)中分離得到一種分子量為114 kDa的抗菌蛋白BL-DZa，該蛋白對致病白色念珠菌BY、銅綠假單胞菌PAO1及短小芽孢桿菌TiO1均具有抑菌作用。研究表明，其對白色念珠菌作用的MIC為1.6 μg·mL-1，對銅綠假單胞菌和短小芽孢桿菌的MIC均為3.12 μg·mL-1。Tareq等[6]報道了從海洋芽孢桿菌(Bacillussubtilis)中分離出的3種新型線性脂肽gageostatins A～C，研究表明，該化合物對尖孢炭疽病菌、水稻紋枯病菌及番茄灰霉病菌等病原性真菌顯示出良好的抑菌活性(MIC=4～32 μg·mL-1)；對金黃色葡萄球菌、傷寒沙門菌及銅綠假單胞菌等細菌顯示出中等抗菌活性(MIC=8～64 μg·mL-1)。

另外，新型的抗菌活性物質(zhì)陸續(xù)被發(fā)現(xiàn)，在解決耐藥性問題上都具有很大的利用價值。Sarker等[7]報道了從海洋細菌ANAM-39中分離得到的活性物質(zhì)粗提物，抑菌實驗結(jié)果顯示，該粗提物對蠟樣芽孢桿菌、綠膿桿菌、無乳鏈球菌、大腸桿菌、志賀痢疾桿菌等均有抑菌作用(MIC=16～64 μg·mL-1)，其中對蠟樣芽孢桿菌和綠膿桿菌的抑菌作用最強。此外，抗菌活性物質(zhì)還顯示一定的抗真菌活性，如白色念珠菌和新型隱球菌。Chakraborty等[8]報道了從海藻共生細菌MTCC10403中分離出一種對臨床病原真菌有廣譜抗菌作用的多烯類抗生素7-O-methyl-5′-hydroxy-3′-heptenoate macrolactin，該化合物可以通過PKS生物途徑合成。

Yin等[9]報道了從海洋假單胞菌(Pseudomonassp. CMF-2)中分離得到的抗菌蛋白CAP-1，該蛋白對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、枯草芽孢桿菌和白色念珠菌等具有廣譜抗菌作用，尤其是一些海洋來源的微生物，如弧菌、創(chuàng)傷弧菌、溶藻弧菌、副溶血性弧菌、霍亂弧菌和鰻弧菌。該蛋白在一定的溫度(20～80 ℃)和pH值(2～10)下具有穩(wěn)定的抗菌活性，且對腫瘤細胞及正常細胞都無細胞毒性，因此也可作為開發(fā)無毒抗菌劑的先導化合物。

被定義為“未培養(yǎng)微生物”(uncultured microorganism)的海洋細菌經(jīng)過簡單改造培養(yǎng)也能夠產(chǎn)生各種活性的代謝產(chǎn)物。Choi等[10]報道了被定義為“未培養(yǎng)海洋細菌”的代謝產(chǎn)物，對這2類細菌(變形菌門和擬桿菌門)進行長時間的貧瘠培養(yǎng)，并分離出許多具有碳骨架結(jié)構(gòu)的新型生物堿類次級代謝產(chǎn)物，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其發(fā)酵液的有機提取物具有明顯的抗菌活性，可見許多“未培養(yǎng)海洋細菌”可以通過簡單的培養(yǎng)技術(shù)來分離，是新型抗菌劑開發(fā)的一個新的重要來源。

2來源于海洋放線菌的抗菌活性物質(zhì)

放線菌是一類具有高含量G+C的革蘭氏陽性菌，目前關(guān)于海洋放線菌的研究較少。但越來越多的研究表明，海洋放線菌能夠產(chǎn)生大量多樣性的代謝產(chǎn)物，成為尋找新藥的重要來源[11]。研究者從海洋放線菌中分離出的主要抗菌活性物質(zhì)見表2。

表2海洋放線菌來源的主要抗菌活性物質(zhì)

Tab.2　The major antimicrobial bioactive substances isolated from marine actinomycetes

研究發(fā)現(xiàn)，海洋生物共生的放線菌能夠產(chǎn)生具有新穎結(jié)構(gòu)的抗菌活性物質(zhì)。Wyche等[12]從海鞘源性放線菌屬(Actinomadurasp. WMMB-499)中分離得到一種抗真菌聚酮化合物forazoline A，以兩性霉素B作為陽性對照，測得其對臨床白色念珠菌的MIC為16 μg·mL-1，且與兩性霉素B具有協(xié)同作用。Eltamany等[13]報道了從海綿源性微球菌屬(Micrococcussp. EG45)中分離得到的一種新型氧雜蒽酮類化合物microluside A。研究表明，其對糞腸球菌JH212和金黃色葡萄球菌NCTC 8325的MIC分別為10 μg·mL-1和13 μg·mL-1。

近年來，鏈霉菌屬作為各種活性代謝產(chǎn)物的重要來源，研究者從中分離得到多種具有廣譜抗菌作用的新型化合物。Duraikannu等[14]對海洋鏈霉菌(StreptomycesgancidicusVITSD1)發(fā)酵液粗提物進行了抑菌活性測試。研究表明，當發(fā)酵液粗提物濃度為5 μg·mL-1時，其對大腸桿菌、綠膿假單胞菌、傷寒沙門菌和金黃色葡萄球菌均有抑菌作用，抑菌圈直徑分別為(30±0.92) mm、(28±0.93) mm、(18±0.98) mm和(20±1.02) mm。

Raju等[15]報道了從海洋沉積物中分離得到的一株鏈霉菌(Streptomycessp. CMBM0244)，從其發(fā)酵產(chǎn)物中分離得到一種新型聚酮分子mollemycin A 。該化合物對革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌都顯示出強烈的選擇性抑菌作用，同時也能有效抑制多藥耐藥性惡性瘧原蟲菌株。Abirami等[16]從印度尼科巴群島海洋沉積物來源的鏈霉菌(Streptomycessp. VITAK1)中分離出一種新型香豆素類活性化合物coumarin-6-ol-3,4-dihydro-4,4,5,7-tetramethyl(CDTM)。抑菌實驗表明，其對多種臨床病原性細菌均顯示抗菌活性，其中變形桿菌是作用最敏感的菌株。Khalil等[17]報道了從海洋鏈霉菌(Streptomycessp. CMB-M0150)中分離得到的2種蒽環(huán)類抗生素aranciamycins I和aranciamycins J，研究表明，其對結(jié)核分枝桿菌具有強抗菌活性。

Methicillin-resistanceS.aureus(MRSA)是目前臨床上數(shù)量最多的多重耐藥性菌株，因此尋找新型抗MRSA藥物是抗菌劑開發(fā)的重點。Jang等[18]報道了來源于海洋鏈霉菌(Streptomycessp.)的一類強效抗生素anthracimycin，其對臨床炭疽芽孢桿菌、糞腸球菌、肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌(包括MSSA、MRSA和耐萬古霉素金黃色葡萄球菌耐藥菌株)都具有強烈的抗菌活性(MIC=0.03125～0.25000 μg·mL-1)，可作為新型MRSA抗生素的先導化合物。

極端環(huán)境下生存的海洋微生物更容易產(chǎn)生不同于其它微生物的生物活性物質(zhì)。Ballav等[19]報道了從果阿河口海洋鹽場分離出的幾種嗜鹽放線菌，主要包括鏈霉菌屬Streptomycessp.以及稀有放線菌擬諾卡氏菌屬Nocardiopsissp.、Kocuriasp.等。研究表明，這些菌株的發(fā)酵液粗提物都具有明顯的抗菌活性，其中鏈霉菌屬菌株對微生物有多重抑菌作用，而稀有放線菌屬菌株的抑菌作用則具有特異性。這是國內(nèi)外首次關(guān)于耐鹽稀有放線菌屬菌株的抗菌活性的報道，可見海洋鹽場來源的嗜鹽放線菌是尋找新型抗菌劑的一個潛在開發(fā)資源。

3來源于海洋真菌的抗菌活性物質(zhì)

海洋真菌是研究得最多的一類海洋微生物群體。研究表明，目前許多新型抗腫瘤、抗細菌、抗真菌代謝產(chǎn)物都來源于海洋真菌[20]。研究者從海洋真菌中分離出的主要抗菌活性物質(zhì)見表3。

表3海洋真菌來源的主要抗菌活性物質(zhì)

Tab.3　The major antimicrobial bioactive substances isolated from marine fungi

迄今為止，研究過的海洋真菌種類約有幾千種，其中研究最多的是曲霉(Aspergillus)和青霉(Penicillium)。Swathi等[21]報道了印度海岸沉積物來源的新月彎孢霉屬(Curvulariasp.)菌株和曲霉屬(Aspergillussp.)菌株的發(fā)酵液粗提物具有一定的抗菌活性。研究表明，100 μg的新月彎孢霉屬菌株粗提物對糞腸球菌和枯草芽孢桿菌有抑菌作用，抑菌圈直徑均為27 mm；40 μg的曲霉屬菌株粗提物對芽孢桿菌和黃單胞菌的抑菌效果最佳，抑菌圈直徑均為12 mm。Wang等[22]從海膽共生曲霉屬菌(Aspergilluscandidusstrain HDf2)的發(fā)酵產(chǎn)物中分離得到2種新型刺孢青霉酸類似物spiculisporic acid F和G，其顯示了對假單胞菌與金黃色葡萄球菌的抗菌活性。Koch等[23]發(fā)現(xiàn)海洋曲霉(AspergillustubingensisOY907)能產(chǎn)生酸酐代謝產(chǎn)物tubingenoic anhydride A以及已知化合物2-羧甲基-3-己基馬來酸酐。研究發(fā)現(xiàn)，兩者具有弱抗真菌活性，在一定程度上可抑制鏈孢霉的生長，其MIC分別為330 μg·mL-1和207 μg·mL-1。

Visamsetti等[24]報道海綿源性產(chǎn)黃青霉菌(Penicilliumchrysogenum)發(fā)酵液的氯仿提取物能夠產(chǎn)生比其乙醇提取物更強的抗菌作用，研究表明，其對結(jié)核分枝桿菌H37Ra、恥垢分枝桿菌、金黃色葡萄球菌、嗜水氣單胞菌、銅綠假單胞菌和霍亂弧菌等多種細菌都有抑菌作用(MIC=31.25～1 000.00 μg·mL-1)。Meng等[25]報道了從海洋紅樹植物內(nèi)生真菌(PenicilliumbrocaeMA-231)中分離得到的一種多氧二氫吡喃[2,3-c] pyrrole-4,5-dione衍生物pyranonigrin F以及一種已知化合物pyranonigrin A。研究表明，其對多種人類、水生及植物病原菌都有明顯的抗菌活性。Murshid等[26]報道了從海鞘源性青霉屬(Penicilliumsp.)菌株中分離得到的2種新型腦苷脂分子penicillosides A和B，其中penicilloside A顯示抗白色念珠菌活性，抑菌圈直徑為23 mm；penicilloside B顯示對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抗菌活性，抑菌圈直徑分別為19 mm和20 mm。

研究者們還從幾種不常見真菌的發(fā)酵產(chǎn)物中分離得到抗菌活性物質(zhì)，可見海洋微生物中的稀有菌屬也是新型抗菌物質(zhì)開發(fā)的重點。Dong等[27]報道了從海洋黑孢霉屬(NigrosporaoryzaeSCSGAF 0111)中分離得到新型吡咯烷酮化合物nigrospine、吲哚生物堿nigrospi以及2種新型橘霉素nigrospins B和nigrospins C。研究表明，分離得到的橘霉素對海洋柳珊瑚病原真菌、花斑曲霉以及海洋病原菌藤黃微球菌顯示出強烈的抗菌活性。Intaraudom等[28]報道了從海洋真菌(LophiostomabipolareBCC25910)中分離得到9種phenalenone類衍生物，包括polarides A～E和bipolarols A～D以及一種二倍半萜酸類化合物，其中polarides A、polarides C及polarides E對蠟樣芽孢桿菌有中等抑菌活性(MIC=12.5 μg·mL-1)。Chen等[29]報道了從海洋真菌(Pleosporalessp.)中分離得到7種新型化合物pleosporallins A～G，其中化合物pleosporallins D和pleosporallins E顯示出對馬鈴薯環(huán)腐病菌Clavibactermichiganensissub sp.sepedonicus(MIC=9.48 μg·mL-1)和白色念珠菌Candidaalbicans的抑菌作用(MIC=7.44 μg·mL-1)。

4展望

近年來，海洋微生物來源的抗菌活性物質(zhì)的研究取得了較大的進展，發(fā)現(xiàn)了許多新型抗菌劑。然而對海洋微生物的利用率僅有1%，只有少數(shù)的海洋活性物質(zhì)應(yīng)用于臨床研究[30]。這可能是因為，絕大多數(shù)海洋微生物產(chǎn)生的活性物質(zhì)含量很少，所以對于大多數(shù)活性物質(zhì)來說，直接從原始的海洋微生物中提取很難滿足新藥開發(fā)的需求。因此，今后有關(guān)海洋微生物來源的抗菌活性物質(zhì)的研究應(yīng)主要集中在以下幾個方面：(1)開拓更廣闊的海洋微生物研究領(lǐng)域，將眼光轉(zhuǎn)向高壓、高鹽等極端環(huán)境以及海底火山、極地海洋等處于原始狀態(tài)的地點。(2)繼續(xù)深入海洋微生物培養(yǎng)與活性物質(zhì)分離提取的研究，利用宏基因組、蛋白質(zhì)組學等新技術(shù)，優(yōu)化活性物質(zhì)的大規(guī)模篩選方法。(3)利用基因工程、細胞工程及發(fā)酵工程等技術(shù)，研究適合海洋微生物的發(fā)酵條件，加快海洋活性物質(zhì)的產(chǎn)業(yè)化進程。海洋微生物是一個有潛力的新型抗菌劑來源，相信隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的發(fā)展和海洋資源的可持續(xù)開發(fā)利用，海洋微生物必將成為天然藥物開發(fā)的優(yōu)勢資源。

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Research Progress on Antimicrobial Bioactive Substances from Marine Microorganisms

BAI Feng-yue,NI Meng-xiang

(SchoolofLifeScienceandTechnology,ChinaPharmaceuticalUniversity,Nanjing210009,China)

Abstract：Marine microorganisms can produce many bioactive substances with novel structures due to their special metabolic behaviour,so they are considered as potential resources for natural drugs discovery.The research progress on antimicrobial bioactive substances from marine microorganisms in recent three years is reviewed and their future development prospects are also presented.

Keywords：marine microorganisms;antimicrobial bioactive substances;drug discovery

收稿日期：2016-01-25

作者簡介：柏鳳月(1990-)，女，山東濱州人，碩士研究生，研究方向：微生物制藥，E-mail：baify1990@sina.cn；通訊作者：倪孟祥，副教授，E-mail：nimx_2000@aliyun.com。

doi：10.3969/j.issn.1672-5425.2016.05.004

中圖分類號：R 284

文獻標識碼：A

文章編號：1672-5425(2016)05-0015-05